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Componentes del sistema inmunitario

Por Peter J. Delves, PhD, University College London, London, UK

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El sistema inmunitario tiene componentes celulares y moleculares que trabajan juntos para destruir a los antígenos.

Células presentadoras de antígeno

Aunque algunos Ag pueden estimular la respuesta inmunitaria directamente, las respuestas inmunitarias adquiridas dependientes del linfocito T necesitan células presentadoras de antígeno (CPA, o por su sigla en inglés, APC) para presentar péptidos derivados del Ag dentro de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

El Ag intracelular (p. ej., virus) puede ser procesado y presentado a los linfocitos T CD8 citotóxicos por cualquier célula nucleada porque todas ellas expresan moléculas MHC clase I. Mediante proteínas codificadas que interfieren con este proceso, algunos virus (p. ej., citomegalovirus) pueden evadir la eliminación.

Los Ag extracelulares deben ser procesados en péptidos y formar complejos con las moléculas de superficie MHC clase II en las CPA para que pueda ser reconocido por los linfocitos T (TH) helper CD4. Las siguientes células expresan de manera constitutiva moléculas de MHC clase II y, por lo tanto actúan, como CPA profesionales:

  • Células B

  • Monocitos

  • Macrófagos

  • Células dendríticas

Los monocitos circulantes son precursores de los macrófagos tisulares. Los monocitos emigran a las tejidos, donde en unas 8 horas evolucionan a macrófagos por la influencia del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), secretado por varios tipos celulares (p. ej., células endoteliales, fibroblastos). En las zonas de infección, los linfocitos T activados secretan citocinas (p. ej., interferón-γ [IFN-γ]) que inducen la producción del factor inhibidor de la migración de los macrófagos, lo cual evita que los macrófagos abandonen la zona .

Los macrófagos son activados por IFN-γ el factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF). Los macrófagos activados matan a los microorganismos intracelulares y secretan IL-1 y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Estas citocinas potencian la secreción de IFN-γ y GM-CSF y aumentan la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, lo que facilita la llegada de leucocitos y la destrucción de microorganismos patógenos. En base a diferentes perfiles de expresión génica, se han identificado los subtipos de macrófagos (p. ej., M1, M2) .

Subtipos de macrófagos

Características

M1

M2

Agente de activación

Estimulación de los receptores del tipo Toll

IFN-γ (una citocina producida por células TH1)

IL-4 e IL-13 (citocinas producidas por TH2 células)

Citocinas producidas

Las citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF-α)

Citocinas inmunosupresoras (p. ej., IL-10)

Otras funciones

Estimula la respuesta TH1

Son fuertemente microbicida

Estimulan la remodelación tisular

IFN = interferón; IL = interleucina; TH1 = células de tipo células T helper 1; TH2 = células de tipo células T helper 2; TNF = factor de necrosis tumoral.

Las células dendríticas están presentes en la piel (como células de Langerhans), los gánglios linfáticos y tejidos de todo el cuerpo. Las células dendríticas de la piel actúan como CPA centinelas que captan el Ag y después viajan hasta los gánglios linfáticos locales donde pueden activar a los linfocitos T. Las células dendríticas foliculares son una línea diferente, no expresan moléculas de MHC clase II y por lo tanto no presentan Ag a los linfocitos TH . No son fagocíticos: tienen receptores para la región del fragmento cristalizable (Fc) de la IgG y para el complemento, lo que posibilita que se les unan inmunocomplejos y los presenten a los linfnocitos B en los centros germinales de los órganos linfáticos secundarios.

Leucocitos polimorfonucleares

Los leucocitos polimorfonucleares (PMN), también denominados granulocitos por los gránulos citoplasmáticos que contienen, son:

  • Neutrófilos

  • Eosinófilos

  • Basófilos

  • Mastocitos

Todos, excepto los mastocitos, se encuentran en la circulación y todos tienen núcleos multilobulados. Los mastocitos que se encuentran en los tejidos tienen una función parecida a la de los basófilos sanguíneos .

Neutrófilos

Los neutrófilos constituyen el 40 a 70% de todos los leucocitos; son la primera línea de defensa contra las infecciones. Los neutrófilos maduros tienen una vida media de aproximadamente 2 a 3 días.

Durante las respuestas inflamatorias agudas (p. ej., a la infección), los neutrófilos, atraídos por los factores quimiotácticos, abandonan la circulación y entran en los tejidos. Su objetivo es fagocitar y digerir los microorganismos patógenos. Los microorganismos mueren cuando la fagocitosis genera enzimas líticas y especies reactivas del O2 (p. ej., superóxido, ácido hipocloroso) y desencadena la liberación del contenido de los gránulos (p. ej., defensinas, proteasas, proteína bactericida incrementadora de la permeabilidad, lactoferrina, lizosima). También se liberan DNA e histonas y, junto con el contenido de los gránulos como la elastasa, se producen estructuras fibrosas llamadas trampas extracelulares de neutrofilos en los tejidos vecinos que pueden facilitar la muerte de las bacterias al atraparlas y enfocar la actividad enzimática.

Los pacientes con inmunodeficiencias que afectan la capacidad de los fagocitos para matar los agentes patógenos (p. ej., enfermedad granulomatosa crónica) son especialmente susceptibles a las infecciones bacterianas y micóticas crónicas.

