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Panorama general del trasplante

Por Martin Hertl, MD, PhD, Jack Fraser Smith Chair of Surgery and Director of Solid Organ Transplantation, Rush University Medical Center ; Paul S. Russell, MD, John Homans Distinguished Professor of Surgery;Senior Surgeon, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

Información:
para pacientes

Los trasplantes pueden realizarse con tejidos propios del paciente (autoinjertos; p. ej., hueso, médula ósea y cutáneos), tejidos de donantes con genes idénticos (sinérgicos [entre gemelos idénticos]), tejidos de donantes (isoinjertos), tejido de donante con genes distintos (aloinjertos u homoinjertos) o, rara vez, con injertos de especies diferentes (xenoinjertos o heteroinjertos). El tejido trasplantado puede ser de células (como las células madre hematopoyéticas [CMH], los linfocitos y las células de islotes pancreáticos), partes o segmentos de un órgano (como en los trasplantes hepáticos o pulmonares y los injertos cutáneos) o todo el órgano (como en los trasplantes de corazón o riñón).

Los tejidos pueden injertarse en una localización anatómica normal (ortópico; p. ej., trasplantes cardíacos) o anormal (heterotópicos; p. ej., un riñón trasplantado en la fosa ilíaca). Casi siempre el trasplante se realiza para mejorar la supervivencia del paciente. Sin embargo, algunas intervenciones (p. ej., trasplante de mano, laringe, lengua y cara) mejoran la calidad de vida pero no la supervivencia y tienen riesgos significativos relacionados con la cirugía y la inmunosupresión. Estos procedimentos se encuentran en una fase inical experimental (ver Trasplante tisular).

Con raras excepciones, el trasplante clínico utiliza aloinjertos procedentes de familiares vivos, personas vivas no emparentadas o donantes muertos. Los donantes vivos se usan en los trasplantes de riñón y CMH, y cada vez más en trasplantes de segmentos de hígado, páncreas y pulmones. El uso de órganos de donantes fallecidos (de donantes cuyo corazón late o no) ha ayudado a reducir la disparidad entre la demanda y el suministro de órganos, pero la demanda todavía supera el aporte y el número de pacientes que espera un trasplante de órgano continúa creciendo.

Todos los receptores de aloinjertos tienen riesgo de rechazo del injerto; el sistema inmunitario del receptor reconoce el injerto como extraño y trata de destruirlo. Los receptores de injertos que contienen células inmunitarias (en particular de la médula ósea, intestinales y hepáticas) tienen riesgo de sufrir una enfermedad de injerto versus huésped.

Asignación de órgano

Para algunos órganos (hígado, corazón) la asignación depende de la gravedad de la enfermedad, y para otros (riñón, pulmón, intestino) depende de la gravedad de la enfermedad y del tiempo en la lista de espera. En Estados Unidos y Puerto Rico, los órganos se asignan primero entre 12 regiones geográficas y después entre las Organizaciones de Ablación de Órganos. Si no hay ningun receptor adecuado en la primera región, los órganos se reasignan a receptores de otras regiones.

Principios generales del trasplante

Antes de asumir los riesgos y los gastos de un trasplante de órganos y de comprometer la escasa cantidad de órganos donantes, los equipos médicos deben realizar una búsqueda de los factores médicos y no médicos en los potenciales receptores que pueden afectar la probabilidad de éxito del procedimiento.

Compatibilidad de tejido

En la evaluación previa al trasplante se estudian en los receptores y los donantes para los antígenos leucocitarios humanos (HLA; también denominado complejo mayor de histocompatibilidad [HMC]) y para los antígenos ABO, y en los receptores la sensibilización previa a los antígenos del donante. La tipificación del HLA es más importante en el trasplante de riñón y en la mayoría de los tipos de trasplantes de CMH. Los trasplantes de corazón, hígado, páncreas o pulmón suelen realizarse de manera urgente, a menudo antes de completar la tipificación del HLA; por tanto, el papel de la determinación de la compatibilidad en estos órganos está menos establecido.

