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Neutropenia

(Agranulocitosis, granulocitopenia)

Por Mary Territo, MD, Emeritus Professor of Medicine, Division of Hematology and Oncology, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine

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La neutropenia es una reducción del recuento de neutrófilos sanguíneos. Si es severa, aumentan el riesgo y la gravedad de las infecciones bacterianas y micóticas. Pueden pasar inadvertidos los síntomas focales de infección, pero hay fiebre durante la mayoría de las infecciones graves. El diagnóstico se realiza por recuento de leucocitos con fórmula diferencial, pero la evaluación exige identificar la causa. Si hay fiebre, se presume una infección, y se requiere tratamiento empírico inmediato con antibióticos de amplio espectro, especialmente cuando la neutropenia es grave. En ocasiones, es útil el tratamiento con factor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos o con factor estimulante de la colonia de granulocitos.

Los neutrófilos (granulocitos) son la principal defensa del cuerpo contra las infecciones bacterianas y micóticas. Cuando hay una neutropenia, la respuesta inflamatoria a estas infecciones es ineficaz. El límite inferior normal del recuento de neutrófilos (leucocitos totales × % de neutrófilos y neutrófilos en cayado) es de 1.500/μL en individuos de raza blanca y algo más bajo en los de raza negra (alrededor de 1.200/μL).

La gravedad de la neutropenia se relaciona con el riesgo relativo de infección:

  • Leve (1.000-1.500/μL)

  • Moderado (500-1.000/μL)

  • Grave (< 500/μL)

Cuando el recuento de neutrófilos desciende a < 500/μL, la flora microbiana endógena (p. ej., de la boca o el intestino) puede provocar infecciones. Si el recuento cae a < 200/μL, la respuesta inflamatoria puede ser silenciada y es posible que no ocurran los hallazgos inflamatorios habituales de leucocitosis o glóbulos blancos en la orina o en el sitio de la infección. La neutropenia aguda y grave, en particular si está presente otro factor (p. ej., cáncer), también altera el sistema inmunitario y puede conducir a infecciones rápidamente fatales. También inciden en el riesgo de infecciones la integridad de la piel y las mucosas, la irrigación tisular y el estado nutricional del paciente.

Las infecciones piógenas más frecuentes en pacientes con neutropenia grave son las siguientes:

  • Celulitis

  • Abscesos hepáticos

  • Forunculosis

  • Neumonía

  • Septicemia

Los catéteres vasculares y otros sitios de punción confieren un riesgo extra de infecciones cutáneas; las causas bacterianas más comunes son los estafilococos coagulasa-negativos y el Staphylococcus aureus, pero también pueden aparecer otras infecciones por grampositivos y gramnegativos. A menudo, se observan estomatitis, gingivitis, inflamación perirrectal, colitis, sinusitis, paroniquia y otitis media. Los pacientes con neutropenia prolongada después de un trasplante de células madre hematopoyéticas o de quimioterapia y aquellos que reciben altas dosis de corticoides tienen predisposición a las micosis.

Etiología

La neutropenia aguda (que aparece en horas o unos pocos días) puede deberse a la utilización o la destrucción rápida de los neutrófilos o a una alteración de su producción. Por lo general, la neutropenia crónica (que dura de meses a años) se debe a una menor producción o a un secuestro esplénico excesivo.

La neutropenia también puede clasificarse como debida a un defecto intrínseco de los mielocitos o como secundaria (debida a factores extrínsecos a los mielocitos—ver Clasificación de las neutropenias).

Clasificación de las neutropenias

Clasificación

Etiología

Neutropenia por defectos intrínsecos de los mielocitos o sus precursores

Anemia aplásica

Neutropenia idiopática crónica, incluida neutropenia benigna

Neutropenia cíclica

Mielodisplasia

Neutropenia asociada con disgammaglobulinemia

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann)

Neutropenias asociadas con síndromes (p. ej., síndrome de hipoplasia de cartílago-pelo, disqueratosis congénita, glucogenosis de tipo IB, síndrome de Shwachman-Diamond)