Eosinófilos

Los eosinófilos constituyen hasta el 5% de los leucocitos.

Su objetivo son los microorganismos que demasiados grandes como para ser engullidos; matan secretando sustancias tóxicas (p. ej., compuestos reactivos del O2 similares a los producidos por los neutrófilos), la proteína principal básica (que es tóxica para los parásitos), la proteína catiónica del eosinófilo y varias enzimas. Los eosinófilos también son una fuente importante de mediadores inflamatorios (p. ej., prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de las plaquetas, muchas citocinas).

Basófilos

Los basófilos constituyen < 5% de los leucocitos y comparten diversas características con los mastocitos, aunque ambos tipos de células son llinajes diferentes. Ambos tienen receptores de alta afinidad de la IgE llamados FcεRI. Cuando estas células encuentran ciertos Ag, las moléculas de IgE bivalentes unidas a los receptores se entrecruzan y desencadenan la degranulación celular con la liberación de mediadores inflamatorios formados previamente (p. ej., leucotrienos, prostaglandinas, tromboxanos).

Mastocitos

Los mastocitos aparecen en diferentes tejidos del cuerpo. Los gránulos de los mastocitos mucosos contienen triptasa y condroitín sulfato; los gránulos del mastocitos tisulares contienen triptasa, quimasa y heparina. Al liberar estos mediadores, los mastocitos ejercen una función clave en la generación de respuestas inflamatorias agudas protectoras; los basófilos y los mastocitos son fuente de reacciones de hipersensibilidad del tipo I asociadas a la alergia atópica (ver Trastornos atópicos y alérgicos). La degranulación también puede desencadenarse por los fragmentos anafilotoxina del complemento C3a y C5a.

Leucocitos citotóxicos

Los leucocitos citotóxicos incluyen

  • Células NK

  • Células asesinas activadas por linfocinas

Células natural killer (NK)

Las células NK constituyen el 5 al 15% de las células nononucleares de la sangre periférica. Tienen un núcleo redondo y un citoplasma granuloso e inducen apoptosis en las células anómalas o infectadas a través de varias vías. Al igual que las células de respuesta innata, carecen de receptores antígeno-específicos y de memoria inmunitaria. Los marcadores de superficie que mejor caracterizan a las células NK son CD2+, CD3-, CD4-, CD8+, CD16+ (un receptor para IgG-Fc) y CD56+.

Las células NK típicas se consideran importantes para la vigilancia contra los tumores. Estas células expresan receptores de activación y e inhibición. Los receptores de activación en los linfocitos NK pueden reconocer varios ligandos sobre las células (p. ej., las cadenas A y B relacionadas con las moléculas del MHC clase I [MICA] and chain B [MICB]); los receptores inhibidores pueden reconocer moléculas del MHC clase I.. Las NK pueden eliminar a sus blancos sólo cuando no existe una señal fuerte proveniente de los receptores ihibitorios. La presencia de las moléculas del CMH de clase I (expresadas normalmente en células nucleadas) sobre las células impide así su destrucción; su ausencia indica que la célula está infectada con ciertos virus que inhiben la expresión del CMH o ha perdido la expresión del CMH debido a que un cáncer ha transformado la célula.

Los linfocitos NK también pueden secretar varias citocinas (p. ej., IFN-γ, IL-1, TNF-α); son una fuente importante de IFN-γ. Al secretar IFN-γ, las NK pueden influir en el sistema inmunitario adquirido al favorecer la diferenciación de los linfocitos (TH1) e inhibir la de los linfocitos (TH2).

Los pacientes con deficiencias de células NK (p. ej., algunos tipos de inmunodeficiencia combinada grave) son especialmente susceptibles a las infecciones por herpes y virus del papiloma humano.

Células killer activadas por linfocinas (LAK)

Algunos leucocitos se convierten en potentes células citolíticas activadas por linfocinas, capaces de matar un amplio espectro de células tumorales diana y linfocitos anormales (p. ej., infectados con ciertos virus). Estas células son un grupo en sí mismas y no un subgrupo especial de células. Los precursores de las LAK son hetereogéneos, pero se pueden clasificar como linfocitos del tipo NK o T.

Linfocitos

Los 2 tipos principales de linfocitos son

  • Células B (que maduran en la médula ósea)

  • Células T (que maduran en el timo)

Ambos tipos de células son morfológicamente iguales pero tienen funciones inmunitarias diferentes. Pueden distinguirse por sus receptores de superficie específicos de Ag y por moléculas llamadas grupos de diferenciación (CD), cuya presencia y ausencia define algunos subgrupos. Se han identificado más de 300 CD (para mayor información acerca de los Ag CD, véase el sitio web Human Cell Differentiation Molecules). Cada linfocito reconoce un Ag específico a través de receptores de superficie.

Células B

Alrededor del 5 al 15% de los linfocitos de la sangre son linfocitos B; también están en la médula ósea, el bazo, los gánglios linfáticos y las amígdalas.

Las células B pueden presentar Ag a las células T y liberar citocinas, pero su función principal es convertirse en células plasmáticas, que fabrican y secretan anticuerpos (Ac—ver Componentes del sistema inmunitario : Anticuerpos).

Los pacientes con inmunodeficiencias de células B (p. ej., agammaglobulinemia ligada a X) son especialmente susceptibles a las infecciones bacterianas recurrentes.