La tipificación del HLA de la sangre periférica o de los linfocitos de ganglios linfáticos se usa para parear los determinantes conocidos más importantes de histocompatibilidad en el donante y el receptor. Más de 1.250 alelos determinan 6 antígenos HLA (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), de forma que determinar la compatibilidad es un desafío; p. ej., en Estados Unidos sólo se parean 2 de 6 antígenos en donantes y receptores de riñón El establecimiento de la compatibilidad del mayor número de antígenos de HLA posible mejora significativamente la supervivencia funcional de los injertos de riñón y CMH procedentes de donantes vivos; el establecimiento de la compatibilidad HLA de los injertos proecedentes de donantes no emparentados también mejora la supervivencia, aunque mucho menos, por las múltiples diferencias en la histocompatibilidad no detectadas. El mejor tratamiento inmunodepresor ha ampliado la elegibilidad, y las incompatibilidades del HLA ya no descalifican automáticamente a los pacientes para el procedimiento debido a que la terapia inmunosupresora se ha tornado más eficaz.

La compatibilidad AB0 y la compatibilidad HLA son importantes para la supervivencia del injerto. La incompatibilidad ABO puede estar detrás del rechazo hiperagudo de injertos vascularizados (p. ej., riñón, corazón) que tienen antígenos AB0 en sus superficies endoteliales. La sensibilización previa a los antígenos HLA y ABO se debe a transfusiones sanguíneas previas, trasplantes o embarazos y puede detectarse con pruebas serológicas o, con mayor frecuencia, con una prueba linfocitotóxica usando el suero del receptor y linfocitos del donante en presencia de complemento. Una incompatibilidad cruzada positiva indica que el suero del receptor contiene anticuerpos contra antígenos AB0 o de la clase I del HLA del donante; es una contraindicación absoluta de trasplante, excepto posiblemente en lactantes (de hasta 14 meses) que todavía no han producido isohemaglutininas. Se han utilizado dosis altas de inmunoglobulinas IV y plasmaféresis para suprimir los anticuerpos contra el HLA y facilitar el trasplante, cuando no se encuentra disponible un injerto más compatible. Los costos son altos, pero los resultados a mediano plazo son alentadores y parecen similares a las de los pacientes no sensibilizados. Incluso una prueba de compatibilidad negativa no garantiza seguridad; cuando los antígenos ABO son compatibles pero no idénticos (p. ej., donante O y receptor A, B o AB), la hemólisis es una posible complicación debido a la producción de anticuerpos por los linfocitos trasplantados del donante (pasajeros).

El establecimiento de la compatibilidad de los antígenos HLA y AB0 mejora la supervivencia del injerto, pero los pacientes que no son blancos tienen una desventaja porque la donación de órganos es menos común entre no blancos y por lo tanto, la cantidad de potenciales donantes no blancos es limitada y debido a que la enfermedad renal en estadio final es más común entre personas de raza negra. Además, los pacientes que no son blancos pueden tener diferentes polimorfismos del HLA que los donantes blancos y una mayor frecuencia de sensibilización previa a los antígenos HLA y una mayor incidencia de los tipos sanguíneos O y B.

Infección

La exposición del donante y el receptor a microorganismos patógenos comunes y las infecciones activas como así también las latentes deben detectarse antes del trasplante para minimizar el riesgo de transmisión de la infección del donante y el riesgo de empeorar o reactivar la infección existente en el receptor (debido al uso de inmunosupresores). Esta evaluación suele incluir la anamnesis y pruebas serológicas para citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus herpes simple (HSV), virus varicela-zóster (VZV), virus de la hepatitis B y C, HIV, virus del Nilo (si se sospecha infección), y Mycobacterium tuberculosis (TB). Los halalazgos positivos pueden requerir un tratamiento antiviral tras el trasplante (p. ej, para la infección por CMV o la hepatitis B) o contraindicar el procedimiento hasta que la infección esté controlada (p. ej., si se detecta HIV).

Contraindicaciones para el trasplante

Las contraindicaciones absolutas al transplante incluyen las siguientes:

  • La infección activa, excepto posiblemente la infección en el receptor si está confinada al órgano que está siendo reemplazado (p. ej., abscesos hepáticos)

  • Cáncer (excepto el carcinoma hepatocelular confinado al hígado y ciertos tumores neuroendócrinos en el receptor).

  • Una prueba cruzada positiva identificada mediante pruebas linfocitotóxicas

Las contraindicaciones relativas incluyen la edad > 65, el mal estado funcional o nutricional (incluida la la obesidad), la infección por HIV y la insuficiencia multiorgánica.

