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Trasplante de células madre hematopoyéticas

Por Martin Hertl, MD, PhD, Jack Fraser Smith Chair of Surgery and Director of Solid Organ Transplantation, Rush University Medical Center ; Paul S. Russell, MD, John Homans Distinguished Professor of Surgery;Senior Surgeon, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital

Información:
para pacientes

El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es una técnica en rápida evolución que ofrece una posible cura para los cánceres sanguíneos (p. ej., inmunodeficiencia primaria, anemia aplásica, mielodisplasia). El trasplante de CMH también se utiliza a veces para tumores sólidos (p. ej., cánceres de mama sensibles o tumores de células germinales).

El TCMH puede ser autólogo o alogénico; pueden usarse células madre de la médula ósea, la sangre periférica o el cordón umbilical. La sangre periférica ha reemplazado en gran medida a la médula ósea como fuente de células madre, en especial en el TCMH autólogo, porque la obtención de las células madre es más fácil y los recuentos de neutrófilos y plaquetas se recuperan antes. El TCMH del cordón umbilical se ha limitado sobre todo a los niños, porque hay muy pocas células madre en la sangre del cordón umbilical para un adulto.

No hay contraindicaciones para el TCMH autólogo. Las contraindicaciones del TCMH alogénico son relativas e incluyen la edad > 50, el TCMH previo y otras enfermedades coincidentes significativas. El TCMH alogénico está limitado sobre todo por la falta de donantes histocompatibles. Es ideal un hermano con un HLA idéntico, seguido de un donante hermano con un HLA compatible. Como sólo la cuarta parte de los pacientes tiene este tipo de donante, se usan a menduo donantes emparentados incompatibles o no emparentados compatibles (identificados mediante registros internacionales). Sin embargo, la supervivencia sin enfermedad a largo plazo puede ser menor que la de los donantes hermanos con un HLA idéntico. La técnica del TCMH de cordón umbilical todavía no se ha definido, pero probablemente no sea importante establecer la compatibilidad HLA.

Procedimiento

Para la obtención de células madre de la médula ósea, se aspiran 700 a 1.500 mL (máximo 15 mL/kg) de médula de la cresta ilíaca posterior del donante; se usa anestesia local o general.

Para la obtención de la sangre periférica, se trata al donante con factores de crecimiento recombinantes (factor estimulante de colonias de granulocito o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) para estimular la proliferación y movilización de células madre, se realiza una aferesis estándar 4 a 6 días después. Se usa la clasificación de células activadas con fluorescencia para identificar y separar las células madre de otras células.

Las células madre se infunden entonces a lo largo de 1 a 2 horas por un catéter venenoso central de calibre grande. Antes del TCMH alogénico por un cáncer, primero se administra al receptor un régimen acondicionador (p. ej., un régimen mieloablativo como 60 mg/kg/día de ciclofosfamida IV durante 2 días con dosis completa de irradiación corporal total, o 1 mg/kg VO de busulfán 4 veces al día durante 4 días más ciclofosfamida sin irradiación corporal total) para inducir remisión y suprimir el sistema inmunitario de manera que el injerto pueda ser aceptado. Se usan regímenes de acondicionamiento similares antes del TCMH alogénico, incluso si la indicación no es por cáncer, para reducir la incidencia de rechazo y recaída. Tales regímenes de acondicionamiento no se utilizan antes del trasplante autólogo de CMH para el cáncer; en su lugar se utilizan medicamentos específicos contra el cáncer. Los regímenes acondicionadores que no eliminan la médula ósea (p. ej., con ciclofosfamida, irradiación tímica, globulina antimocítica [ATG] y/o ciclosporina]) pueden reducir la morbimortalidad y pueden ser útiles para los pacientes ancianos, los pacientes con otras enfermedades coexistentes y aquellos susceptibles al efecto del injerto versus tumor (p. ej., con mieloma múltiple).

Después del trasplante, los receptores reciben factores estimulantes de colonias para acortar la duración de la leucopenia posterior al procedimiento, antibióticos profilácticos (ver Infecciones), y, después del trasplante alogénico, hasta 6 meses de inmunosupresores profilácticos (habitualmente, metotrexato y ciclosporina) para evitar que los linfocitos T del donante reaccionen contra las moléculas HLA del receptor (enfermedad injerto versus huésped ). No suelen administrarse antibióticos de amplio espectro a no ser que aparezca fiebre. La integración del injerto suele ocurrir 10 a 20 días después del TCMH (antes con células madre de la sangre periférica) y se define por un recuento absoluto de neutrófilos > 500 × 106/L.

Complicaciones

Pueden ocurrir complicaciones tempranas (< 100 días después del trasplante) o posteriores. Después de un trasplante alogénico de CMH, se incrementa el riesgo de infecciones.