Después del reordenamiento aleatorio de los genes que codifican las inmunoglobulinas (Ig), las células B tienen el potencial de reconocer un número casi ilimitado de Ag singulares. El reordenamiento génico tiene lugar en pasos programados en la médula ósea durante el desarrollo del linfocito B. El proceso comienza con una célula madre comprometida, sigue a través de los estadios de célula pro-B y pre-B y da lugar a un linfocito B inmaduro. En este punto, las células que interactúan con el Ag propio (células autoinmunes) se eliminan de la población de células B inmaduras a través de la inactivación o la apoptosis (tolerancia inmunitaria). Las células que no se eliminan(p. ej., aquellas que reconocne Ag no propios) pueden continuar desarrollándose para dar linfocitos B maduros y vírgenes, dejar la médula y entrar en los órganos linfáticos periféricos, donde pueden encontrar el Ag.

Sus respuestas hacia el Ag tiene 2 etapas:

  • Respuesta inmunitaria primaria: cuando los linfocitos B maduros vírgenes se encuentran con el Ag por primera vez, estas células se convierten en linfoblastos, sufren una proliferación clonal y se diferencian en linfocitos de memoria, que pueden responder al mismo Ag en el futuro, o en células plasmáticas secretoras de Ac. Después de la primera exposición, existe un período latente de días antes de que se produzca el Ac. Luego, sólo se produce IgM. Después de esto, con la ayuda de las linfocitos T, los linfocitos B pueden reordenar sus genes de Ig y cambiar a la producción de IgG, IgA o IgE. De este modo, ante la primera exposición, la respuesta es lenta y proporciona una inmunidad protectora limitada.

  • Respuesta inmunitaria secundaria (anamnésica o de refuerzo): cuando los linfocitos B de memoria y los TH se vuelven a exponer al Ag, los linfocitos B de memoria proliferan rápidamente, se diferencian en células plasmáticas maduras y pronto producen grandes cantidades de Ac (sobre todo, IgG debido a un cambio de isotipo inducido por un linfocito T) . El Ac se libera en la sangre y otros tejidos, donde puede reaccionar con el Ag. De este modo, tras la reexposición, la respuesta inmunitaria es más rápida y eficaz.

Células T

Los linfocitos T se desarrollan a partir de células progenitoras de la médula ósea que viajan hasta el timo, donde sufren una selección rigurosa. Existen 3 tipos principales de linfocitos T:

  • Helper

  • Reguladores

  • Citotóxicos

En la selección, los linfocitos T que reaccionan contra un Ag propio presentado por moléculas de MHC propias o por moléculas del MHC propias sin Ag (independientemente del Ag presentado) son eliminados por apoptosis. Sólo los linfocitos T que pueden reconocer al Ag ajeno forman complejo con las moléculas del MHC propio; dejan el timo y van a la sangre periférica y los tejidos linfáticos.

La mayoría de los linfocitos T maduros expresan CD4 o CD8 y tienen receptores de tipo Ig que se unen al Ag en la superficie, llamados receptores del linfocito T (TCR, T Cell Receptors). Hay dos tipos de TCR:

  • αβ TCR: Compuesto de cadenas α β de TCR

  • γδ TCR: Compuesto de cadenas γ y δ de TCR

Los genes que codifican los TCR se reordenan, como los genes Ig, lo que da lugar a una especificidad y afinidad definidas por el péptido que deriva del Ag mostrado en la molécula del MHC de una CPA. Al igual que para los linfocitos B, el número de especificidades del linfocito T es casi ilimitado.

Para que los linfocitos T se activen, el TCR debe unirse al Ag-MHC (ver figura Modelo de dos señales para la activación de linfocitos T). También deben interactuar con moléculas accesorias coestimuladoras; de otro modo, los linfocitos T se tornan anérgicos o mueren por apoptosis. Algunas moléculas accesorias (p. ej, CTLA-4) inhiben a linfocitos previamente activados y así amortiguan la respuesta inmunitaria. Los polimorfismos en el gen CTLA-4 están asociados con ciertos trastornos autoinmunitarios, incluyendo la enfermedad de Graves y la diabetes de tipo I.

Modelo de dos señales para la activación de linfocitos T

Las cadenas α y β del receptor de las células T (TCR) se unen al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)–(Ag) en una célula presentadora del antígeno (CPA), y el CD4 o el CD8 interactúan con el MCH. Ambas acciones estimulan al linfocito (primera señal) a través de las cadenas accesorias CD3. Sin embargo, sin la segunda señal (coactivación), la célula T es anérgica o tolerante. El TCR es estructuralmente homólogo al receptor del linfocito B; las cadenas α y β (o γ y δ) tienen regiones constantes (C) y variables (V). (1) = primera señal; (2) = segunda señal.

Linfocitos T helper o colaboradores (TH): suelen ser CD4, pero pueden ser CD8. Se diferencian a partir de los TH0 en una de las siguientes células:

  • Linfocitos TH1: en general, los TH1 estimulan la inmunidad mediada por célula a través de los linfocitos T citotóxicos y los macrófagos y por lo tanto están involucrados en la defensa contra patógenos intracelulares (p. ej., virus). También pueden estimular la producción de algunos serotipos de Ac.

  • TH2 células: las células TH2 son particularmente adeptos a promover la producción de Ac por las células B (inmunidad humoral) y por lo tanto están particularmente involucrados en dirigir respuestas hacia patógenos extracelulares (p. ej., bacterias, parásitos).