Los factores psicológicos y sociales también cumplen un papel en el éxito del trasplante. Por ejemplo, es menos probable que las personas que abusan de las drogas o que son psicológicamente inestables cumplan firmemente al régimen necesario de por vida de los tratamientos y los controles de seguimiento.

Las decisiones de elegibilidad para los pacientes con contraindicaciones relativas difieren según el centro médico. Los inmunosupresores son bien tolerados y efectivos para los receptores de trasplante con HIV.

Inmunosupresión

Los inmunosupresores controlan el rechazo del injerto y son los principales responsables del éxito del trasplante. Pero también suprimen todas las respuestas inmunitarias y contribuyen con muchas complicaciones posteriores, como la muerte debida a infecciones graves. Los inmunosupresores en general deben continuarse mucho tiempo tras el trasplante, pero las dosis inicialmente altas pueden reducirse unas semanas después de la intervención y continuarse con dosis bajas de forma indefinida a no ser que aparezca rechazo. Se encuentra en estudio una mayor reducción de las dosis de inmunosupresores bastante tiempo después del trasplante y protocolos para la inducción de tolerancia de donantes de órganos.

Corticoides

Suele administrarse una dosis alta en el momento del trasplante, que después se reduce de manera gradual hasta una dosis de mantenimiento que se da indefinidamente. Varios meses después del trasplante pueden darse corticoides en días alternos; este régimen ayuda a evitar el retraso del crecimiento en los niños. Si aparece el rechazo, vuelven a darse dosis altas.

Se encuentran en desarrollo regímenes que reducen la necesidad de corticosteroides (regímenes de esteroides).

Inhibidores de la calcineurina

Estos fármacos (ciclosporina, tacrolimús) bloquean los procesos de transcripción del linfocito T necesarios para la producción de citocinas, con lo que inhiben de forma selectiva la proliferación y activación del linfocito T.

La ciclosporina es el fármaco más usado en el trasplante de corazón y pulmón. Puede administrarse solo, pero suele coadministrarse con otros fármacos (p. ej., azatioprina, prednisona), para poder usar dosis menores y menos tóxicas. La dosis inicial se reduce hasta una de mantenimiento poco después del trasplante. El fármaco es metabolizado por la enzima citocromo P-450 3A, y sus concentraciones sanguíneas se ven afectadas por muchos otros fármacos. El efecto adverso dependiente de la dosis más grave es la nefrotoxicidad; la ciclosporina causa vasoconstricción de las arteriolas aferentes (preglomerulares), lo que conduce a una lesión del aparato glomerular, una hipoperfusión glomerular refractaria y, finalmente, insuficiencia renal crónica. Además, los linfomas B y la proliferación policlonal del linfocito B son más frecuentes en los pacientes que reciben dosis altas de ciclosporina o combinaciones de ciclosporina con otros inmunodepresores dirigidos a los linfocitos T, posiblemente por una asociación a VEB. Otros efectos adversos son hepatotoxicidad, tofo gotoso, hipertensión refractaria, neurotoxicidad, mayor incidencia de otros tumores y efectos adversos más leves (p. ej., hipertrofia gingival, hirsutismo, hipertricosis). Las concentraciones séricas de ciclosporina no se relacionan con su eficacia ni su toxicidad.

El tacrolimús es el fármaco más usado en el trasplante de riñón, hígado, páncreas e intestino. El tacrolimús puede iniciarse en el momento del trasplante o días después de la intervención. La posología debe guiarse por las concentraciones sanguíneas, que están influenciadas por las mismas interacciones farmacológicas que ciclosporina. El tacrolimús puede ser útil cuando ciclosporina es ineficaz o causa efecos adversos intolerables. Los efectos adversos de tacrolimús son parecidos a los de ciclosporina, excepto en su tendencia a inducir diabetes; la hipertrofia gingival y el hirsutismo son menos comunes. En pacientes que toman tacrolimús, los trastornos linfoproliferativos parecen ocurrir más a menudo, incluso apenas unas semanas después del trasplante, y pueden resolverse en parte o en su totalidad, cuando se suspende el medicamento. Si se producen trastornos linfoproliferativos, el tacrolimús debe suspenderse y se debe sustituir por ciclosporina u otro fármaco inmunosupresor.

Inhibidores del metabolismo de las purinas

Son ejemplos de ellos azatioprina y micofenolato mofetilo.

