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Tratamientos inmunitarios

Por Peter J. Delves, PhD, University College London, London, UK

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Se han obtenido y están obteniéndose sustancias terapéuticas que usan o modifican los mecanismos inmunitarios. La utilización de estas sustancias evoluciona ahora rápidamente; es seguro que aparecerán nuevas clases, nuevos fármacos y nuevos usos de la sustancias actuales. Se han desarrollado diferentes tipos de agentes inmunoterapéuticos (ver Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico*):

  • Anticuerpos monoclonales

  • Proteínas de fusión

  • Receptores solubles de citocinas

  • Citocinas recombinantes

  • Simuladores de moléculas pequeñas

  • Terapias celulares

Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico*

Sustancia

Efectos

Indicaciones

Anticuerpos monoclonales

Adalimumab

Contra TNF-α

AR de moderada a grave

Psoriasis en placa

Enfermedad de Crohn moderada a grave refractaria a tramientos convencionales

Colitis ulcerosa

Espondilitis anquilosante

Artritis psoriásica

Artritis reumatoide juvenil moderada a grave poliarticular

Alemtuzumab

Contra linfocitos B (CD52)

Leucemia linfática crónica B refractaria a tratamientos convencionales

Basiliximab

Contra el receptor de IL-2

Prevención de rechazo agudo en pacientes con trasplante renal

Belimumab

Proteína estimuladora anti linfocito B (anti-BLyS)

Autoanticuerpos anti-LES positivos en adultos que reciben tratamiento estándar

Brentuximab Brentuximab

Anti-CD30 (vinculado al agente antimitótico auristatina monometil E)

El linfoma de Hodgkin después del fracaso del trasplante autólogo de células madre (ASCT) o de al menos 2 regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos en pacientes que no son candidatos para TACM

Linfoma sistémico anaplásico de células grandes tras el fracaso de al menos un régimen de quimioterapia multirresistente

Canakinumab

Anti-IL-1β

Sidromes periódicos asociados a criodpirina (cryopyrinopathies) en pacientes ≥ 4 años

Artritis reumatoide juvenil en pacientes ≥ 2 yr

Certolizumab (fragmento Fab pegilado)

Contra TNF-α

AR de moderada a grave en adultos

Enfermedad de Crohn de moderada a grave si la respuesta a los tratamientos convencionales es inadecuada

Artritis psoriásica

Espondilitis anquilosante

Daclizumab

receptor anti-IL-2

Prevención del rechazo agudo de órgano en pacientes con trasplante renal

Eculizumab

Anti-componente C5 del complemento

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Síndrome urémico-hemolítico atípico

El golimumab

Anti-TNF-α

AR moderada a grave (utilizada con metotrexato)

Artritis psoriásica

Espondilitis anquilosante

Colitis ulcerosa moderada a severa si los pacientes tienen una respuesta inadecuada, no toleran los tratamientos anteriores o si requieren tratamiento continuo con corticosteroides

Ibritumomab

Contra el linfocito B (CD20; ligado a la sustancia radioactiva itrio 90)

Linfoma no Hodgkin B transformado o folicular de grado bajo refractario o recidivado

Infliximab

Contra TNF-α

Enfermedad de Crohn de moderada a grave o colitis ulcerosa si la respuesta a los tratamientos convencionales es inadecuada

AR moderada a grave (utilizada con metotrexato)

Espondilitis anquilosante activa

Artritis psoriática activa

Psoriasis en placa crónica activa cuando otros tratamientos son menos adecuados

El ipilimumab

Anti-CTLA-4

Melanoma avanzado inoperable o metastásico

Natalizumab

Contra α4-subunidad integrina

Esclerosis múltiple o enfermedad de Crohn cuando otros tratamientos no son adecuados

Ofatumumab

Contra linfocito B (CD20)

CLL refractaria a fludarabina y alemtuzumab

Omalizumab

Contra IgE

Asma moderada a grave en pacientes > 12 años con enfermedad alérgica demostrada mal controlada con corticoides inhalados

Urticaria idiopática crónica en pacientes ≥ 12 años que permanecen sintomáticos a pesar H1tratamiento antihistamínico

Rituximab

Contra linfocito B (CD20)

Linfoma no Hodgkin de células B CD20+ folicular de grado bajo refractario o recidivante

CD20 + CLL (utilizado con fludarabina y ciclofosfamida)

AR moderada a severa (utilizado con metotrexato) cuando la respuesta a los antagonistas del TNF es inadecuada

Granulomatosis con poliangeítis (granulomatosis de Wegener)

Poliangeítis microscópica

Siltuximab

Anti-IL-6

Enfermedad de Castleman multicéntrica en los pacientes que son HIV y el HHV-8 negativos

Tocilizumab

Receptor anti-IL-6 (anti-IL-6R)