  • Linfocitos TH17: TH17 estimulan la inflamación del tejido.

Cada tipo celular secreta diversas citocinas ver Funciones de las células T). Diferentes patrones de producción de citocinas identifican otros fenotipos funcionales del linfocito TH. Dependiendo del patógeno estimulante, las células TH1 y TH2 pueden, hasta cierto punto, regular negativamente la actividad entre ellas, lo que lleva a la dominación de una respuesta de TH1 o una TH2 .

Funciones de las células T

Tipo

Sustancias producidas

Función principal

TH1

IFN-γ

IL-2

Linfotoxina

Facilita las respuestas de macrófagos y linfocitos T citotóxicos

TH2

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

IL-13

Estimula la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B

TH17

IL-17

IL-21

IL-22

Estimula la respuesta inflamatoria

Reguladores

TGF-β

IL-10

IL-35

Elimina la respuesta inmunitaria

TC

Perforina

Granzimas

FasL

Citocinas

Mata células infectadas

Células T NK activadas

IL-4

IFN-γ

Contribuye a regular las respuestas inmunitarias

FasL = ligando Fas; IFN = interferón; IL = interleucina; NK = natural killer; TC= linfocito T citotóxico; TGF = factor del crecimiento transformante; TH= linfocito T colaborador.

La distinción entre los linfocitos TH tiene importancia clínica. Por ejemplo, en la lepra tuberculoide domina una respuesta TH1 y en la lepra lepromatosa, una respuesta TH2. Una respuesta TH1 es característica de ciertas enfermedades autoinmunitarias (p. ej., diabetes tipo 1, esclerosis múltiple), y una respuesta TH2 estimula la producción de IgE y el desarrollo de trastornos alérgicos, como así también contribuye a que las células B produzcan autoanticuerpos en algunos trastornos autoinmunitarios (p. ej, enfermedad de Graves, miastenia grave). Los linfocitos TH17, mediante su papel en la inflamación, también pueden contribuir a los trastornos autoinmunitarios como la psoriasis y la AR. Los pacientes con inmunodeficiencias que se caracterizan por células TH17 defectuosas (p. ej., síndrome de la la hiper-IgE [de trabajo]) son especialmente susceptibles a la infección por Candida albicans y Staphylococcus aureus.

Los linfocitos T reguladores median la supresión de respuestas inmunitarias y suelen expresar el factor de transcripción Foxp3. El proceso implica subgrupos de linfocitos T CD4 o CD8 que secretan citocinas con propiedades inmunosupresoras o eliminan la respuesta inmunitaria mediante mecanismos escasamente definidos que precisan el contacto entre células. Los pacientes con mutaciones funcionales en Foxp3 desarrollan el trastorno autoinmunitario IPEX (síndrome de immunodeficiencia, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X).

Los linfocitos T citotóxicos (TC) suelen ser CD8, pero pueden ser CD4; son todos vitales para eliminar microorganismos intracelulares, en especial virus. Los linfocitos TC intervienen en el rechazo de órganos trasplantados.

En el desarrollo de los linfocitos TC, intervienen 3 fases:

  • Una célula precursora, cuando recibe el estímulo adecuado, puede diferenciarse en un linfocito TC

  • Una célula efectora que se ha diferenciado y puede matar a su blanco adecuado

  • Una célula memoria quiescente (que no se estimula más) pero está preparada para convertirse en efectora cuando es reestimulada por la combinación original de Ag-MHC

Los linfocitos TC totalmente activos, como las células NK, pueden matar una célula blanco infectada induciendo apoptosis.

Las células TC pueden secretar citocinas y, al igual que las células TH, se han dividido en tipos TC1 y TC2 en base a sus patrones de producción de citoquinas.

Los linfocitos TC pueden ser

  • Sinérgicos: generados en respuesta a células propias (autólogas) modificadas por una infección vírica y otras proteínas extrañas.

  • Alogénicos: generados en respuesta a células que expresan productos extraños del MHC (p. ej., en el trasplante de órganos cuando las moléculas del MHC del donante difieren de las del receptor)

Algunos linfocitos TC pueden reconocer directamente MHC extraños (vía directa); otros pueden reconocer fragmentos del MHC presentados por moléculas del MHC propias del receptor del trasplante (vía indirecta).

Las células T NK son un subgrupo distinto de linfocitos T. Las células NK activadas secretan IL-4 e IFN-γ y pueden contribuir a regular respuestas inmunitarias.

Anticuerpos

Los Ac actúan como el receptor del Ag sobre la superficie de las células B y, en respuesta al Ag, son posteriormente secretados por las células plasmáticas. Los Ac reconocen configuraciones específicas (epítopos, o determinantes antigénicos) sobre las superficies de Ag (p. ej., proteínas, polisacáridos,ácidos nucleicos). Los Ac y los Ag se ajustan fuertemente debido a que sus formas y otras propiedades de superfcie (p. ej., carga) son complementarias. La misma molécula de Ac puede reaccionar de forma cruzada con Ag relacionados si sus epítopos son lo suficientemente similares al Ag original.