La azatioprina, un antimetabolito, suele iniciarse en el momento del trasplante. La mayoría de los pacientes lo toleran en forma indefinida. Los efectos adversos más graves son la depresión de la médula ósea y, rara vez, la hepatitis. Se identifican reacciones graves de hipersensibilidad sistémica en > 5% de los pacientes. La azatioprina se usa a menudo con dosis bajas de inhibidores de calcineurina.

El micofenolato mofetilo (MMF), un profármaco metabolizado en ácido micofenólico, inhibe en forma reversible la monofosfato de inosina-deshidrogenasa, una enzima de la vía de los nucleótidos de guanina que es el paso limitante de la velocidad en la proliferación del linfocito. El MMF se administra con ciclosporina (o tacrolimús) y corticoides a pacientes con un trasplante de riñón, corazón o hígado. Los efectos adversos más comunes son leucopenia, náuseas, vómitos y diarrea.

Rapamicinas

Estos fármacos (sirolimús, everolimo) bloquean una cinasa reguladora (blanco en mamíferos de la rapamicina [mTOR]) clave en los linfocitos, lo que da lugar a la detención del ciclo celular y a la inhibición de la respuesta del linfocito a la estimulación con citocinas.

El sirolimús suele darse con ciclosporina y corticoides y puede ser más útil en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos adversos son hiperlipidemia, neumonitis intersticial, edema de pierna, mala cicatrización de las heridas y depresión de la médula ósea con leucopenia, trombocitopenia y anemia.

El everolimús suele usarse para evitar el rechazo del trasplante de corazón; sus efectos adversos son parecidos a los de sirolimús.

Ig inmunosupresoras

Los ejemplos son la globulina antilinfocítica (ALG) y la globulina antitimocítica (ATG), que son fracciones de antisueros de animales dirigidos contra linfocitos humanos o células tímicas, respectivamente. La ALG y la ATG suprimen la inmunidad celular a la vez que conservan la inmunidad humoral. Se usan junto con otros inmunodepresores para permitir dosis menores y menos tóxicas. El uso de ALG o ATG para controlar los episodios agudos de rechazo mejora las frecuencias de supervivencia del injerto; su uso en el momento del trasplante puede reducir la incidencia de rechazo y permitir empezar más tarde con ciclosporina, y disminuir así su toxicidad. El uso de fracciones de suero muy purificadas ha reducido mucho la incidencia de efecto adversos (p. ej., anafilaxia, enfermedad del suero, glomerulonefritis inducida por antígeno-anticuerpo).

Anticuerpos monoclonales (Acm)

Los Acm dirigidos contra los linfocitos T proporcionan una mayor concentración de anticuerpos contra el linfocito T y menos proteínas séricas irrelevantes que la ALG y la ATG. El OKT3 (un anticuerpo murino) inhibe la unión del antígeno al receptor del linfocito T (TCR), lo que provoca una inmunodepresión. El OKT3 se usa sobre todo para controlar episodios de rechazo agudo; también puede utilizarse en el momento del trasplante para reducir la incidencia o retrasar el inicio de episodios de rechazo. Sin embargo, los beneficios del uso profiláctico deben sopesarse contra los efectos adversos, que pueden incluir la infección grave por CMV y el desarrollo de anticuerpos neutralizadores. Con su primer uso, el OKT3 se une al complejo TCR-CD3, activa la célula y desencadena la liberación de citocinas, lo que causa un síndrome de fiebre, rigidez, mialgias, artralgias, náuseas, vómitos, diarrea y posible hipotensión. El tratamiento previo con corticoides, antipiréticos y antihistamínicos puede reducir estos síntomas. La reacción a la primera dosis causa con menor frecuencia dolor torácico, disnea y sibilancias, posiblemente debidas a la activación del complemento. Con dosis posteriores, los efectos adversos mediados por la liberación de citocinas suelen ser mucho más leves; sin embargo, el uso repetido está asociado con una mayor incidencia de trastornos proliferativos inducidos por VEB. Rara vez aparecen meningitis aséptica y un síndrome urémico-hemolítico.

Los anticuerpos monoclonales contra el receptor de la IL-2 inhiben la proliferación del linfocito T al bloquear el efecto de la IL-2, que secretan los linfocitos T activados. El basiliximab y el daclizumab, que son anticuerpos humanizados anti-receptor de IL-2, se usan cada vez más para tratar el rechazo agudo en los trasplantes de riñón, hígado e intestino delgado; también se usan como tratamiento inmunodepresor complementario en el momento del trasplante. El único efecto adverso informado es la anafilaxia, pero no se puede excluir un riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos.