Neutropenias secundarias

Alcoholismo

Neutropenia autoinmunitaria, incluida la neutropenia secundaria crónica del sida

Reemplazo de la médula ósea por cáncer, mielofibrosis (p. ej., debido a cáncer, mielofibrosis, granuloma o células de Gaucher)

Quimioterapia citotóxica o radioterapia

Neutropenia inducida por fármacos

Deficiencia de ácido fólico o vitamina B12

Hiperesplenismo

Infección

Enfermedad linfoproliferativa Tγ

Neutropenia causada por defectos intrínsecos de los mielocitos o sus precursores

Este tipo de neutropenia es infrecuente, pero cuando está presente, las causas más comunes son:

  • Neutropenia idiopática crónica

  • Neutropenia congénita

La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético congénito raro, transmitido en general de manera autosómica dominante y habitualmente causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa, que conduce a una apoptosis anormal. Se caracteriza por oscilaciones periódicas, regulares, del número de neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 días.

La neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann) es un trastorno raro con incidencia esporádica en los Estados Unidos y se caracteriza por una detención de la maduración mieloide en el estadio de promielocito, en la médula ósea, lo que determina un recuento absoluto de neutróflios < 200/μL. Se han identificado diferentes anomalías genéticas que producen un aumento de la apoptosis de los neutrófilos.

La neutropenia idiopática crónica es un grupo de trastornos infrecuentes poco conocidos que afectan las células madre de la serie mieloide; los precursores de los eritrocitos y las plaquetas no son afectados. No hay esplenomegalia.

La neutropenia benigna crónica es un tipo de neutropenia idiopática crónica en la que el resto del sistema inmunitario parece estar indemne; aun con recuentos de neutróflilos <200/μL, en general no se producen infecciones graves, probablemente porque a veces hay cantidades adecuadas de neutrófilos en respuesta a la infección.

La neutropenia también puede deberse a la insuficiencia de la médula ósea secundaria a síndromes raros (p. ej., síndrome de hipoplasia de cartílago-pelo, síndrome de Chédiak-Higashi, disqueratosis congénita, glucogenosis de tipo IB, síndrome de Shwachman-Diamond). Además, la neutropenia es una característica prominente de mielodisplasia (ver Síndrome mielodisplásico : Diagnóstico), en la que puede estar acompañada de características megaloblastoides de la médula ósea y de anemia aplásica (ver Anemia aplásica), y puede observarse en la disgammaglobulinemia y la hemoglobinemia paroxística nocturna.

Neutropenia secundaria

La neutropenia secundaria puede deberse a ciertas medicaciones, infiltración o reemplazo de la médula ósea, determinadas infecciones o reacciones inmunitarias.

Las causas más frecuentes son

  • Fármacos

  • Infecciones

  • Procesos infiltrativos de la médula ósea

La neutropenia inducida por fármacos es una de las causas más comunes de neutropenia. Los fármacos pueden reducir la producción de neutróflios por mecanismos tóxicos, de idiosincrasia o de hipersensibilidad, o por aumento de la destrucción de neutrófilos periféricos mediante mecanismos inmunitarios. Sólo el mecanismo tóxico (p. ej., con las fenotiazinas) provoca neutropenia relacionada con la dosis. Las reacciones idiosincrásicas son impredecibles y se producen con una amplia variedad de fármacos, incluidos preparados o extractos de medicina alternativa y tóxicos. Las reacciones de hipersensibilidad son raras y, en ocasiones, involucran anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, fenobarbital). Estas reacciones pueden persistir sólo algunos días o hasta meses y años. A menudo, la neutropenia inducida por hipersensibilidad se acompaña de hepatitis, nefritis, neumonitis o anemia aplásica. La neutropenia de mecanismo inmunitario inducida por fármacos, que se considera debida a fármacos que actúan como haptenos para estimular la formación de anticuerpos, suele persistir alrededor de 1 semana después de la suspensión del fármaco. Puede ser provocada por aminopirina, propiltiouracilo, penicilina u otros antibióticos. Debido a la supresión de la producción medular causada por fármacos antineoplásicos citotóxicos o radioterapia, es previsible la aparición de neutropenia grave relacionada con la dosis.

