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Mielofibrosis primaria

(Metaplasia mieloide agnogénica, mielofibrosis con metaplasia mieloide)

Por Jane Liesveld, MD, Professor of Medicine, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, Fellow in Hematology and Medical Oncology, University of Rochester Medical Center

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La mielofibrosis primaria es un trastorno crónico, en general idiopático, caracterizado por fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia y anemia con eritrocitos nucleados y en forma de lágrima. El diagnóstico requiere examen de médula ósea y exclusión de otras enfermedades que pueden causar mielofibrosis (mielofibrosis secundaria). El tratamiento suele ser de sostén, pero los inhibidores de JAK2 como ruxolitinib pueden disminuir los síntomas y el trasplante de células madre puede revertir la fibrosis.

Fisiopatología

La mielofibrosis consiste en una fibrosis excesiva de la médula ósea y pérdida de células hematopoyéticas, con el consiguiente aumento marcado de la hematopoyesis extramedular (fundamentalmente, en el hígado y el bazo, que muestran un agrandamiento significativo). La mielofibrosis puede ser primaria o secundaria a una serie de enfermedades hematológicas, malignas y no malignas (ver Enfermedades asociadas con mielofibrosis).

La mielofibrosis primaria es más frecuente que la mielofibrosis secundaria y se debe a la transformación neoplásica de una célula multipotente de la médula ósea. Estas células de la progenie de mielofibrosis primaria estimulan a los fibroblastos de la médula ósea (que no forman parte de la transformación neoplásica) a secretar colágeno en exceso. La incidencia pico de mielofibrosis primaria se observa entre los 50 y 70 años.

En la mielofibrosis primaria, se liberan grandes cantidades de eritrocitos nucleados (normoblastos) y granulocitos a la circulación (leucoeritroblastosis). A menudo, hay aumento de la concentración sérica de LDH. Finalmente, se produce insuficiencia medular, con la consiguiente anemia y trombocitopenia. Alrededor del 10% de los pacientes presentan leucemia aguda rápidamente progresiva, incurable con quimioterapia.

La mielofibrosis maligna o aguda, una variante inusual, tiene una evolución desfavorable de progresión más rápida; en realidad, esta variante se clasifica mejor como leucemia megacariocítica.

Enfermedades asociadas con mielofibrosis

Enfermedad

Ejemplos

Neoplasias malignas

Cáncer con metástasis en médula ósea

Linfoma de Hodgkin

Leucemias (en particular, mieloide crónica y tricoleucemia)

Mieloma múltiple

Linfoma no Hodgkin

Policitemia vera (15- 30% de los pacientes en la fase gastada)

Trombocitemia esencial

Infecciones

Osteomielitis

Tuberculosis

Hipertensión pulmonar primaria

Tóxicos

Benceno

Dióxido de torio

Radiación X o γ

Trastornos autoinmunitarios (rara vez)

LES

Esclerosis sistémica

Signos y síntomas

En muchos pacientes, la mielofibrosis es asintomática. Otros presentan síntomas de anemia, esplenomegalia o, en estadios más tardíos, malestar general, pérdida de peso, fiebre o infarto esplénico. Una proporción significativa de pacientes presentan hepatomegalia. Es raro encontrar linfadenopatías.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis de sangre periférica

  • Examen de médula ósea

Debe sospecharse una mielofibrosis primaria en pacientes con esplenomegalia, infarto esplénico, anemia o aumento de la LDH sin causa reconocida. Si se presume el trastorno, hay que realizar un hemograma completo e investigar la morfología de las células en sangre periférica y debe examinarse la médula ósea, incluidas pruebas citogenéticas. Si se detecta mielofibrosis en el examen de médula ósea (p. ej., por aumento de fibroblastos y colágeno detectado por tinción de reticulina, osteoesclerosis), deben descartarse otros trastornos asociados con mielofibrosis (ver Enfermedades asociadas con mielofibrosis) mediante una evaluación clínica y de laboratorio apropiada.