Estructura

Los Ac consisten en 4 cadenas polipeptídicas (2 cadenas pesadas idénticas y 2 cadenas livianas idénticas) unidas por enlaces disulfuro que dan lugar a una configuración en Y (ver figura Receptor de célula B.). Las cadenas pesadas y livianas se dividen en una región variable (V) y una región constante (C).

Receptor de célula B.

El receptor de célula B consiste en una molécula de Ig anclada a la superficie de la membrana. CH = región constante de la cadena pesada; CL = región constante de la cadena liviana; Fab = fragmento de unión al antígeno; Fc = fragmento cristalizable; LK o λ = 2 tipos de cadenas livianas; VH = región variable de la cadena pesada; VL = región variable de la cadena liviana.

Las regiones V se localizan en los extremos amino terminales de los brazos de la Y; se llaman variables porque los aminoácidos que contienen son distintos en diferentes Ac. Dentro de las regiones V, las regiones hipervariables determinan la especificidad de la Ig. Ellas también funcionan como antígenos (determinantes idiotípicos), a los cuales pueden unirse ciertos Ac naturales (antiidiotipo); esta unión puede contribuir a regular las respuestas del linfocito B.

La región C de las cadenas pesadas contiene una secuencia de aminoácidos relativamente constante (isotipo) que es diferente para cada clase de Ig. Una célula B puede cambiar el isotipo que produce y, por lo tanto, la clase de Ig que produce. Debido a que la Ig retiene la parte variable de la cadena pesada y la cadena liviana completa, retiene su especificidad antigénica.

El extremo amino terminal (variable) del Ac se une al Ag para formar un complejo Ac-Ag. La porción de unión al Ag (Fab) de la Ig consta de una cadena ligera y un fragmento de una cadena pesada y contiene la región V de la molécula de Ig (es decir, las zonas que se combinan). El Fc contiene la mayor parte de la región C de las cadenas pesadas; Fc es responsable de la activación del complemento y se une a receptores del Fc situados en las células.

Clases de anticuerpos

Los anticuerpos se dividen en 5 clases:

  • IgM

  • IgG

  • IgA

  • IgD

  • IgE

Las clases se definen según su tipo de cadena pesada (μ para IgM, γ para IgG, α para IgA, ε para IgE, y δ para IgD); también existen 2 tipos de cadenas livianas (κ y λ). Cada una de las clases de 5 Ig pueden llevar cadenas livianas κ o λ.

La IgM es el primer Ac formado después de la exposición al nuevo Ag. Tiene 5 moléculas en forma de Y (10 cadenas pesadas y 10 livianas), unidas por una sola cadena de unión (J). La IgM circula sobre todo en el espacio intravascular; forma complejos con el Ag y lo algutina, y puede activar el complemento, con lo que facilita la fagocitosis. Las isohemaglutininas y muchos Ac frente a microorganismos gramnegativos son IgM. Las IgM monomérica actúa como receptor para el Ag en los linfocitos B. Los pacientes con síndrome de hiper-IgM tienen un defecto en los genes implicados en el cambio de clase de anticuerpos (p. ej., los genes que codifican CD40, CD154, o NEMO [el factor nuclear kappa B-modulador esencial]); por lo tanto, las concentraciones de IgA, IgG e IgE son bajas o ausentes, y las concentraciones circulantes de IgM son a menudo alta.

La IgG es la Ig más abundante en el suero y también está presente en los espacios intra y extravasculares. Cubre al Ag para activar el complemento y facilitar la fagocitosis por parte de los neutrófilos y los macrófagos. La IgG es la principal Ig circulante producida tras la reinmunización (respuesta inmunitaria secundaria) y es el isotipo predominantemente contenido en las γ-globulinas comerciales. IgG proteje contra bacterias, virus y toxinas; es el único isotipo de Ig que cruza la placenta. Por lo tanto, esta clase de anticuerpo es importante para la protección de los recién nacidos, pero los anticuerpos IgG patogénicos (p. ej., anticuerpos anti-Rh0[D], los autoanticuerpos anti-receptor de TSH estimuladora), si están presente en la madre, potencialmente pueden causar enfermedad significativa en el feto.

Existen 4 subclases de IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Se enumeran en orden descendente de concentración sérica. Las subclases de IgG difieren funcionalmente sobre todo por su capacidad de activar el complemento; la IgG1 y la IgG3 son las más eficientes, la IgG2 es menos eficiente y la IgG4 es ineficiente. La IgG1 y IgG3 son mediadores eficaces de la citotoxicidad celular dependiente de Ac; la IgG4 y la IgG2 lo son menos.

La IgA aparece en las superficies mucosas, el suero y las secreciones (saliva; lágrimas; secreciones del aparato respiratorio, genitourinario y digestivo; calostro), donde proporciona una defensa antimicrobiana y antivírica temprana. La cadena J se une a la IgA en un dímero que forma la IgA secretora. La IgA secretora es sintetizada por las células plasmáticas en las regiones subepiteliales de las vías digestiva y respiratoria. La deficiencia selectiva de IgA es relativamente común, pero a menudo tiene poco impacto clínico porque no hay funcionalidad cruzada con otras clases de anticuerpos.

La IgD se coexpresa con la IgM en la superficie de los linfocitos B vírgenes. No está claro si estas 2 clases funcionan de manera diferente en la superficie de la célula B y, de ser así, cuán distinto lo hacen. Pueden ser un ejemplo de degeneración molecular. Los niveles séricos de IgD son muy bajos, y se desconoce la función de la IgD circulante.