La neutropenia por producción ineficaz de la médula ósea puede observarse en las anemias megalobásticas causadas por deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Por lo general, aparece una anemia macrocítica y a veces se observa una trombocitopenia leve simultánea.

La infiltración de la médula ósea por leucemia, mieloma, linfoma o tumores sólidos metastásicos (p. ej., mama, próstata) puede alterar la producción de neutrófilos. La mielofibrosis inducida por tumores puede exacerbar aún más la neutropenia. La mielofibrosis también puede aparecer por infecciones granulomatosas, enfermedad de Gaucher y radioterapia. El hiperesplenismo de cualquier causa puede inducir neutropenia, trombocitopenia y anemia moderadas.

Las infecciones pueden causar neutropenia al alterar la producción de neutróflios o al inducir la destrucción inmunitaria o la utilización rápida de neutrófilos. La sepsis es una causa particularmente grave. La neutropenia que se produce en las enfermedades virales comunes de la infancia aparece durante los primeros 1-2 días de enfermedad y puede persistir de 3 a 8 días. La neutropenia transitoria también puede deberse a una redistribución de los neutrófilos del pool circulante al marginal inducida por virus o por una endotoxemia. El alcohol puede contribuir a la neutropenia por inhibir la respuesta neutrófila de la médula ósea durante algunas infecciones (p. ej., neumonía neumocócica).

A menudo, la infección por HIV se acompaña de neutropenia crónica secundaria, debido a la alteración de la producción de neutrófilos y la destrucción acelerada de neutrófilos por anticuerpos. Las neutropenias autoinmunitarias pueden ser agudas, crónicas o episódicas. Pueden involucrar anticuerpos dirigidos contra neutrófilos circulantes o contra células precursoras de los neutrófilos. También pueden involucrar citocinas (p. ej., interferón gamma, factor de necrosis tumoral) que pueden causar la apoptosis de neutrófilos. La mayoría de los pacientes con una neutropenia autoinmunitaria tienen un trastorno autoinmunitario o un trastorno linfoproliferativo (p. ej., LES [lupus eritematoso sistémico], síndrome de Felty) subyacentes.

Signos y síntomas

La neutropenia es asintomática hasta que aparece una infección. A menudo, la fiebre es el único indicio de infección. Pueden aparecer síntomas focales (p. ej., úlceras orales), pero suelen ser sutiles. Los pacientes con neutropenia inducida por fármacos secundaria a hipersensibilidad pueden tener fiebre, erupción y linfadenopatías por hipersensibilidad.

Algunos pacientes con neutropenia benigna crónica y recuentos de neutrófilos < 200/μL no presentan muchas infecciones graves. Aquellos con neutropenia cíclica o neutropenia congénita grave tienden a tener episodios de úlceras bucales, estomatitis o faringitis y adenomegalias durante la neutropenia grave crónica. A menudo, hay neumonías y septicemia.

Diagnóstico

  • Sospecha clínica (infecciones repetidas o inusuales)

  • Hemograma con fórmula leucocítica confirmatorio

  • Evaluación de la infección con cultivos y estudios por la imagen

  • Identificación del mecanismo y la causa de la neutropenia

Se sospecha neutropenia en pacientes con infecciones frecuentes, graves o inusuales o en aquellos en riesgo (p. ej., los que reciben fármacos citotóxicos o radioterapia). La confirmación se realiza por hemograma completo con fórmula leucocítica.

Evaluación de la infección

La prioridad es determinar si hay una infección. Como ésta puede ser sutil, el examen físico evalúa sistemáticamente los sitios de infección más frecuentes: mucosas, como la del tubo digestivo (encías, faringe, ano), pulmones, abdomen, vías urinarias, piel y uñas, sitios de venopuntura y catéteres vasculares.

Si la neutropenia es aguda, la evaluación de laboratorio debe ser rápida.