Por lo general, hay anemia que suele aumentar con el tiempo. La morfología de las células sanguíneas es variable. Los eritocitos muestran poiquilocitosis. Puede haber reticulocitosis y policromatofilia; los eritrocitos en forma de lágrima (dacriocitos) son característicos. Es típico observar eritrocitos y precursores de neutrófilos en sangre periférica. Por lo general, los recuentos de leucocitos aumentan pero son muy variables; un recuento de leucocitos bajo tiende a indicar mal pronóstico. Los neutrófilos suelen ser inmaduros, y puede haber mieloblastos, aun en ausencia de leucemia aguda. Inicialmente, los recuentos de plaquetas pueden ser altos, normales o bajos; sin embargo, a medida que progresa el trastorno, tiende a sobrevenir trombocitopenia.

Si el diagnóstico se complica, puede efectuarse un recuento de linfocitos CD34+ en sangre periférica. Los niveles son mucho más altos en pacientes con mielofibrosis primaria.

Por lo general, la aspiración de médula ósea es seca. Como es necesario demostrar la fibrosis de la médula ósea y esta puede no tener una distribución uniforme, debe repetirse la biopsia en un sitio diferente si la primera no es diagnóstica. Alrededor del 50% de los pacientes tiene una mutación JAK2. Algunos tienen una mutación del gen de calreticulina.

Pronóstico

La mediana de la supervivencia es de 5 años desde el comienzo, pero la variación es amplia; algunos pacientes tienen un trastorno rápidamente progresivo con supervivencia corta y otros presentan un retraso en el diagnóstico inicial. Los marcadores pronósticos desfavorables son Hb < 10 g/dL, antecedentes de transfusiones, leucocitosis y leucopenia, y recuento de plaquetas < 100.000/μL. Los pacientes del grupo de riesgo menos favorable suelen sobrevivir < 1 año. Ningún tratamiento revierte ni controla el proceso de base, excepto el alotrasplante de células madre.

Tratamiento

  • Tratamiento sintomático

  • En ocasiones, alotrasplante de células madre

  • A veces, un inhibidor de JAK2, ruxolitinib

El tratamiento está orientado a los síntomas y las complicaciones. Se han indicado andrógenos, esplenectomía, quimioterapia y embolización esplénica y radioterapia con fines paliativos. El uso transitorio de corticosteroides en baja dosis puede aliviar los síntomas. En pacientes más jóvenes con enfermedad avanzada, puede ser beneficioso el alotrasplante de células madre. Se ha utilizado exitosamente el alotrasplante de células madre no mieloablativo aun en pacientes ancianos.

Los inhibidores de la vía JAK parecen tener un efecto significativo sobre la esplenomegalia y los síntomas; el ruxolitinib se encuentra actualmente disponible y se están evaluando otros en ensayos clínicos. Los inhibidores de JAK son eficaces en forma independiente de la presencia de una mutación JAK2. Se debe tener cuidado cuando se interrumpe el ruxolitinib ya que se ha descrito un síndrome de abstinencia, y puede dar lugar a un empeoramiento significativo de los síntomas, en parte debido a la esplenomegalia.

Conceptos clave

  • La mielofibrosis consiste en una fibrosis excesiva de la médula ósea y pérdida de células hematopoyéticas, con el consiguiente aumento marcado de la hematopoyesis extramedular (fundamentalmente, en el hígado y el bazo, que muestran un agrandamiento significativo).

  • La mielofibrosis a menudo es primaria pero puede ser secundaria a una serie de enfermedades hematológicas, malignas y no malignas.

  • La mielofibrosis primaria es causada por una transformación neoplásica de células madre de médula ósea multipotenciales; las células de la progenie estimulan los fibroblastos de la médula ósea para secretar colágeno en forma excesiva.

  • Diagnosticar mediante un hemograma completo, frotis de sangre periférica y una evaluación de la médula ósea.

  • La mediana de la supervivencia es 5 años desde el inicio, pero la variación es amplia.

  • Administrar tratamiento sintomático y a veces trasplante alogénico de células madre o un inhibidor de la vía JAK (p. ej., ruxolitinib).

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