La AR moderada a grave cuando la respuesta a antagonistas de TNF es inadecuada

Artritis idiopática juvenil sistémica o poliarticular en pacientes ≥ 2 años

Tositumomab

anti-linfocito B (CD20; ligado a yodo radioactivo [131I])

Linfoma no Hodgkin folicular o transformado de bajo grado CD20+ refractario y recidivante

Ustekinumab

Anti-IL-12 y -IL-23

Psoriasis en placa de moderada a grave

Artritis psoriásica

Vedolizumab

Anti-α4β7integrina

Colitis ulcerosa activa de moderada a grave si la respuesta a la terapia convencional o a los antagonistas del TNF es inadecuada

Enfermedad de Crohn de moderada a grave si la respuesta a la terapia convencional o a los antagonistas del TNF es inadecuada

Proteínas de fusión

Abatacept (CTLA-4 dominio extracelular fusionado a la región Fc de la IgG1)

Inhibicion de la activación del linfocito T

AR de moderada a grave

Denileukin diftitox (fusión de la IL-2 a la toxina diftérica)

Aporte de la toxina del componente CD25 del receptor de la IL-2

Linfoma cutáneo de linfocitos T CD25+

Etanercept (fusión de 2 receptores de TNF-α CD120b a la región Fc de la IgG1)

Disminución de las concentraciones del TNF

ER

Artritis reumatoide juvenil poliarticular en pacientes ≥ 2 y

Artritis psoriásica

Espondilitis anquilosante

Psoriasis en placa

Receptor soluble de citocina

Anakinra (IL-1 receptor antagonista, a veces pegilado para aumentar semivida)

Inhibición competitiva de las actividades de IL-1α e IL-1β

En pacientes 18 años: AR de moderada a grave, algunos sindromes periódicos asociados a criopirina

Citocinas

IFN-α

Antiproliferativa y antivírica

En pacientes 18 años: hepatitis crónica C, sarcoma de Kaposi relacionado con el sida, leucemia de células pilosas, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico

IFN-β

Antiproliferativa y antivírica

Reducción de la cantidad de crisis de esclerosis múltiple recidivante

IFN-γ

Inmunoestimulador y antivírico

Control de infección en enfermedad granulomatosa crónica, retraso en la progresión de la osteopetrosis maligna grave

IL-2

Immunoestimulador

Carcinoma renal metastásico y melanoma metastásico

IL-11

Factor de crecimiento trombopoyético

Prevención de trombocitopenia tras quimioterapia mielosupresora

G-CSF

Estimula la producción de granulocitos

Reversión de neutropenia tras quimioterapia, radioterapia o ambas

GM-CSF

Estimula la producción de granulocitos y monocitos/macrófagos

Reversión de neutropenia tras quimioterapia, radioterapia o ambas

Terapia celular

Sipuleucel-T

Células mononucleares de sangre periférica ICAM-1 + autólogas circulantes activadas con fosfatasa ácida prostática y GM-CSF

Cáncer de próstata asintomático o mínimamente sintomático resistente a la castración (terapia hormonal)

*No se incluyen los mAb que se usan para pruebas de diagnóstico e imágenes radiológicas.

ANCA = anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos; CD = grupo de diferenciación; CLL = leucemia linfocítica crónica; CTLA =citotóxica antígeno de linfocitos T; Fc =fragmento cristalizable; G-CSF = el factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; HHV-8 = virus del herpes humano 8; ICAM molécula de adhesión intercelular =; IFN = interferón; MAB =anticuerpo monoclonal; TNF = factor de necrosis tumoral.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales (Acm) se fabrican en el laboratorio para que reconozcan Ag blancos específicos; se usan para tratar tumores sólidos y hematopoyéticos y trastornos inflamatorios. En la actualidad, los Acm de uso clínico son

  • Murinos

  • Quiméricos

  • Humanizados

Acm murinos: se producen mediante inyección de un Ag a un ratón, recolección de su bazo para obtener células plasmáticas que produzcan Ac específicos para ese Ag, fusión de esas células con células de mieloma murino inmortales, crecimiento de esas células hibridomas (p. ej., en cultivos de células) y recolección de los Ac. Aunque los anticuerpos de los ratones son similares los de los ratones, el uso clínico de los Ac murinos es limitado porque inducen la producción de Ac humanos contra los de ratón, pueden causar una enfermedad del suero por inmunocomplejos (una reacción de hipersensibilidad del tipo III) y son rápidamente eliminados. Una excepción es el muromonab-CD3 o OKT3, que evita eficazmente el rechazo agudo de los trasplantes de órganos sólidos; se administra en general 1 o 2 veces al paciente que recibe otros inmunodepresores (ver Panorama general del trasplante : Anticuerpos monoclonales (Acm)).