Los cultivos son el pilar de la evaluación. Se obtienen por lo menos 2 series de hemocultivos para bacterias y hongos en todos los pacientes febriles; si hay un catéter permanente, las muestras para cultivo se extraen del catéter de una vena periférica distinta. También se cultiva cualquier secreción persistente o crónica en busca de hongos y micobacterias atípicas. Se tomaron muestras de las úlceras de la mucosa y se cultivaron para virus herpes simple. Se aspiran y biopsian las lesiones cutáneas para citología y cultivo. Se obtienen muestras para análisis de orina y urocultivos de todos los pacientes. Si hay diarrea, se buscan patógenos enterobacterianos y toxinas de Clostridium difficile.

Los estudios por la imagen son útiles. Se toman radiografías de tórax a todos los pacientes. La TC de los senos paranasales puede ser útil si hay signos o síntomas de sinusitis (p. ej., cefalea postural, dolor dentario o maxilar superior, hinchazón facial, secreción nasal). Por lo general, se realiza una TC de abdomen si los síntomas (p. ej., dolor) o los antecedentes (p. ej., cirugía reciente) sugieren una infección intraabdominal.

Identificación de la causa

A continuación, se determinan el mecanismo y la causa de la neutropenia. En la anamnesis se investigan los fármacos usados, otros preparados y la posible exposición a tóxicos o su ingestión. En el examen físico se busca la presencia de esplenomegalia y de signos o síntomas de cualquier otro trastorno de base (p. ej., artritis, linfadenopatías).

La prueba más importante es

  • Examen de la médula ósea

El examen de la médula ósea determina si la neutropenia se debe a una menor producción medular o si es secundaria a mayor destrucción o utilización de las células (lo que se determina por la producción normal o aumentada de las células). La médula ósea también puede indicar la causa específica de la neutropenia (p. ej., anemia aplásica, mielofibrosis, leucemia). Se deben realizar estudios adicionales de médula ósea (p. ej., análisis citogénico, tinciones especiales y citometría de flujo para detectar leucemia, otros trastornos malignos e infecciones).

Pueden ser necesarios más estudios complementarios para determinar la causa de la neutropenia, lo que depende de la presunción diagnóstica. En pacientes con riesgo de deficiencia, se determinan las concentraciones de ácido fólico y vitamina B12. Si se sospecha unua neutropenia inmunitaria, se deben buscar anticuerpos antineutrófilos. En ocasiones, es difícil la diferenciación entre neutropenia causada por ciertos antibióticos o infecciones. El recuento de leucocitos inmediatamente antes del comienzo del tratamiento antibiótico suele reflejar el cambio en el hemograma debido a una infección.

En los pacientes que presentan neutropenia crónica desde la lactancia y antecedentes de fiebre recurrente y gingivitis crónica, se realizan recuentos de leucocitos con fórmula leucocítica 3 veces por semana durante 6 semanas, de manera de poder evaluar cualquier periodicidad que sugiera una neutropenia cíclica. Se realizan en forma simultánea recuentos de plaquetas y reticulocitos. Los eosinófilos, reticulocitos y plaquetas suelen presentar variaciones cíclicas sincrónicas con los neutrófilos, mientras que los monocitos y linfocitos pueden mostrar ciclos fuera de fase.

Tratamiento

  • Tratamiento de enfermedades asociadas (p. ej., infecciones, estomatitis)

  • En ocasiones, profilaxis antibiótica

  • Factores de crecimiento mieloide

  • Suspensión del presunto agente etiológico (p. ej., fármaco)

  • En ocasiones, corticoides

  • Rara vez, esplenectomía

Neutropenia aguda

Las posibles infecciones siempre se tratan de inmediato. Si hay fiebre o hipotensión, se da por sentado que hay una infección grave y se inicia el tratamiento empírico IV con antibióticos de amplio espectro en altas dosis. La selección del esquema se basa en los microorganismos infectantes más probables, la sensibilidad de los patógenos de esa institución particular a los antimicrobianos y la posible toxicidad del esquema. Dado el riesgo de generar microorganismos resistentes, sólo se indica vancomicina si se sospechan microorganismos grampositivos resistentes a otros fármacos.

