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Panorama general de las inmunodeficiencias

Por James Fernandez, MD, PhD, Cleveland Clinic Foundation, Department of Pulmonary, Allergy and Critical Care, The R. J. Fasenmyer Center for Clinical Immunology

Información:
para pacientes

Los trastornos por inmunodeficiencia están asociados o predisponen a los pacientes a diversas complicaciones, incluyendo infecciones, trastornos autoinmunitarios, y linfomas y otros tipos de cáncer. Las inmunodeficiencias primarias son hereditarias; las inmunodeficiencias secundarias son adquiridas. Las inmunodeficiencias secundarias son mucho más comunes

Inmunodeficiencias secundarias

Sus causas ( Causas de la inmunodeficiencia) incluyen

  • Trastornos sistémicos (p. ej, diabetes, desnutrición, infección por HIV)

  • Tratamientos inmunosupresores (p. ej., quimioterapia citotóxica, ablación de ls médula ósea antes del trasplante, radioterapia)

  • Enfermedad grave prolongada

La inmunodeficiencia secundaria también pueden encontrarse en pacientes con enfermedades críticas, ancianos u hospitalizados. Las enfermedades graves prolongadas deterioran las respuestas inmunitarias; a menudo, la afectación es reversible si la enfermedad subyacente se resuelve.

Causas de la inmunodeficiencia

Categoría

Ejemplos

Endocrinas

Diabetes mellitus

Digestivas

Insuficiencia hepática, hepatitis, linfangiectasias intestinales, enteropatía con pérdida de proteínas

Hemáticas

La anemia aplásica, cánceres (p. ej., la leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin), la enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de células falciformes, la esplenectomía

Iatrogénicas

Ciertos fármacos, como los quimioterápicos, los inmunodepresores, corticoides ( Algunos fármacos que causan inmunodepresión); radioterapia; esplenectomía

Infecciosas

Las infecciones virales (p. ej., citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, HIV, virus del sarampión, virus de la varicela-zóster), las infecciones bacterianas, infecciones bacterianas raras con superantígenos (antígenos que pueden activar un gran número de células T, lo que resulta en la producción masiva de citocinas, más notablemente de Staphylococcus aureus), infecciones micobacterianas

Nutricionales

Alcoholismo, desnutrición

Fisiológicas

Inmunodeficiencias fisiológicas en lactantes debida a la inmadurez del sistema inmunitario, embarazo

Renales

Síndrome nefrótico, insuficiencia renal, uremia

Reumáticas

AR, LES

Otras

Quemaduras, cánceres, anomalías cromosómicas (p. ej., síndrome de Down ), asplenia congénita, enfermedades críticas y crónicas, histiocitosis, sarcoidosis

Algunos fármacos que causan inmunodepresión

Clase

Ejemplos

Anticonvulsivos

Carbamazepina, difenilhidantoína, lamotrigina, fenotoína, valproato

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME)

Abatacept, anakinra, d-penicilamina, etanercept

Inhibidores de la calcineurina

Ciclosporina, tacrolimús

Corticoides

Metilprednisolona, prednisona

Fármacos citotóxicos quimioterápicos

Inhibidores del metabolismo de las purinas

Azatioprina, micofenolato mofetilo

Rafamicinas

Everolimús, sirolimús

Inmunodepresores inmunoglobulinas

Globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica

Anticuerpos monoclonales

Adalimumab, basiliximab, daclizumab, infliximab, OKT3, rituximab, tocilizumab

Las inmunodeficiencias puede ser el resultado de la pérdida de proteínas séricas (en particular, IgG y albúmina) a través de los riñones en los síndromes renales, a través de la piel en las quemaduras o las dermatitis graves, o a través del tracto gastrointestinal en las enteropatías. Las enteropatías también pueden provocar la pérdida de linfocitos y producir linfopenia. Estos trastornos pueden imitar defectos de los linfocitos B y T. El tratamiento se enfoca en el trastorno subyacente; una dieta rica en triglicéridos de cadena media puede disminuir la pérdida de Igs y linfocitos desde el tubo digestivo y resultar sumamente beneficiosa.