Irradiación

Puede usarse la irradiación de un injerto o los tejidos locales del receptor para tratar el rechazo renal en el trasplante cuando otros tratamientos (p. ej., corticoides y ATG) no han sido efectivos. La irradiación linfática total es experimental, pero parece suprimir con seguridad la inmunidad celular; en primer lugar, al estimular a los linfocitos T supresores y después, posiblemente, al provocar una eliminación clonal de células reactivas contra antígenos específicos. Sin embargo, debido a que los inmunosupresores son ahora tan eficaces, la necesidad de irradiación es extremadamente rara.

Futuros tratamientos

Están investigándose protocolos y sustancias para inducir la tolerancia de antígenos específicos del injerto sin suprimir otras respuestas inmunitarias. Son prometedoras 2 estrategias:

  • El bloqueo de las vías coestimuladoras del linfocito T usando una proteína de fusión con antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4)-IgG1

  • La inducción de quimerismo (coexistencia de células inmunitarias del receptor y del donante en la que el tejido del injerto es reconocido como propio) usando un tratamiento que no elimine la médula ósea antes del trasplante (p. ej., con cilofosfamida, irradiación del timo, ATG y ciclosporina) para inducir un vaciado transitorio de linfocitos T, una integración de las CMH del donante y la posterior tolerancia de trasplantes de órganos sólidos del mismo donante (bajo estudio).

Belatacept, otro anticuerpo que inhibe las vías coestimuladoras de células T, se puede utilizar en receptores de trasplante renal. Sin embargo, la incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva, un trastorno letal del SNC, parece estar aumentada, y la incidencia de infecciones virales también se incrementa. El trastorno linfoproliferativo postrasplante es otro motivo de preocupación.

Inmunosupresores utilizados para tratar el rechazo del trasplante

Inmunosupresor

Mecanismo de acción

Indicación

Principales efectos adversos

Globulina antilinfocítica (ALG)

Globulina antitimocítica (ATG)

Inhibición de los linfocitos (ALG) o las células del timo (ATG)

Inducción, mantenimiento y tratamiento del rechazo agudo

Anafilaxia, enfermedad del suero, glomerulonefritis inducida por antígeno-anticuerpo.

Azatioprina

Inhibidor del metabolismo de las purinas

Mantenimiento

Mielosupresión

Basiliximab

Daclizumab

Inhibición de la proliferación de las células T mediante el bloqueo de los efectos de la IL-2

Inducción

Infección

Belatacept

Anticuerpo que inhibe las vías coestimuladoras de células T

Mantenimiento

Leucoencefalopatía multifocal progresiva, otras infecciones virales

Corticoides

Antiinflamatorios

Inducción, mantenimiento y tratamiento adyuvante del rechazo agudo

Diabetes, hipertensión, osteoporosis, aterosclerosis

Ciclosporina

Inhibición de la calcineurina (bloqueo de la transcripción de células T)

Inducción (raramente), mantenimiento y tratamiento del rechazo agudo y crónico

Nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hiperlipidemia, hirsutismo, hipertricosis

Everolimús

Sirolimús

Inhibición de mTOR, que inhibe la respuesta de los linfocitos a la estimulación de citocinas

Mantenimiento

Neumonitis intersticial, edema de la pierna, hiperlipidemia

Micofenolato mofetil

Inhibidor del metabolismo de las purinas

Mantenimiento

Mielosupresión

OKT3 (muromonab-CD3)

Anticuerpo contra las células T

Inducción y tratamiento del rechazo agudo

La infección, síndrome de liberación de citocinas (p. ej., fiebre, escalofríos, hipotensión)

Tacrolimús

Inhibición de la calcineurina (que bloquea la transcripción de células T)

Inducción, mantenimiento y tratamiento del rechazo agudo y crónico

Nefrotoxicidad, neurotoxicidad, hiperlipidemia, alopecia, hipertensión

mTOR = blanco en mamíferos de la rapamicina.