Por lo general, los catéteres vasculares permanentes pueden dejarse colocados aun si presume o se demuestra una bacteriemia, pero se debe considerar retirarlos si las infecciones son por S. aureus o Bacillus, Corynebacterium, o especies de Candida o si los hemocultivos son persistentemente positivos pese a la administración de antibióticos apropiados. Por lo general, las infecciones causadas por estafilococos coagulasa-negativos resuelven con tratamiento antimicrobiano solo. Las sondas Foley permanentes también predisponen a infecciones, y debe considerarse su recambio o retiro en caso de infecciones urinarias persistentes.

Si los cultivos son positivos, se ajusta la antibioticoterapia según los resultados del antibiograma. Si un paciente presenta la defervescencia dentro de las 72 horas, se prosigue con los antibióticos durante no menos de 7 días y hasta que el paciente no muestre signos ni síntomas de infección. Cuando la neutropenia es transitoria (p. ej., después de quimioterapia mielosupresora), suele continuarse con la antibioticoterapia hasta que el recuento de neutrófilos sea > 500/μL; sin embargo, en determinados individuos con neutropenia persistente se puede considerar la suspensión de los antimicrobianos, en especial en aquellos en quienes han resuelto los signos y síntomas de inflamación, si los cultivos siguen siendo negativos.

Una fiebre que persiste > 72 horas pese al tratamiento antibiótico sugiere una causa no bacteriana, infección por una especie resistente, una sobreinfección por una segunda especie bacteriana, niveles séricos o tisulares inadecuados de antibióticos o una infección localizada, por ejemplo un absceso. Los pacientes neutropénicos con fiebre persistente son reevaluados cada 2-4 días mediante examen físico, cultivos y radiografía de tórax. Si el paciente está bien, excepto por la fiebre, puede continuarse con el esquema antibiótico inicial. Si presenta deterioro, se debe considerar la modificación del esquema antimicrobiano.

Las micosis son las causas más probables de fiebre persistente y deterioro general. Se agrega tratamiento antimicótico empírico si después de 3-4 días de antibioticoterapia de amplio espectro persiste la fiebre sin causa reconocida. La selección del fármaco antimicótico específico (p. ej., fluconazol, caspofungina, voriconazol, posaconazol) depende del tipo de riesgo (p. ej., la duración y gravedad de la neutropenia, antecedentes de infección por hongos, fiebre persistente a pesar del uso de agentes antimicóticos de espectro más estrecho) y debe ser guiado por un especialista en enfermedades infecciosas. Si ésta persiste después de 3 semanas de tratamiento empírico (incluidas 2 semanas de terapia antimicótica) y ha resuelto la neutropenia, se puede considerar suspender todos los antimicrobianos y revaluar la causa de la fiebre.

Para los pacientes afebriles con neutropenia, se administra profilaxis antibiótica con fluoroquinolonas (levofloxacina, ciprofloxacina) a los tratados con cualquiera de los muchos regímenes de quimioterapia que comúnmente resultan en neutrófilos ≤ 100/µL durante > 7 días. La profilaxis generalmente es iniciada por el oncólogo tratante. Los antibióticos se continúan hasta que el recuento de neutrófilos aumenta hasta > 1.500/µL. Además, la terapia antimicótica se administra a los pacientes neutropénicos afebriles con mayor riesgo de infección por hongos (p. ej., después de trasplante de células madre hematopoyéticas, quimioterapia intensiva para la leucemia mieloide aguda o un trastorno mielodisplásico, micosis anteriores). La selección del fármaco antimicótico específico debe estar guiada por un especialista en enfermedades infecciosas. La profilaxis antibiótica y antimicótica no se recomienda de forma rutinaria para los pacientes neutropénicos afebriles y sin factores de riesgo que se anticipa permanecerán neutropénicos durante < 7 días sobre la base de su régimen de quimioterapia específica.