Inunodeficienciencias primarias

Estos trastornos son de origen genético; pueden ser asilados o formar parte de un síndrome. Se han descrito más de 100 de estos trastornos y la heterogeneidad dentro de cada trastorno puede ser considerable. Se desconce la base molecular de casi el 80%. Las inmunodeficiencias primarias suelen manifestarse en la lactancia y la infancia en forma de infecciones frecuentes (recidivante) o inusuales. Alrededor del 70% de los pacientes tienen < 20 años; debido a que la transmisión está ligada a menudo a X, el 60% son varones. La incidencia global de la enfermedad sintomática es de alrededor de 1/280 personas.

Las inmunodeficiencias primarias se clasifican en función del principal componente del sistema inmunitario que es deficiente, que se encuentra ausente o es defectuoso ( Síndromes debido a inmunodeficiencias primarias):

  • Inmunidad humoral

  • Inmunidad celular

  • Inmunidad celular y humoral combinadas

  • Células fagocíticas

  • Proteínas del complemento

A medida que se disponga de más información, será más apropiado clasificar las inmunodeficiencias por sus defectos moleculares.

Las deficiencias inmunitarias humorales (defectos del linfocito B) que causan deficiencias de Ig y anticuerpos representan el 50 al 60% de las inmunodeficiencias primarias. Los títulos séricos de Ig y anticuerpos se reducen, lo que predispone a sufrir infecciones bacterianas. El trastorno más común de los linfocitos B es la deficiencia selectiva de IgA.

Las deficiencias de la inmunidad celular (defectos de linfocito T) representan entre el 5 y el 10% de las inmunodeficiencias primarias y predisponen a la infección por virus, Pneumocystis jirovecii, hongos, otros microorganismos oportunistas y muchos microorganismos patógenos comunes. Los trastornos del linfocito T también producen deficiencias de Ig porque los sistemas B y T son interdependientes. Los ejemplos más comunes son el síndrome de DiGeorge, la deficiencia de ZAP-70, el síndrome linfoproliferativo ligado al X y la candidiasis mucocutánea crónica (ver Candidiasis mucocutánea crónica). Los defectos primarios de las células naturales killer, que son muy raros,pueden predisponer a infecciones virales y tumores. Pueden ocurrir defectos secundarios en las células natural killer en pacientes que tienen varias otras inmunodeficiencias primarias o secundarias.

Las deficiencias en la inmunidad celular y humoral combinadas (linfocitos B y T) suponen alrededor del 20% de las inmunodeficiencias primarias. La forma más importante es la inmunodeficiencia combinada (IDCG). En algunas de sus formas (p. ej., deficiencia de la fosforilasa de nucleósido purina), las concentraciones de Ig son normales o altas, pero debido a una función inadecuada del linfocito T, hay una alteración en la formación de anticuerpos.

Los defectos de las células fagocitarias son responsables del 10 al 15% de las inmunodeficiencias primarias; reducen la capacidad de las células fagocitarias (p. ej, monocitos, macrófagos, granulocitos como los neutrófilos y eosinófilos) de matar a los microorganismos patógenos. Los defectos de células fagocíticas más comunes son la enfermedad granulomatosa crónica, la deficiencia de la adhesión de los leucocitos (tipos 1 y 2), neutropenia cíclica y el síndrome de Chédiak-Higashi.