La IgE está presente en bajas concentraciones en el suero y en las secreciones de la mucosa respiratoria y digestiva. La IgE se une a receptores de afinidad alta que se expresan en gran cantidad en los mastocitos y los basófilos y en pequeña cantidad en otras células hematopoyéticas, como las células dendríticas. Si el Ag se une a 2 moléculas de IgE unidas a la superficie del mastocito o del basófilo, las células se degranulan y libera mediadores químicos que causan una respuesta alérgica. Las concentraciones de IgE están elevadas en los trastornos atópicos (p. ej., asma alérgica o extrínseca, rinitis alérgica, dermatitis atópica) y las infecciones parasitarias.

Reactantes de la fase aguda

Los reactantes de fase aguda son proteínas plasmáticas cuyos niveles aumentan drásticamente (llamado reactantes de fase aguda positivos) o, en algunos casos, disminuyen (llamados reactantes de fase aguda negativa) en respuesta a las concentraciones circulantes elevadas de IL-1 e IL-6 que se producen cuando ocurre infección o daño tisular. Las que más se incrementan son la proteína C reactiva (PCR) y la lectina de unión a manosa (que fijan el complemento y actúan como opsoninas), la proteína de trasporte glucoproteína ácida α1 y el componente amiloide P del suero. La PCR y la ESR se miden a menudo; las concentraciones elevadas son indicadores inespecíficos que sugieren una infección o una inflamación. El aumento de fibrinógeno es la razón principal de la ESR elevada.

Muchos reactantes de la fase aguda se sintetizan en el hígado. En conjunto, ayudan a limitar la lesión tisular, aumentan la resistencia del huésped frente a la infección y favorecen la reparación tisular y la resolución de la inflamación.

Citocinas

Las citocinas son polipéptidos secretados por las células inmunitarias y otros tipos celulares que interactúan con un Ag específico, con moléculas asociadas a patógenos como la endotoxina, o con otras citocinas (ver Citocinas seleccionadas). Las principales categorías son

  • Interferones (IFN-α, IFN-β, IFN-γ)

  • Facores de necrosis tumoral (TNF-α, linfotoxina-α, linfotoxina-β)

  • Interleucinas

  • Quimiocinas

  • Factores del crecimiento transformantes (TGF)

  • Factores estimulantes de colonias (CSF)

Aunque la interacción con un Ag específico desencadena la secreción de citocinas, las propias citocinas no son específicas del Ag; de este modo, suponen un puente entre la inmunidad innata y la adquirida y en general influyen en la magnitud de la respuesta inflamatoria o inmunitaria. Actúan de forma secuencial, sinérgica o antagonista; también de manera autocrina o paracrina.

Citocinas seleccionadas

Citocina

Fuente principal

Efectos principales

Relevancia clínica

Interleucinas (IL)

IL-1α

IL-1β

linfocitos B, células dendríticas, del endotelio, macrófagos, monocitos, células NK

Activación coestimulante de linfocitos T mediante la producción incrementada de citocinas (p. ej., IL-2 y su receptor)

Aumenta la proliferación y maduración de linfocitos B

Aumenta la citotoxicidad de las células NK

Induce la producción de IL-1, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF y prostaglandina E2 por parte de los macrófagos

Es proinflamatoria al inducir citocinas, ICAM-1 y VCAM-1 en el endotelio

Induce sueño, anorexia, liberación del factor tisular, reactantes de la fase aguda y resorción ósea por parte de los osteoclastos

Es un pirógeno endógeno

Anti-IL-1β mAb se utiliza para tratar los síndromes periódicos asociados a la criopirina y la artritis juvenilidiopática .

El antagonista del receptor IL-1(IL-1RA) Se utiliza para trataradultos con AR moderada a severa y pacientes con enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal.

IL-2

Linfocitos TH1

Induce la proliferación de linfocitos T y B activados

Potencia la citotoxicidad de las células NK y mata células tumorales y bacterias mediante monocitos y macrófagos

IL-2 se usa para tratar el carcinoma renal y metástasis de melanoma

El mAc anti-receptor IL-2 se utiliza para ayudar a prevenir el rechazo renal agudo.

IL-4

Mastocitos, células NK, células T NK, células Tγδ, células TC2, células TH2

Induce células TH2

Estimula la proliferación linfocitos B y T y mastocitos

Regula positivamente las moléculas de MCH clase II en las células B y en los macrófagos y el CD23 en las células B

Regula negativamente la producción de IL-12 y, por lo tanto, inhibe la diferenciación celular TH1

Incrementa la fagocitocis de macrófagos

Induce el cambio de IgG1 e IgE

IL-4 está implicado, con IL-13, en la producción de IgE en la alergia atópica.

IL-5

Mastocitos, células TH2

Induce la proliferación de eosinófilos y activa las células B

Induce el cambio a IgA

mAc anti-IL-5 tiene eficacia en el tratamiento de pacientes con asma grave eosinofílica.

IL-6

Células dendríticas, fibroblastos, macrófagos, monocitos, células TH2

Induce la diferenciación de células B en células plasmáticas y la diferenciación de células madre mieloides

Induce reactantes de la fase aguda

Aumenta la proliferación de células T

Induce la diferenciación de células TC

Es un pirógeno

El mAc anti-IL-6 se utiliza para tratar la enfermedad de Castleman multicéntrica en pacientes que son VIH y HHV-8-negativo.