Complicaciones tempranas

Las principales complicaciones tempranas incluyen

  • Falta de integración del injerto

  • Rechazo

  • Enfermedad de injerto versus huésped aguda

La falta de integración del injerto y el rechazo afectan a < 5% de los pacientes y se manifiestan en forma de pancitopenia persistente o reducción irreversible de los recuentos sanguíneos. Se trata con corticoides durante varias semanas.

La enfermedad de injerto versus huésped aguda aparece en los receptores de TCMH alogéncios, (en el 40% de los receptores de injertos de hermanos con HLA compatible y el 80% de los receptores de injertos de donantes no emparentados). Causa fiebre, exantema, hepatitis con hiperbilirrubinemia, vómitos, diarrea, dolor abdominal (que puede progresar al íleo) y pérdida de peso. Los factores de riesgo son la incompatibilidad HLA y de género, el donante no emparentado, la edad avanzada del receptor o el donante, la sensibilización previa del donante y la profilaxis inadecuada contra la enfermedad de injerto versus huésped. El diagnóstico se basa en la anamnesis y el examen físico y en los resultados de los análisis de la función hepática; el tratamiento incluye metilprednisolona, 2 mg/kg IV 1 vez al día, que se aumenta a 10 mg/kg si no hay ninguna respuesta en 5 días.

Complicaciones tardías

Las principales complicaciones tardías incluyen

  • Enfermedad de injerto versus huésped crónica

  • Recidiva de la enfermedad

La enfermedad de injerto versus huésped crónica puede aparecer como tal, seguir a una enfermedad de injerto versus huésped aguda o tener lugar tras la resolución de enfermedad aguda. Suele aparecer 4 a 7 meses después del TCMH (2 meses a 2 años). La enfermedad de injerto versus huésped crónica aparece en receptores de TMCH alogénicos, (en alrededor del 35 al 50% de los receptores de injertos de hermanos con HLA compatible, y entre el 60 y el 70% de los receptores de injertos de donantes no emparentados). Afecta sobre todo la piel (p. ej., erupción liquenoide, esclerodermia) y las mucosas (p. ej., queratoconjuntivitis seca, periodontitis, reacciones liquenoides bucogenitales), pero también afecta el aparato digestivo y el hígado. La inmunodeficiencia es una manifestación primaria; puede aparecer una bronquiolitis obliterante parecida a la del trasplante de pulmón. En última instancia, la enfermedad de injerto versus huésped causa la muerte en 20 a 40% de los pacientes que la padecen.

El tratamiento puede no ser necesario en la enfermedad de la piel y las mucosas; el tratamiento de la enfermedad más extensa es parecido al de la enfermedad de injerto versus huésped aguda. La eliminación de los linfocitos T de los injertos alogénicos con anticuerpos monoclonales o separación mecánica reduce la incidencia y la gravedad de la enfermedad de injerto versus huésped, pero también elimina el efecto de injerto versus tumor que puede potenciar la proliferación de las células madre y su integración y reducir la frecuencia de recaídas de la enfermedad. Las frecuencias de recaídas con TCMH autólogo son mayores debido a que no existe efecto de injerto versus tumor y porque pueden haberse trasplantado células tumorales circulantes. Está en estudio la purga ex vivo de células tumorales antes del trasplante autólogo.

En pacientes sin enfermedad de injerto versus huésped crónica, toda la inmunodepresión puede suspenderse 6 meses después del TCMH; de este modo, las complicaciones tardías son raras en estos pacientes.

Pronóstico

El pronóstico varía según la indicación y la intervención.

En general, la recidiva de la enfermedad ocurre en

  • 40 a 75% de los receptores de trasplantes autólogos de CMH

  • 10 a 40% de los receptores de trasplantes alogénicos de CMH

Las tasas de éxito (médula ósea libre de cáncer) son

  • 30 a 40% para los pacientes con recidivas de linfoma sensible a la quimioterapia

  • 20 a 50% para los pacientes con leucemia aguda en remisión

En comparación con la quimioterapia sola, el trasplante de CMH mejora la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple. Las tasas de éxito son bajas en aquellos con una enfermedad más avanzada o con cánceres sólidos respondedodres (p. ej., cáncer de mama, tumores de célula germinales). Las frecuencias de recaída están reducidas en pacientes con enfermedad de injerto versus huésped, pero la mortalidad global aumenta si la enfermedad es grave. Los regímenes de acondicionamiento intensivos, la profilaxis eficaz de la enfermedad de injerto versus huésped, los regímenes con ciclosporina y la mejora de las medidas de apoyo (p. ej., antibióticos en la medida de lo necesario, profilaxis de virus herpes y citomegalovirus) han aumentado la supervivencia a largo plazo sin enfermedad tras el TCMH.