Las deficiencias del complemento son raras ( 2%); incluyen deficiencias aisladas de los componentes o inhibidores del complemento y pueden ser hereditarias o adquiridas. Las deficiencias hereditarias son autosómicas recesivas, excepto la del inhibidor del C1, que es autosómica dominante. Las deficiencias dan lugar a la opsonización, la fagocitosis y la lisis defectuosas de los microorganismos patógenos y a una eliminación inadecuada de los complejos antígeno-anticuerpos. Las consecuencias más graves son las infecciones recidivantes como resultado de una opsonización defectuosa (p. ej., LES, glomerulonefritis) debido a la eliminación inadecuada de los complejos antígeno-anticuerpo (véase Síndromes debido a inmunodeficiencias primarias). Una deficiencia en una proteína reguladora del complemento causa angioedema hereditario. Deficiencias del complemento pueden afectar la vía clásica y/o las vías alternativas (véase ver Sistema del complemento). La vía alternativa comparte C3 y C5 a través de C9 con la vía clásica, pero tiene componentes adicionales: factor D, factor B, properdina (P), y factores de regulación H y I.

Síndromes debido a inmunodeficiencias primarias

Trastorno

Herencia

Gen afectado

Observaciones clínicas

Deficiencias de la inmunidad humoral

Inmunodeficiencia variable común

Variable

TACI, ICOS, BAFFR

Infecciones sinopulmonares recurrentes, trastornos autoinmunitarios (p. ej., trombocitopenia inmune, anemia hemolítica autoinmunitaria), mala absorción, enfermedad pulmonar intersticial granulomatosa, hiperplasia linfoide nodular del tracto gastrointestinal, bronquiectasias, neumonía intersticial linfoide, esplenomegalia; en 10%, carcinoma gástrico y linfoma

Por lo general se diagnostica en pacientes de 20 a 40 años

Síndrome de hipergammaglobulinemia M con deficiencias de AID o UNG

Autosómica recesiva

AID, UNG

Parecido al síndrome de hipergammaglobulinemia M ligado al X pero con hiperplasia linfoidea

Sin leucopenia

Síndrome de hipergammaglobulinemia M con deficiencia del ligando CD40

Autosómica recesiva

CD40

Similar al síndrome de hipergammaglobulinemia M ligado al X

Hipoplasia linfoidea, neutropenia

Síndrome de hipergammaglobulinemia M con deficiencia del ligando CD40

Ligado al X

Ligando de CD40 (CD40L)

Similar a la agammaglobulinemia ligada al X (p. ej., infecciones sinopulmonares bacterianas piógenas recidivantes), pero con mayor frecuencia neumonía por Pneumocystis jirovecii criptosporidiosis, neutropenia grave e hipoplasia linfoidea

Deficiencia de anticuerpo selectivo con inmunoglobulinas normales

Desconocido

Infecciones sinopulmonares recurrentes

A veces manifestaciones atópicas (p. ej., dermatitis atópica, asma, rinitis crónica)

Deficiencia selectiva de IgA

Desconocido

En algunos casos, TACI

A veces, asintomática

Infecciones sinopulmonares recidivantes, diarrea, alergias (incluidas reacciones transfusionales, anafilácticas [raras]), trastornos autoinmunitarios, (p. ej., enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, LES, hepatitis crónica activa)

Hipogammaglobulinemia transitoria de la lactancia

Desconocido

En general, asintomático

A veces, infecciones GI o sinopulmonares recidivantes, candidiasis, meningitis

Agammaglobulinemia ligada al X

ligada al X

BTK

Infecciones cutáneas y sinopulmonares recidivantes en lactancia; neutropenia transitoria, hipoplasia linfoidea

Infecciones del SNC persistentes producidas por la vacuna oral atenuadas contra la polio, ecovirus o coxsackieviruses

Aumento del riesgo de artritis infecciosa, bronquiectasias y ciertos tipos de cáncer

Deficiencia de la inmunidad celular

Candidiasis mucocutánea crónica

Autosómica dominante o recesiva

STAT1 (Dominante)

AIRE (Recesivo)

Infecciones por Candida persistentes o recidivantes, onicomicoisis, poliendocrinopatía autonimunitaria autosómica recesiva, distrofia ectodérmica–candidiasis (con hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal)

Síndrome de DiGeorge

Autosómico

Genes en la región cromosómica 22q11.2,

Los genes en el cromosoma 10p13

Cara inusual con pabellones auriculares de implantación baja, una malformación cardíaca (p. ej., anomalías del cayado aórtico), hipoplasia o aplasia del timo, hipoparatiroidismo con tetania hipocalcémica, infecciones recidivantes, retraso en el desarrollo.