Para minimizar los problemas debido al uso de Ac murinos puros, los investigadores usan técnicas de DNA recombinante para crear Ac monoclonales que son en parte humanos y en parte murinos. Dependiendo de la porción de la molécula de Ac que es humana, el producto resultante se denomina de la siguiente manera:

  • Quiméricos

  • Humanizados

En ambos casos, el proceso suele comenzar como antes con la producción de células de un hibridoma murino que sintetizan el Ac contra el Ag deseado. Luego, el DNA para algunas partes o para toda la porción variable del Ac murino se fusiona con el DNA para la inmunoglobulina humana. El DNA resultante se coloca en un cultivo de células de mamífero, que luego expresan el gen resultante y producen el Ac deseado. Si el gen murino para toda la región variable es empalmado con la región constante humana, el producto se denomina "quimérico"; si se utiliza el gen murino sólo para la porción de las regiones hipervariables de unión al Ag de la región variable, el producto ,denominado "humanizado", es aún más humano.

Los Acm quiméricos activan las células presentadoras del Ag (APC) y los linfocitos T en forma más eficiente que los Acm murinos, pero aún pueden inducir la producción de Ac humanos contra los quiméricos

Se han aprobado los Acm humanizadoscontra diversos antígenos (Ag) para el tratamiento de cáncer colorrectal y de mama, la leucemia, las alergias, algunas enfermedades autoinmunitarias, el rechazo de trasplante y la infección por virus sincitial.

Proteínas de fusión

Estas proteínas híbridas se crean para unir las secuencias génicas que codifican toda o parte de 2 proteínas diferentes para generar un polipéptido quimérico que incorpora los atributos deseables a partir de las moléculas progenitoras (p. ej., componentes de un blanco celular combinado con una toxina celular). A menudo, la vida media circulante de las proteínas terapéuticas también pueden mejorarse mediante la fusión de esta proteína con otra que naturalmente tenga una vida media sérica más larga (p. ej., la región Fc de la IgG).

Los receptores solubles de citocina

Las versiones solubles de los receptores de citocinas se usan como reactivos terapéuticos. Pueden bloquear la acción de las citocinas mediante su unión a estas últimas antes de que se adhieran a sus receptores de superficie normales.

El etanercept, una proteína de fusión, consiste en 2 cadenas idénticas del receptor CD120b para el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Esta sustancia bloquea así el TNF-α y es usada para tratar la AR refractaria a otros tratamientos, la espondilitis anquilosante y la artritis psoriásica.

Están desarrollándose receptores solubles de IL (p. ej., los de IL-1, IL-2, IL-4, IL-5 y IL-6) para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos y el cáncer.

Citocinas recombinantes

Los factores estimulantes de colonias (CSF), como la eritropoyetina, el CSF del granulocito (G-CSF) y el CSF del granulocito-macrófago (GM-CSF), se usan en pacientes sometidos a quimioterapia o trasplante por trastornos sanguíneos y cánceres ver Algunas sustancias inmunoterapéuticas de uso clínico*). El interferón-α (IFN-α) y el IFN-γ son utilizados para tratar el cáncer, los trastornos de inmunodeficiencias y las infecciones víricas; el IFN-β se usa para tratar la esclerosis múltiple recidivante. Muchas otras citocinas están en estudio.

La anakinra usada para tratar la AR, es una forma recombinante levemente modificada del antagonista IL-1R que se produce de forma natural; este fármaco se adhiere al receptor de la IL-1 y así evita la unión de la IL-1, pero a diferencia de la IL-1, no activa al receptor.

Las células que expresan receptores para citocinas pueden ser un blanco de versiones modificadas de citocinas relevantes (p. ej., denileucina diftitox, una proteína de fusión que contiene secuencias de IL-2 y toxina diftérica). La denileucina se usa el linfoma cutáneo T para dirigirse contra los linfocitos T que expresen el componente CD25 del receptor de la IL-2.

Simuladores de moléculas pequeñas

Se están desarrollando pequeños péptidos lineales, péptidos cíclicos y pequeñas moléculas orgánicas como agonistas o antagonistas para varias aplicaciones. La detección de bibliotecas de péptido y compuestos orgánicos puede identificar posibles simuladores (p. ej., agonistas de los receptores para la eritropoyetina, la trombopoyetina, la trombopoyetina y el G-CSF).

Terapias celulares

Se obtienen células del sistema inmunitario (p. ej., por leucoféresis) y se activan in vitro antes de que se devuelvan al paciente. El objetivo es amplificar la respuesta inmunitaria natural normalmente inadecuada para el cáncer de próstata. Los métodos de activación de las células inmunitarias incluyen el uso de citocinas para estimular y aumentar el número de células T citotóxicas antitumorales y la exposición pulsada a células presentadoras del antígeno tales como las células dendríticas con antígenos tumorales.

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