Complicaciones del trasplante

Las complicaciones incluyen las siguientes:

  • Rechazo

  • Infección

  • Insuficiencia renal

  • Cáncer

  • Aterosclerosis

Rechazo

El rechazo de órganos sólidos puede ser hiperagudo, acelerado, agudo o crónico (tardío). Estas categorías pueden distinguirse histopatológicamente y aproximadamente por el tiempo de aparición. Los síntomas varían de un órgano a otro (véase Manifestaciones de rechazo del trasplante por categoría).

El rechazo hiperagudo se produce dentro de las primeras 48 horas del trasplante y se debe a anticuerpos previos fijadores del complemento contra antígenos del injerto (sensibilización previa). Se ha vuelto inusual (1%) a medida que ha mejorado la evaluación previa al trasplante. El rechazo hiperagudo se caracteriza por una trombosis de vasos pequeños y el infarto del injerto. Ningún tratamiento es eficaz salvo la extracción del injerto.

El rechazo acelerado aparece 3 a 5 días después del trasplante y se debe a anticuerpos previos no fijadores del complemento contra antígenos del injerto. El rechazo acelerado también es inusual. Se caracteriza a nivel histopatológico por un infiltrado celular con o sin cambios vasculares. Se trata con pulsos de dosis altas de corticoides o, si aparecen cambios vasculares, preparados antilinfocíticos. Se ha usado con cierto éxito la plasmaféresis, que puede eliminar anticuerpos circulantes más rápidamente.

El rechazo agudo es la destrucción del injerto después del trasplante y es causado por una reacción de hipersensibilidad retardada mediada por linfocitos T contra los antígenos de histocompatibilidad del aloinjerto. El rechazo agudo es diferente del rechazo hiperagudo y del rechazo acelerado porque está mediado por una respuesta anti-injerto de novo de células T, no por anticuerpos preexistentes. Por lo tanto, se produce más tarde, alrededor de 5 días después del trasplante. Es responsable de alrededor de la mitad de todos los episodios de rechazo que ocurren en los primeros 10 años. El rechazo agudo se caracteriza por un infiltrado celular mononuclear, con diferentes grados de hemorragias, edema y necrosis. La integridad vascular suele mantenerse, aunque el endotelio vascular parece un objetivo primario. A menudo, el rechazo agudo se revierte intensificando el tratamiento inmunodepresor (p. ej., con pulsos de corticoides y ALG). Tras la reversión del rechazo, las partes muy dañadas del injerto se curan por fibrosis y el resto del injerto funciona normalmente, con lo que las dosis de inmunodepresores pueden reducirse a valores muy bajos y el aloinjerto puede sobrevivir largos períodos.

El rechazo crónico es una disfunción del injerto, a menduo sin fiebre, que aparece meses a años después del trasplante, pero a veces lo hace en semanas. Las causas son múltiples y incluyen el rechazo temprano mediado por anticuerpos, la isquemia cerca del procedimiento y la lesión por reperfusión, la toxicidad farmacológica, la infección y factores vasculares (p. ej,. hipertensión, hiperlipidemia). El rechazo crónico es responsable de gran parte de la otra mitad de todos los episodios de rechazo. La proliferación de neoíntima consta de células de músculo liso y matriz extracelular (ateroesclerosis del trasplante) que ocluyen gradualmente la luz de los vasos, lo que da lugar a una isquemia en parches y la fibrosis del injerto. El rechazo crónico progresa lentamente a pesar del tratamiento inmunodepresor; no hay tratamientos establecidos. Se informó el uso de tacrolimús para controlar el rechazo hepático crónico en algunos pacientes.

Manifestaciones de rechazo del trasplante por categoría

Órgano

Hiperagudo

Acelerado

Agudos

Crónicos

Riñón

Fiebre, anuria

Fiebre, oliguria hinchazón e hipersensibilidad en el injerto

Fiebre, aumento de creatinina sérica, hipertensión, aumento de peso, hinchazón y dolor en el injerto.