Síndrome linfoproliferativo ligado al X

Ligado al X

SH2D1A (Tipo 1)

XIAP (Tipo 2)

Asintomático hasta inicio de infección por el virus de Epstein-Barr, después mononucleosis fulminante o mortal con insuficiencia hepática, linfomas B, espenomegalia, anemia aplásica

Deficiencia de proteína 70 asociada aζ (ZAP-70)

Autosómica recesiva

Infecciones comunes y oportunistas; sin linfocitos CD8

No hay células CD8

Deficiencias inmunitarias humoral combinado y celular

Ataxia-telangiectasia

Autosómica recesiva

ATM

Ataxia, telangiectasias, infecciones sinopulmonares recidivantes, anomalías endocrinas (p. ej., disgenesia gonadal, atrofia testicular, diabetes mellitus), mayor riesgo de cáncer

Hipoplasia de cartílago-pelo

Autosómica recesiva

Enanismo con extremidades cortas, infecciones comunes y oportunistas

Inmunodeficiencia combinada con reducción pero no ausencia de función del linfocito T e Ig normales o elevadas

Autosómica recesiva o ligada al X

NEMO

Infecciones comunes y oportunistas, linfopenia, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas parecidas a la de la histiocitosis de células de Langerhans en algunos pacientes

Síndrome de hipergammaglobulinemia E

Autosómica dominante o recesiva

STAT3 (dominante)

TYK2, DOCK8 (recesivo)

Infecciones sinopulmonares: abscesos estafilocócicos en la piel, los pulmones, las articulaciones y las vísceras, neumatoceles pulmonares, dermatitis pruriginosa, cara tosca, pérdida tardía de dientes de leche, osteopenia, fracturas recidivantes, eosinofilia tisular y sanguínea

Deficiencias del MHC

Autosómica recesiva

Infecciones comunes y oportunistas

Inmunodeficiencia combinada grave

Autosómica recesiva o ligada al X

JAK3, PTPRC [CD45], RAG1, RAG2 (Autosómica recesiva)

IL-2RG (Ligada al cromosoma X)

Candidiasis bucal, neumonía por P. jirovecii, diarrea antes de los 6 meses, retraso del crecimiento, enfermedad de injerto versus húesped, falta de sombra del timo, linfopenia, anomalías óseas (en deficiencia de ADA), dermatitis exfoliativa como parte del síndrome de Omenn

Síndrome de Wiskott-Aldrich

Recesiva ligada al X

WASP

Por lo general, las infecciones piógenas y oportunistas, eczema, trombocitopenia

Probable hemorragia digestiva (p. ej., diarrea sanguinolenta), infecciones respiratorias recurrentes, cáncer (en 10% de los pacientes > 10 años), infección por virus de varicela-zóster, infección herpética

Defectos de células fagocitarias

Síndrome de Chédiak-Higashi

Autosómica recesiva

LYST [CHS1]

Albinismo oculocutáneo, infecciones recurrentes, fiebre, ictericia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, cambios neurológicos, pancitopenia, diátesis hemorrágica

Enfermedad granulomatosa crónica

Ligada al X o autosómica recesiva

GP91PHOX (CYBB; Ligada al cromosoma X)

p22phox, p47phox, p67phox (autosómica recesiva)

Lesiones granulomatosas en los pulmones, el hígado, los gánglios linfáticos y los aparatos digestivo y urogenital (causa de obstrucción), linfadenitis, hepatoesplenomegalia, abscesos en piel, gánglio linfático, pulmón, hígado y región perianal, osteomielitis, neumonía

Deficiencia de la adhesión de los leucocitos

Autosómica recesiva

Gen IITGB2 , que codifica CD18 de β2 integrinas (tipo 1)

Gen del transportador de GDP-fucosa (tipo 2)

Infecciones de partes blandas, periodontitis, mala cicatrización de las heridas, desprendimiento tardío del cordón umbilical, leucocitosis, sin formación de pus.

