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Trombocitemia esencial

(Trombocitosis esencial, trombocitemia primaria)

Por Jane Liesveld, MD, Professor of Medicine, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, Fellow in Hematology and Medical Oncology, University of Rochester Medical Center

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La trombocitemia esencial se caracteriza por aumento del recuento de plaquetas, hiperplasia megacariocítica y una tendencia hemorrágica o trombótica. Los signos y síntomas pueden consistir en debilidad, cefalea, parestesias, hemorragia, esplenomegalia y eritromelalgia con isquemia digital. El diagnóstico se basa en un recuento de plaquetas > 450.000/μL, masa eritrocítica normal o Hto normal en presencia de depósitos adecuados de hierro y ausencia de mielofibrosis, cromosoma Filadelfia (o reordenamiento BCR-ABL) o cualquier otro trastorno capaz de causar trombocitosis. El tratamiento es controvertido, pero puede incluir aspirina. Los pacientes > 60 años y aquellos con trombosis y ataques isquémicos transitorios previos requieren fármacos citotóxicos para reducir el riesgo de trombosis. Los datos indican que el riesgo de trombosis no se correlaciona con el recuento de plaquetas, aunque experiencia anecdótica sugiere la contrario.

Fisiopatología

La trombocitemia esencial es una anormalidad típicamente clonal de una célula madre hematopoyética multipotente. Sin embargo, algunas mujeres que cumplen con los criterios diagnósticos de trombocitemia esencial presentan hematopoyesis policlonal. Por lo general, la trombocitemia esencial muestra picos bimodales de incidencia entre los 50 y 70 años, y un pico distinto en mujeres jóvenes.

Se observa aumento de la producción de plaquetas. La supervivencia de las plaquetas suele ser normal, aunque puede disminuir por secuestro esplénico o en pacientes con eritromelalgia, isquemia digital.

El aumento de plaquetas puede provocar hemorragia grave o, con mayor frecuencia, trombosis. La trombosis es la principal causa de morbimortalidad. Estudios recientes indican que un recuento de leucocitos alto es un factor de riesgo independiente de trombosis. Aunque de manera anecdótica (e intuitivamente), el recuento de plaquetas elevado puede aumentar el riesgo de trombosis, un estudio detectó una relación inversa entre recuento absoluto de plaquetas y riesgo de trombosis. La hemorragia es más probable en caso de trombocitosis extrema (es decir, > 1,5 millones de plaquetas/μL) debido a una deficiencia adquirida del factor de Von Willebrand.

Signos y síntomas

Los síntomas frecuentes son

  • Debilidad

  • Hematomas y sangrado

  • Gota

  • Migrañas oculares

  • Parestesias de las manos y los pies

  • Trombosis y eventos tromboembólicos

La trombosis puede causar síntomas en la localización afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor o hinchazón en las piernas en caso de trombosis de los miembros inferiores, dolor torácico y disnea en caso de embolia pulmonar). Por lo general, la hemorragia es leve y se manifiesta por epistaxis, predisposición a hematomas o hemorragia digestiva. Puede ocurrir eritromelalgia (ardor en las manos y los pies, con calor, eritema, y a veces isquemia digital). La esplenomegalia (que, en general, no supera > 3 cm por debajo del reborde costal izquierdo) ocurre en < 50% de los pacientes. En raras ocasiones, puede haber hepatomegalia. La trombosis puede causar abortos espontáneos recurrentes.

Diagnóstico

  • Hemograma completo y frotis de sangre periférica

  • Exclusión de causas de trombocitemia secundaria

  • Estudios citogenéticos

  • mutación JAK2 por PCR

  • Posiblemente, examen de médula ósea

La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión y hay que considerarla en pacientes en quienes se descartan causas reactivas comunes (ver Trombocitosis reactiva (trombocitemia secundaria)). Si se sospecha una trombocitemia esencial, debe pedirse un hemograma completo, un frotis de sangre periférica y estudios citogenéticos, como el análisis del cromosoma Filadelfia o de BCR-ABL. Algunos expertos recomiendan un examen de médula ósea, especialmente en pacientes con anemia, macrocitosis, leucopenia, o evidencia de hematopoyesis extramedular (p. ej., hepatomegalia, esplenomegalia oa infiltración de otros tejidos blandos). Sin embargo, aunque se han descrito anomalías morfológicas clásicas en la trombocitemia esencial, no se ha establecido el valor diagnóstico del examen de médula ósea.

El recuento de plaquetas puede ser >1.000.000/μL pero puede ser de tan solo 450.000/μL. Puede descender espontáneamente durante el embarazo. El frotis periférico puede mostrar agregados plaquetarios, plaquetas gigantes y fragmentos de megacariocitos. La médula ósea presenta hiperplasia megacariocítica, con abundante liberación de plaquetas. Hay hierro medular.