Aparición de proteínas, linfocitos y células tubulares renales en el sedimento urinario

Proteinuria con o sin hipertensión, síndrome nefrótico

Hígado

Fiebre, resultados muy elevados de las pruebas de función hepática (AST, bilirrubina), coagulopatía

Fiebre, coagulopatía, resultados muy elevados de las pruebas de función hepática (AST, bilirrubina), ascitis

Anorexia, dolor, fiebre, ictericia, acolia, coluria, resultados elevados de las pruebas de función hepática (AST, bilirrubina)

Ictericia, síndrome del conducto biliar evanescente (con niveles elevados de bilirrubina, fosfatasa alcalina y GGT), resultados de las pruebas de función hepática ligeramente elevados (AST, bilirrubina), ascitis

Corazón

Shock cardiogénico

Arritmia auricular, shock cardiogénico

Insuficiencia cardíaca, arritmia auricular

Disnea durante el ejercicio, poca tolerancia al estrés

Pulmón

Mala oxigenación, fiebre, tos, disnea, VEF1 disminuido

Mala oxigenación, fiebre, tos, disnea, infiltrados en la radiografía de tórax, VEF1 disminuido

Igual a los mencionados para la forma acelerada

Infiltrado perivascular intersticial (se detecta por biopsia transbronquial)

Bronquiolitis obliterativa, tos, disnea

Páncreas

Necrosis pancreática, fiebre, hiperglucemia

Pancreatitis, hiperglucemia, aumento de amilasa y lipasa

Igual que para la forma acelerada

Hiperglucemia, elevación ligera de amilasa y lipasa

Intestino delgado

Fiebre, ácido láctico muy elevado

Fiebre, diarrea, aumento de ácido láctico

Fiebre, diarrea, malabsorción, ácido láctico moderadamente elevado

Diarrea, malabsorción

*La mayoría de los pacientes con rechazo del transplante de corazón son asintomáticos.

VEF1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; GGT = γ-glutamyl transpeptidasa.

Infecciones

Los inmunodepresores, las inmunodeficiencias secundarias que acompañanan a las insuficiencias orgánicas y la cirugía hacen que los pacientes trasplantados sean más vulnerables a las infecciones. Rara vez, el órgano trasplantado es la fuente de una infección (p. ej, CMV).

El signo más común es la fiebre, a menudo sin signos de localización. La fiebre también puede ser un síntoma de rechazo agudo, pero suele acompañarse de signos de disfunción del injerto. Si estos signos faltan, el abordaje es parecido al de otras fiebres de origen desconocido (ver Fiebre de origen desconocido (FOD)); saber cuál es el momento de aparición de los signos y síntomas tras el trasplante ayuda a reducir los diagnósticos diferenciales.

En el primer mes después del trasplante, la mayoría de las infecciones se deben a las mismas bacterias y hongos hospitalarios que infectan a otros pacientes quirúrgicos (p. ej., especies de Pseudomonas que causan neumonía, bacterias grampositivas que causan infecciones de la herida). La mayor preocupación relacionada con la infección temprana es que los microorganismos pueden infectar el injerto o su vacularización en las zonas de sutura, lo que provoca aneurismas micóticos o dehiscencia.

Las infecciones oportunistas aparecen 1 a 6 meses después del trasplante (véase el tratamiento en otroas secciones de The Manual). Las infecciones pueden ser bacterianas (p. ej., listeriosis, nocardiosis), virales (p. ej., debidas a CMV, VEB, VVZ o el virus de la hepatitis B o C), micóticas (p. ej., aspergilosis, criptococosis, infección por Pneumocystis jirovecii) o parasitarias (p. ej., estrongiloidiasis, toxoplasmosis, tripanosomiasis, leishmaniasis). Históricamente, muchas de estas infecciones se asociaron con el uso de altas dosis de corticosteroides.

El riesgo de infección regresa a la línea de base en alrededor del 80% de los pacientes tras 6 meses. Alrededor del 10% presenta infecciones tempranas, como la infección viral del injerto, la infección metastásica (p. ej., retinitis por CMV, colitis) o cánceres inducidos por virus (p. ej., hepatitis y posteriormente carcinoma hepatocelular, virus del papiloma humano y posteriormente carcinoma basocelular). Otros presentan rechazo crónico, requieren dosis altas de inmunodepresores (5 al 10%) y siguen teniendo un riesgo alto de sufrir infecciones oportunistas indefinidamente. El riesgo de infección varía en función del injerto recibido y es más bajo para los receptores de aloinjertos renales y más alto para los receptores de trasplantes de hígado y de pulmón.