Retraso del desarrollo (tipo 2)

Susceptibilidad mendeliana a la enfermedad micobacteriana (MSMD)

Autosómica dominante o recesiva

Defectos en genes que codifican el receptor de IFN-γ , IL-12, o el receptor de IL-12

Infecciones por micobacterias

Neutropenia cíclica

Autosómicos dominantes

ELA2

Infecciones bacterianas piógenas durante episodios recurrentes de neutropenia (p. ej., cada 14 a 35 días)

Deficiencias del complemento en la vía clásica

C1

Autosómica recesiva

LES

C2

Autosómica recesiva

LES, infecciones recurrentes piógenas por bacterias encapsuladas (en especial, neumococos) que comienzan al principio de la infancia, otros trastornos autoinmunitarios (p. ej., glomerulonefritis, polimiositis, vasculitis, púrpura de Schönlein-Henoch, linfoma de Hodgkin)

C3

Autosómica recesiva

Infecciones piógenas recurrentes con bacterias encapsuladas que comienzan en el nacimiento, glomerulonefritis, otros trastornos por complejo antígeno-anticuerpo, septicemia

C4

Autosómica recesiva

LES, otros trastornos autoimunitarios (p. ej., nefropatía IgA , esclerosis progresiva sistémica, púrpura de Schönlein-Henoch, diabetes mellitus del tipo I, hepatitis autoinmunitaria)

C5, C6, C7, C8, C9 (complejo de ataque a la membrana)

Autosómica recesiva

Infecciones recurrentes por Neisseria meningitidis y diseminadas por N. gonorrhoeae

Deficiencias del complemento en la vía MBL

MBL

Autosómica recesiva

Infecciones piógenas recidivantes por bacterias encapsuladas que comienzan en el nacimiento; septicemia inexplicada, aumento de la gravedad de las infecciones en inmunodeficiencias secundarias debido a corticoides, fibrosis quística o enfermedades pulmonares crónicas

MASP-2

Desconocida

Trastornos autoinmunitarios (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, eritema multiforme), infecciones piógenas recidivantes por bacterias encapsuladas, (p. ej., Streptococcus pneumoniae)

Deficiencias del complemento por la vía alternativa

Factor B

Autosómica recesiva

Infecciones piógenas

Factor D

Autosómica

Infecciones piógenas

Properdina

Ligada al X

Aumento del riesgo de infección por Neisseria fulminante

Deficiencias de proteínas reguladoras del complemento

Inhibidor C1

Autosómica dominante

Angioedema

Factor I

Autosómica codominante

Igual que deficiencia de C3

Factor H

Autosómica codominante

Igual que deficiencia de C3

Síndrome urémico-hemolítico

Factor acelerador del decaimiento (DAF)

Autosómico recesivo

Hemoglobinuria paroxística nocturna

Deficiencias de receptores del complemento (CR)

CR1

Adquirida

Observación secundaria en enfermedad mediada por complejos inmunitarios (antígeno-anticuerpo)

CR3

Autosómica recesiva

Síndrome por deficiencia de la adhesión de los leucocitos (infecciones recidivantes por Staphylococcus aureus e infecciones por Pseudomonas aeruginosa)