El mAc anti-receptor IL-6 se utiliza para tratar la AR cuando la respuesta a los antagonistas del TNF es inadecuada; también se utiliza para tratar la artritis juvenil idiopática.

IL-7

Médula ósea y células estromales del timo

Induce la diferenciación de células madre linfoides a precursores de linfocitos B y T

Activata los linfocitos T maduros

Su papel en la diferenciación de células T ha conducido a ensayos clínicos de IL-7 como un agente inmunoestimulador potencial en el tratamiento de infecciones virales y cáncer.

IL-8 (quimiocina)

Celulas endoteliales, macrófagos, monocitos

Media la quimiotaxis y la activación de neutrófilos

Los antagonistas de IL-8 puede tener potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos

IL-9

Células TH

Induce la proliferación de timocitos

Potencia el crecimiento de los mastocitos

Actúa sinérgicamente con la IL-4 para inducir el cambio a IgG1 e IgE

Los ensayos clínicos del mAc anti-IL-9 en el asma en general no pudieron demostrar la eficacia.

IL-10

Linfocitos B, macrófagos, monocitos, linfocitos TC, linfocitos TH2, linfocitos T reguladores

Inhibe la secreción de IL-2 por parte de los linfocitos TH1

Regula en forma negativa la producción de moléculas de MHC clase II y citocinas (p. ej., IL-12) por parte de monocitos, macrófagos y células dendríticas y, por lo tanto, inhibe la diferenciación de linfocitos TH1

Inhibe la proliferación de linfocitos T

Incrementa la diferenciación de linfocitos B

IL-10 puede tener un potencial uso clínico en la supresión de la respuesta inmunitaria patogénica en la alergia y enfermedades autoinmunitarias.

IL-12

Linfocitos B células dendríticas, macrófagos, monocitos

Fundamental para la diferenciación de linfocito TH1

Induce la proliferación de linfocito TH1, linfocito T CD8, linfocito T γδ, y células NK y su producción de IFN-γ

Potencia la citotoxicidad de las células NK y los linfocitos T CD8

El mAc anti-IL-12 se utiliza para tratar la psoriasis en placa y la artritis psoriásica.

IL-13

Mastocitos, linfocitos TH2

Inhibe la activación y la secreción de citocinas por macrófagos

Coactiva la proliferación de linfocitos B

Regula positivamente las moléculas deMHC de clase II y los CD23 en los linfocitos B y monocitos

Induce el cambio a IgG1 e IgE

Induce VCAM-1 en el endotelio

La IL-13 está implicada, con la IL-4, en la producción de IgE en la alergia atópica.

IL-15

Linfocitos B, células dendríticas, macrófagos, monocitos, células NK, linfocitos T

Induce la proliferación de céluas T, NK y B activadas

Induce la producción de citocinas y la citotoxicidad de células NK y linfocitos T CD8

Es quimiotáctico para linfocitos T

Estimula el desarrollo del epitelio intestinal

La IL-15 puede tener potencial como un agente inmunoestimulador en el tratamiento de cáncer.

IL-17A (IL-17)

IL-17F

células TH17, células T, células γδ NKT, macrófagos

Son proinflamatorias

Estimula la producción de citocinas (p. ej, TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, G-CSF)

Los antagonistas de la IL-17 están siendo investigados como agentes potenciales para el tratamiento de una cantidad de trastornos autoinmunitarios.

IL-18

Monocitos, macrófagos, células dendríticas

Induce la producción de IFN-γ por parte de los linfocitos T

Potencia la citotoxicidad de las células NK

La IL-18 se investiga como un agente inmunoterapéutico en el cáncer pero no se ha establecido su eficacia.

IL-21

Linfocitos NKT, linfocitos TH

Estimula la proliferación de linfocitos B después del entrecruzamiento de CD40

Estimula las células NK

Coestimula las células T

Estimula la proliferación de células precursores de médula ósea

La IL-21 se ha utilizado en ensayos clínicos para estimular células T citotóxicas y células NK en el cáncer.

Los antagonistas de la IL-21 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios.

IL-22

Células NK, células TH17, células γδ

Es proinflammatorio

Induce la síntesis de reactantes de la fase aguda

Los antagonistas de la IL-22 puede tener potencial en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios.

IL-23

Células dendríticas, macrófagos

Induce la proliferación de linfocitos TH

El mAc anti-IL-23 se utiliza para tratar la psoriasis en placa y la artritis psoriásica.

IL-24

Linfocitos B, macrófagos, monocitos, linfocitos T

Suprime el crecimiento de células tumorales

Induce la apoptosis en células tumorales

La IL-24 puede tener potencial en el tratamiento de cáncer.

IL-27

Células dendríticas, monocitos, macrófagos

Induce los linfocitos TH1

La IL-27 puede tener potencial en el tratamiento de cáncer.

IL-32

Células NK, células T

Es proinflamatorio

Participa en la apoptosis del linfocito T inducida por activación

Los antagonistas de la IL-32 pueden tener potencial en el tratamiento de trastornos autoinmunitarios.

IL-33

Células endoteliales, células estromales, células dendríticas

Induce citocinas TH2

Promueve la eosinofilia

Los antagonistas de la IL-33 pueden tener potencial en el tratamiento del asma.