Después del trasplante, la mayoría de los pacientes reciben antibióticos para reducir el riesgo de infección. La elección del fármaco depende del riesgo individual y el tipo de trasplante; entre los regímenes está la combinación trimetoprim/sulfametoxazol, 80/400 mg VO 1 vez al día durante 4 a 12 meses, para evitar la infección por P. jirovecii o las infecciones urinarias en pacientes con trasplantes renales. Los pacientes con neutropenia reciben a veces antibióticos de tipo quinolona (p. ej., levofloxacina 500 mg VO o IV 1 vez al día) para evitar las infecciones por gramnegativos. A menudo, los pacientes son tratados profilácticamente con ganciclovir o aciclovir porque la infección por CMV y otras infecciones virales son más frecuentes en los primeros meses después del trasplante, cuando las dosis de inmunosupresores son más altas. Las dosis administradas dependen de la función renal de los pacientes.

Las vacunas inactivadas pueden administrarse de forma segura postrasplante. Los riesgos debidos a vacunas a virus vivos atenuados deben evaluarse en función de sus beneficios potenciales porque la infección clínicamente evidente y la exacerbación del rechazo son posibles en pacientes inmunodeprimidos, incluso aunque los niveles sanguíneos de inmunosupresores sean bajos.

Trastornos renales

La tasa de filtración glomerular se reduce un 30 a 50% durante los primeros 6 meses después de un trasplante de orgáno sólido en el 15 al 20% de los pacientes. Estos pacientes suelen presentar hipertensión. La incidencia es máxima en receptores de trasplantes intestinales (21%) debido a que se requieren altas concentraciones en sangre de inmunosupresores (en general CNI) para mantener el injerto. La incidencia es mínima en receptores de trasplantes de corazón-pulmones (7%). Los efectos nefrotóxicos y diabetógenos de los inhibidores de la calcineurina son los que más contribuyen, pero también lo hacen las lesiones renales a lo largo de la intervención, la insuficiencia renal previa al trasplante y el uso de otros fármacos nefrotóxicos. Tras la reducción inicial, la tasa de filtración glomerular suele estabilizarse o ir reduciéndose más lentamente; no obstante, la mortalidad se cuadruplica en pacientes en estadio final de la enfermedad renal que requieren diálisis si no se realiza un trasplante renal posterior. La insuficiencia renal tras el trasplante puede evitarse retirando progresivamente los inhibidores de la calcineurina, pero no se ha determinado la dosis mínima segura.

Cáncer

La inmunodepresión prolongada aumenta la incidencia de cáncer inducido por virus, en especial de carcinoma epidermoide y basocelular, síndromes linfoproliferativos (sobre todo linfoma no Hodgkin B), cáncer anogenital (incluido cervical) y sarcoma de Kaposi. El tratamiento es parecido al del cáncer en pacientes sin inmunodepresión; la reducción o interrupción de la inmunodepresión no suele ser necesaria en los tumores de bajo grado, pero se recomienda en tumores más agresivos y linfomas. En particular, los antagonistas del metabolismo de las purinas (azatioprina, micofenolato mofetil) se deben suspender, y el tacrolimús se suspende si se desarrolla un trastorno linfoproliferativo.

Otras complicaciones

Los inmunodepresores (en especial los corticoides e inhibidores de la calcineurina) aumentan la resorción ósea y el riesgo de osteoporosis en los pacientes con riesgo antes del trasplante (p. ej., por reducción de actividad física, consumo de tabaco y alcohol o un trastorno renal previo). Aunque no se administran siempre, la vitamina D, los bisfofonatos u otros fármacos contra la resorción tras el trasplante pueden ser útiles en la prevención.

El retraso del crecimiento, sobre todo por el uso continuo de corticoides, es un aspecto preocupante en los niños. Esto puede mitigarse reduciendo los corticoides hasta la mínima dosis que no provoque rechazo de injerto.

La ateroesclerosis sistémica puede deberse a la hiperlipidemia por el uso de inhibidores de la calcineurina, rapamicinas (sirolimús, everolimús), o corticoides; suele aparecer en receptores de riñones trasplantados > 15 años después del procedimiento.

La enfermedad de injerto versus huésped aparece cuando los linfocitos T del donante reaccionan contra los antígenos del receptor. La enfermedad de injerto versus huésped afecta sobre todo a los receptores de célula madre hematopoyéticas, pero también puede aparecer en los receptores de trasplantes de hígado e intestino delgado (ver Trasplante de células madre hematopoyéticas : Complicaciones tempranas). Puede incluir daño inflamatorio a los tejidos, especialmente hígado, intestino, y piel, así como discrasia sanguínea (ver Complicaciones tempranas).

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