ADA =adenosina deaminasa; AID = activación dependiente (inducido) citidina deaminasa; AIRE = regulador autoinmunitario; ATM = ataxia telangiectasia mutada; BAFFR; receptor del factor activador de células B; BTK = tirosina quinasa de Bruton; C = complemento; CAML = modulador de calcio y ligando de ciclofilina; CD = grupos de diferenciación; CYBB = citocromo b-245, polipéptido beta; MUELLE = Dedicante de citocinesis; ELA = elastasa; PIB = glucosa difosfato; ICOS = co-estimulador inducible de células T; IFN = interferón; IL-2RG γ = IL-2 del receptor; ITGB2 = β integrina2; JAK = Janus quinasa; LYST = transportador lisosomal; MASP = lectina asociada a serina proteasa de unión a manosa; MBL = lectina de unión a manosa; MHC = complejo mayor de histocompatibilidad; NEMO = modulador esencial de factor nuclear kappa-B ; PTPRC = proteína tirosina fosfatasa, tipo de receptor, C; RAG = gen activante de la recombinación; Dominio SH2 que contiene SH2D1A = 1A; STAT = transductor de señal y activador de la transcripción; TACI = activador transmembrana y CAML interactor; TYK = tirosina cinasa; UNG = uracil DNA glycosylasa; WASP = proteína de síndrome de Wiskott-Aldrich; XIAP = Inhibidor de la apoptosis ligado al X.

Los síndromes debidos a inmunodeficiencias primarias son inmunodeficiencias de origen genético con defectos inmunitarios y no inmunitarios. Las manifestaciones no inmunitarias suelen ser más fáciles de reconocer que las de la inmunodeficiencia. Ejemplos de ello son el síndrome de DiGeorge, la hipoplasia de cartílago-pelo, el síndrome de Wiskott-Aldrich y la ataxia-telangiectasia.

Problemas geriátricos

Con el envejecimiento se produce cierta disminución de la inmunidad. Por ejemplo, en las personas ancianas, el timo tiende a producir menos cantidad de linfocitos T vírgenes; así, se encuentran disponibles menos linfocitos T para responder a antígenos nuevos. La cantidad de linfocitos T no disminuye (debido a la oligoclonalidad), sino que estas células pueden reconocer sólo un número limitado de antígenos.

La transducción de la señal (la transmisión de la señal de unión del antígeno a través de la membrana plasmática hacia el interior de la célula) se deteriora y torna menos probable la respuesta de los linfocitos T. También, los linfocitos T helper o colaboradores pueden ser menos propensos a la señal de los linfocitos B de producir anticuerpos.

La cantidad de neutrófilos no disminuye, pero estas células se vuelven menos eficaces en la acción fagocítica y microbicida.

La mala nutrición, común en los ancianos, deteriora las respuestas inmunitarias. El Ca, el cinc y la vitamina E son particularmente importantes para la inmunidad. El riesgo de deficiencia de Ca aumenta en esta población, en parte debido a que con el envejecimiento el intestino se vuelve menos capaz de absorberlo. Además, los ancianos pueden no ingerir suficiente cantidad de Ca en su dieta. La deficiencia de cinc es muy común entre los ancianos internadas y las confinadas en sus casas.

Ciertos trastornos (p. ej., diabetes, nefropatía crónica, desnutrición), que son más comunes entre las personas mayores, y ciertas terapias (p. ej., inmunosupresores, fármacos inmunomoduladores y tratamientos), que las personas mayores son más propensos a utilizar, también pueden poner en peligro la inmunidad.

Conceptos clave

  • Las inmunodeficiencias secundarias (adquiridas) son mucho más comunes que las inmunodeficiencias primarias (hereditarios).

  • Las inmunodeficiencias primarias pueden afectar la inmunidad humoral (más comúnmente), la inmunidad celular, tanto la inmunidad humoral como la celular, las células fagocíticas o el sistema del complemento.

  • Los pacientes que tienen inmunodeficiencias primarias pueden tener manifestaciones no inmunitarias que pueden ser reconocidas con más facilidad que las inmunodeficiencias.

  • La inmunidad tiende a disminuir con el paso de los años, en parte debido a los cambios relacionados con la edad; asimismo, las condiciones que alteran la inmunidad (p. ej., ciertos trastornos, el uso de ciertos medicamentos) son más comunes entre las personas mayores.

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