Para distinguirla de otros trastornos mieloproliferativos que causan trombocitosis, el diagnóstico de trombocitemia esencial requiere un Hto y estudios de hierro normales, ausencia de cromosoma Filadelfia y translocación BCR-ABL y ausencia de eritrocitos en forma de lágrima, aunque puede haber aumento significativo de la fibrosis en médula ósea (presente en la mielofibrosis idiopática). Alrededor del 50% de los pacientes presentan la mutación JAK2V617F, y si está presente ayuda a distinguir la trombocitemia esencial de otras causas de trombocitemia. Una pequeña minoría de los pacientes con trombocitemia esencial presenta mutaciones somáticas adquiridas del gen del receptor de trombopoyetina (c-mpl). Algunos otros tienen mutaciones del exón 9 del gen de la calreticulina.

Pronóstico

La expectativa de vida es casi normal. Si bien los síntomas son frecuentes, la evolución de la enfermedad a menudo es benigna. Las complicaciones trombóticas arteriales y venosas graves son raras, pero pueden ser potencialmente fatales. Se observa transformación leucémica en < 2% de los pacientes, pero puede aumentar tras la exposición a tratamiento citotóxico, en especial, agentes alquilantes.

Tratamiento

  • Aspirina

  • Fármacos que reducen las plaquetas (p. ej., hidroxiurea, anagrelida)

  • Rara vez, plaquetoféresis

  • Pocas veces agentes citotóxicos

  • Pocas veces interferón

  • Pocas veces trasplante de células madre

En caso de síntomas vasomotores leves (p. ej., cefalea, isquemia digital leve, eritromelalgia) y para reducir el riesgo de trombosis en pacientes de bajo riesgo, puede ser suficiente la aspirina en dosis de 81 mg VO 1 vez al día. La aspirina también está indicada a la mayoría de las pacientes embarazadas. El uso en pacientes de bajo riesgo es aceptable, aunque su utlidad no está comprobada por los datos.

Como el pronóstico suele ser bueno, pocas veces deben indicarse fármacos potencialmente tóxicos que reducen el recuento de plaquetas. Por lo general, las indicaciones consensuadas para este tipo de tratamiento son

  • Trombosis o ataque isquémico transitorio previo

  • Edad > 60 años

Otras indicaciones son controvertidas. Los pacientes con hemorragia significativa o trombocitosis extrema (pacientes de alto riesgo) pueden requerir tratamiento para reducir el recuento de plaquetas. No se ha esclarecido si los pacientes asintomáticos < 60 años requieren fármacos que disminuyen las plaquetas. Los fármacos mielosupresores para reducir el recuento plaquetario son la anagrelida, el interferón alfa-2b y la hidroxiurea (en ocasiones, con aspirina en dosis baja). Por lo general, la hidroxiurea se considera el fármaco de elección, aunque algunos médicos prefieren la anagrelida. Como la anagrelida y la hidroxiurea atraviesan la placenta, están indicadas durante el embarazo; cuando es necesario, puede administrarse interferón alfa-2b a embarazadas.

La dosificación y el control de hidroxiurea se describen en el tratamiento de la policitemia vera (ver Policitemia vera). El objetivo del tratamiento convencional es alcanzar un recuento de plaquetas < 450.000/μL sin toxicidad clínica significativa ni supresión de otros elementos de la médula ósea. Algunos expertos recomiendan un recuento de plaquetas inferior.

Se ha recurrido a la eliminación de las plaquetas (plaquetoféresis) en casos raros de hemorragia grave y trombosis recurrente o antes de cirugía de urgencia para reducir de inmediato el recuento de plaquetas; sin embargo, este procedimiento rara vez es necesario. Dada la vida media prolongada de las plaquetas (7 días), la hidroxiurea y la anagrelida no inducen un efecto inmediato.

El trasplante alogénico de células madre (ver Trasplante de células madre hematopoyéticas) pocas veces se utiliza en la trombocitemia esencial, pero puede ser eficaz en los pacientes más jóvenes si otros tratamientos no tienen éxito y un buen donante está disponible.

Conceptos clave

  • La trombocitemia esencial es una anormalidad típicamente clonal de una célula madre hematopoyética multipotente que conduce a un aumento de las plaquetas.

  • Los pacientes tienen un mayor riesgo de trombosis y, en menor medida, de hemorragia.

  • La trombocitemia esencial es un diagnóstico de exclusión; en particular, deben descartarse otros trastornos mieloproliferativos y trombocitosis reactiva (secundaria).

  • Tratar a la mayoría de los pacientes con aspirina.

  • Otros tratamientos son controvertidos, pero los pacientes de alto riesgo (p. ej., los > 60 años, con hemorragia significativa, trombosis recurrentes, trombocitosis extrema) pueden beneficiarse con un tratamiento más agresivo con medicamentos mielosupresores, interferón alfa-2b, plaquetoféresis.