IL-35

Células T reguladoras, macrófagos, células dendríticas

Suprime la inflamación, p. ej., mediante la inducción de células T y B reguladoras y la inhibición TH17 células

La IL-35 puede tener potencial para suprimir las respuestas inmunitarias patogénicas en la alergia y enfermedades autoinmunitarias.

Interferones (IFN)

IFN-α

Leucocitos

Inhibe la replicación viral

Incrementa la expresión de MHC clase II

Este IFN se utiliza para tratar la hepatitis C crónica , el sarcoma de Kaposi relacionado con el sida, la leucemia de células pilosas, la leucemia mielógena crónica, y el melanoma metastásico

IFN-β

Fibroblastos

Inhibe la replicación viral

Aumenta la expresión de MHC clase I

Este IFN se utiliza para reducir la cantidad de crisis de esclerosis múltiple recidivante

IFN-γ

Células NK , linfocitos TC1, linfocitos TH1

Inhibe la replicación viral

Incrementa la expresión de MHC clase II

Activa macrófagos

Antagoniza diversas acciones de la IL-4

Inhibe la proliferación de linfocitos TH2

Este IFN se utiliza para controlar de infección en enfermedad granulomatosa crónica, y para retrasar la progresión de la osteopetrosis maligna grave

Factores de necrosis tumoral (TNF)

TNF-α (caquectina)

Linfocitos B, células dendríticas, macrófagos, mastocitos, monocitos, célluas NK, linfocitos TH

Es citotóxica para las céluas tumorales

Causa caquexia

Induce la secreción de diversas citocinas (p. ej., IL-1, GM-CSF, IFN-γ)

Induce la selectina E en el endotelio

Activa los macrófagos

Es antiviral

Los antagonistas del TNF-α (mAc o receptor soluble) se utilizan para tratar la AR, la psoriasis en placas, la enfermedad de Crohn refractaria a los tratamientos estándar, la colitis ulcerosa, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la artritis idiopática juvenil poliarticular.

TNF-β (linfotoxina)

Linfocitos TC, linfocitos TH1

Es citotóxico para células tumorales y antiviral

Aumenta la fagocitocis por parte de neutrófilos y macrófagos

Está involucrado en el desarrollo del órgano linfoide

Los antagonistas del TNF-β tienen efectos similares a los antagonistas del TNF-α bien establecidos, pero no han demostrado ser superiores.

Factores estimulantes de colonias (CSF)

G-CSF

Células endoteliales, fibroblastos

Estimula el desarrollo de precursores de neutrófilos

Este CSF se utiliza para revertir la neutropenia después de quimioterapia, radioterapia o ambas

GM-CSF

Células endoteliales, fibroblastos, macrófagos, mastocitos, linfocitos TH

Estimula el crecimiento de neutrófilos, eosinófilos, basófilos

Activa macrófagos

Este CSF se utiliza para revertir la neutropenia después de quimioterapia, radioterapia o ambas

M-CSF

Células endoteliales, células epiteliales, fibroblastos

Estimula el desarrollo de precursores de monocitos

Los M-CSF pueden tener un potencial terapéutico para estimular la reparación de tejidos.

SCF

Células estromales de la médula ósea

Estimula la división de células madre

Los SCF pueden tener un potencial terapéutico para estimular la reparación de tejidos.

Factores del crecimiento transformante (TGF)

TGF-β

Linfocitos B, macrófagos, mastocitos,linfocitos TH3

Es proinflamatorio (p. ej, por qumioatracción de monocitos y macrófagos). pero también antiinflamatorio (p. ej., al inhibir la proliferación de linfocitos)

Induce el cambio a IgA

Estimula la reparación tisular

En la actualidad se realizan ensayos clínicos para evaluar los antagonistas del TGF-β (p. ej., oligonucleótidos antisentido) en el cáncer.

CD = grupo de diferenciación; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; HHV-8 = virus del herpes humano 8; ICAM-1 = molécula de adhesión intercelular 1; IL-1RA = IL-1 antagonista de los receptores; IL-2R = IL-2 receptor; IL-6R = IL-6 receptor; mAb = anticuerpo monoclonal; MHC = complejo mayor de histocompatibilidad; NK = natural killer; SCF = factor de células madre; TC célula = citotóxica de las células T; TH célula = células helper T; TNF = factor de necrosis tumoral; VCAM-1 = molécula de adhesión celular vascular 1.

Las citocinas envian sus señales a través de receptores de superficie. Por ejemplo, el receptor para la IL-2 está compuesto por 3 cadenas: α, β y γ. La afinidad del receptor para la IL-2 es

  • Alta si se expresan las 3 cadenas

  • Intermedio si sólo se expresan las cadenas β y γ

  • Baja si se expresa sólo la cadena α

Las mutaciones o deleciones de la cadena γ es la base para la inmunodeficiencia combinada grave ligada al X (ver Inmunodeficiencia combinada grave (IDCG)).

Las quimiocinas inducen la quimiotaxis y la migración de lecucitos. Existen 4 subgrupos, definidos según el número de aminoácidos que intervienen entre los 2 primeros residuos en la molécula. Los receptores de quimiocinas (CCR5 o los linfocitos T de memoria, monocitos/macrófagos y células dendríticas; CXCR4 en linfocitos T) actúan como correceptores para la entrada del HIV a las células.

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