Se utilizan mucho los factores de crecimiento mieloicítico (factor estimulante de la colonia de granulocitos [G-CSF]) para aumentar el recuento de neutrófilos y prevenir infecciones en pacientes con neutropenia grave (p. ej., después del trasplante de células madre hematopoyéticas y de quimioterapia antineoplásica intensiva) . Son costosos, pero están indicados si el riesgo de neutropenia febril es 30% (evaluado por recuento de neutrófilos < 500 μL, presencia de infección durante un ciclo previo de quimioterapia, enfermedad concomitante asociada o edad > 75 años). Por lo general, se obtiene el máximo beneficio clínico cuando se administra el factor de crecimiento a partir de alrededor de 24 horas después de finalizada la quimioterapia. Los pacientes con neutropenia causada por una reacción farmacológica idiosincrásica también pueden beneficiarse con los factores de crecimiento mielocítico, en particular si se prevé una recuperación diferida. La dosis de G-CSF (filgrastim) es de 5 a 10 mcg/kg sc una vez al día, y la dosis de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) es 6 mg sc una vez por ciclo de quimioterapia.

Los glucocorticoides, los esteroides anabólicos y las vitaminas no estimulan la producción de neutrófilos, pero pueden afectar su distribución y destrucción. Si se presume que la neutropenia aguda es inducida por fármacos o toxinas, se suspenden todos los agentes potencialmente etiológicos. Si la neutropenia aparece durante el tratamiento con un fármaco que se sabe induce el descenso de los recuentos (p. ej., cloranfenicol), puede ser útil rotar a un antibiótico alternativo.

Las gárgaras de solución salina o peróxido de hidrógeno cada pocas horas, las pastillas anestésicas (benzocaína 15 mg cada 3-4 h) o los colutorios de clorhexidina (solución al 1%) 2 o 3 veces al día pueden aliviar las molestias de la estomatitis con úlceras bucofaríngeas. La candidiasis bucal o esofágica se trata con nistatina (colutorio con 400.000-600.000 unidades 4 veces al día; deglutido si hay esofagitis), pastillas de clotrimazol (10 mg disueltos lentamente en la boca 5 veces al día) o con antimicóticos sistémicos (p. ej., fluconazol). Puede ser necesaria una dieta semisólida o líquida durante la estomatitis o la esofagitis aguda, y pueden ser necesarios los analgésicos tópicos (p. ej., lidocaína viscosa) para minimizar las molestias.

Neutropenia crónica

La producción de neutrófilos en la neutropenia congénita, cíclica e idiopática puede aumentar con la administración de G-CSF 1-10 mcg/kg SC 1 vez al día. Se puede mantener la eficacia con G-CSF diario o intermitente durante meses o años. También se ha utilizado G-CSF a largo plazo en otros pacientes con neutropenia crónica, como aquellos con mielodisplasia, HIV y trastornos autoinmunitarios. Por lo general, aumentan los recuentos de neutrófilos, aunque los beneficios clínicos son menos claros, en especial en pacientes que no presentan neutropenia grave. En aquellos con trastornos autoinmunitarios o que han sido trasplantados, la ciclosporina también puede ser beneficiosa.

En algunos casos de destrucción acelerada de neutrófilos causada por trastornos autoinmunitarios, los corticoides (por lo general, prednisona de 0,5 a 1,0 mg/kg VO 1 vez al día) aumentan los neutrófilos en sangre. A menudo, este incremento puede mantenerse mediante tratamiento con G-CSF en días alternos.

La esplenectomía aumenta el recuento de neutrófilos en algunos pacientes con esplenomegalia y secuestro esplénico de neutrófilos (p. ej., síndrome de Felty). Sin embargo, debe reservarse la esplenectomía para aquellos con neutropenia pronunciada (es decir, < 500/μL) y problema graves por infecciones en los que fracasaron otros tratamientos. Debe vacunarse a los pacientes contra infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae antes y después de la esplenectomía, porque ésta predispone a infecciones por microorganismos encapsulados.

Conceptos clave

  • La neutropenia predispone a las infecciones bacterianas y micóticas.

  • El riesgo de infección es proporcional a la gravedad de la neutropenia; los pacientes con recuentos de neutrófilos < 500/μL tienen mayor riesgo.

  • Debido a que la respuesta inflamatoria es limitada, los hallazgos clínicos pueden ser silenciados, aunque la fiebre suele estar presente.

  • Los pacientes febriles son tratados empíricamente con antibióticos de amplio espectro mientras está pendiente la identificación definitiva de la infección.

  • La profilaxis antibiótica está indicada en pacientes de alto riesgo.

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