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Enfermedad deVon Willebrand

Por David J. Kuter, MD, DPhil, Professor of Medicine;Director, Clinical Hematology, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital Cancer Center

Información:
para pacientes

La enfermedad de Von Willebrand (EvW) es una deficiencia hereditaria de factor de Von Willebrand (FvW) que causa disfunción plaquetaria. Por lo general, la tendencia hemorragípara es leve. Las pruebas de detección revelan un recuento de plaquetas normal y, posiblemente, una ligera prolongación del TTP. El diagnóstico se basa en las bajas concentraciones de antígeno de FvW y actividad anormal del cofactor de ristocetina. El tratamiento consiste en el control de la hemorragia con tratamiento de reemplazo (concentrado de factor VIII de pureza intermedia inactivado por virus) o desmopresina.

El FvW es sintetizado y secretado por el endotelio vascular para formar parte de la matriz perivascular. Promueve la fase de adhesión plaquetaria de la hemostasia al unirse con un receptor de membrana de la superficie plaquetaria (glucoproteína Ib/IX), y conecta así a las plaquetas con la pared vascular. También se requiere FvW para mantener concentraciones plasmáticas normales de factor VIII. Las concentraciones de FvW pueden aumentar transitoriamente en respuesta al estrés, el ejercicio, el embarazo, la inflamación o la infección.

La EvW se clasifica en 3 tipos:

  • Tipo 1: deficiencia cuantitativa de FvW, que es la forma más común y es un trastorno autosómico dominante

  • Tipo 2: alteración cualitativa de la síntesis de FvW que puede deberse a diversas anomalías genéticas y es un trastorno autosómico dominante

  • Tipo 3: trastorno autosómico recesivo raro en el que los homocigotos no tienen FvW detectable

Aunque la EvW, al igual que la hemofilia A, es un trastorno hereditario que cuando es grave puede causar deficiencia de factor VIII, ésta suele ser sólo moderada.

Signos y síntomas

Las manifestaciones hemorrágicas son de leves a moderadas y consisten en propensión a presentar hematomas, hemorragia mucosa, hemorragia por pequeños cortes en la piel que puede detenerse y comenzar al cabo de unas horas, a veces hipermenorrea y hemorragia anormal después de procedimientos quirúrgicos (p. ej., extracción dentaria, amigdalectomía). Las plaquetas funcionan lo suficientemente bien para que no haya petequias ni púrpura.

Diagnóstico

  • Antígeno de FvW plasmático total, función del FvW y concentración plasmática de factor VIII

Se sospecha EvW en pacientes con trastornos hemorrágicos, en particular en aquellos con antecedentes familiares del trastorno. Los estudios de coagulación revelan recuento plaquetario normal, INR normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado. La prueba del tiempo de sangría es poco fiable y ya no se hace.

El diagnóstico requiere determinar el antígeno de FvW plasmático total, la función del FvW determinada por la capacidad del plasma para mantener la aglutinación de plaquetas normales por medio de ristocetina (actividad del cofactor de ristocetina) y la concentración plasmática de factor VIII. Los estímulos que aumentan transitoriamente las concentraciones de FvW pueden causar resultados falsos negativos en la EvW leve; a veces, deben repetirse los estudios.

En la forma común (tipo 1) de EvW, los resultados son concordantes; es decir, se observa una depresión equivalente del antígeno de FvW, la función del FvW y la concentración plasmática de factor VIII. El grado de depresión varía de alrededor del 15 al 60% de lo normal y determina la gravedad de una hemorragia anormal del paciente. Las concentraciones de antígeno de FvW pueden ser de tan solo el 40% de lo normal en individuos sanos con grupo sanguíneo 0.

Se sospechan variantes tipo 2 si los estudios son discordantes; es decir, el antígeno de FvW es más alto que lo esperable para el grado de alteración de la actividad del cofactor de ristocetina. (El antígeno de FvW es más alto que el previsto porque, en el tipo 2, el defecto del FvW es cualitativo no cuantitativo). El diagnóstico se confirma demostrando un descenso de la concentración de multímeros grandes de FvW en la electroforesis en gel de agarosa. Se reconocen 4 variantes tipo 2 diferentes, que se distinguen por alteraciones funcionales de la molécula de FvW.

Los pacientes con EvW tipo 3 no tienen FvW detectable y presentan marcada deficiencia de factor VIII.

Tratamiento

  • Desmopresina

  • Reemplazo de FvW cuando es necesario

Los pacientes se tratan sólo si presentan hemorragia activa o van a ser sometidos a un procedimiento invasivo (p. ej., cirugía, extracción dentaria).

La desmopresina es un análogo de la vasopresina (hormona antidiurética) que estimula la liberación de FvW al plasma y puede aumentar las concentraciones de factor VIII. Puede ser útil para la EvW tipo 1, pero en general es ineficaz en otros tipos e incluso puede ser perjudicial en algunos. Para garantizar la respuesta adecuada al fármaco, los médicos administran a los pacientes una dosis de prueba y miden la respuesta del antígeno de FvW. La desmopresina en dosis de 0,3 mcg/kg administrados en 50 mL de solución salina al 0,9% por vía IV en 15-30 minutos puede permitir que los pacientes sean sometidos a procedimientos menores (p. ej., extracción dentaria, cirugía menor) sin necesidad de tratamiento de reemplazo. Si se precisa un producto de reemplazo, la desmopresina puede reducir la dosis requerida. Una dosis de desmopresina es eficaz durante alrededor de 8 a 10 horas. Deben transcurrir aproximadamente 48 horas para que se acumulen los nuevos depósitos de FvW de manera que una segunda inyección de desmopresina pueda ser tan eficaz como la dosis inicial. Para muchos pacientes, la desmopresina intra-nasal puede ser tan eficaz como el tratamiento IV.

Para los procedimientos más importantes o para los pacientes con enfermedad de Von Willebrand tipos 2 o 3, el tratamiento consiste en reemplazo del FvW por infusión de concentrados de factor VIII de pureza intermedia, que contiene componentes del FvW. Estos concentrados están viralmente inactivados y, por lo tanto, no transmiten infección por HIV ni hepatitis. Como no causan infecciones transmitidas por transfusión, se prefieren estos concentrados al crioprecipitado utilizado antes. Los concentrados de factor VIII de alta pureza se preparan por cromatografía de inmunoafinidad, no contienen FvW y no deben utilizarse.

Conceptos clave

  • Los pacientes tienen hematomas con facilidad, púrpura, por lo general de la mucosa, y pocas veces hemorragia articular.

  • Los estudios de detección sistemática ponen en evidencia un recuento plaquetario normal, INR normal y, a veces, TTP ligeramente prolongado.

  • Las pruebas confirmatorias incluyen antígeno de FvW plasmático total, función del FvW (análisis del cofactor de ristocetina del FvW) y concentración plasmática de factor VIII

  • El tratamiento, la desmopresina o a veces el concentrado de factor VIII de pureza intermedia, se da para el sangrado activo y antes de un procedimiento invasivo.