Aproximación al paciente con sospecha de inmunodeficiencia

Los médicos deben determinar si los pacientes tienen factores de riesgo de infección o antecedentes de síntomas de inmunodeficiencias secundarias y/o factores de riesgo para desarrollarlas. Los antecedentes familiares son muy importantes.

También es importante la edad de comienzo de las infecciones recurrentes:

• El inicio antes de los 6 meses sugiere un defecto de las células T ya que los anticuerpos maternos por lo general protegen durante los primeros 6 a 9 meses.

• El inicio entre los 6 y los 12 meses puede sugerir un defecto combinado del linfocito B y T o un defecto del linfocito B, que se hace evidente cuando desaparecen los anticuerpos maternos (alrededor de los 6 meses de edad).

• El inicio mucho después de los 12 meses por lo general sugiere un defecto de células B o inmunodeficiencia secundaria.

En general, cuando antes sea la edad de inicio en los niños, más grave es la inmunodeficiencia. Otras inmunodeficiencias primarias (p. ej., inmunodeficiencia común variable [IDCV]) no se manifiestan hasta la vida adulta.

Ciertas infecciones indican inmunodeficiencia (véase tabla Algunos indicios del tipo de inmunodeficiencia); en la anamnesis del paciente pero ninguna infección es específica de ningún trastorno y ciertas infecciones comunes (p. ej., respiratorias virales o bacterianas) aparecen en muchos de ellos.

Los pacientes con inmunodeficiencia pueden o no exhibir signos de una enfermedad crónica. Pueden verse exantemas maculares, vesículas, pioderma, eccema, patequias, alopecia o telangiectasias.

Los ganglios linfáticos cervicales y el tejido adenoideo y amigdalino suelen ser muy pequeños o faltar en la agammaglobulinemia ligada al X, el síndrome de la hipergammaglobulinemia M ligada al X, la inmunodeficiencia combinada grave y otras inmunodeficiencias del linfocito T a pesar de las infecciones recidivantes. En ciertas inmunodeficiencias (p. ej., enfermedad granulomatosa crónica), los gánglios linfáticos de la cabeza y el cuello pueden estar aumentados de tamaño y supurar.

Los tímpanos pueden mostrar cicatrices o estar perforados. Los orificios nasales pueden mostrar costras, lo que indica una secreción nasal purulenta.

La tos crónica es común, como los crepitantes pulmonares, en especial en adultos con inmunodeficiencia variable común.

El hígado y el bazo están a menudo aumentados de tamaño en los pacientes con inmunodeficiencia variable común o enfermedad granulomatosa crónica. La masa muscular y los depósitos de grasa de las nalgas están reducidos.

En los lactantes, la piel perianal puede estar erosionada por una diarrea crónica. El examen neurológico puede detectar retrasos del desarrollo o ataxia. La demora en la caída del cordón umbilical puede sugerir una deficiencia de adhesión de leucocitos.

Otros hallazgos característicos pueden sugerir un posible diagnóstico clínico (véase tabla Características clínicas de algunas inmunodeficiencias primarias).

Si se sospecha un trastorno inmunodeficiente secundario específico, los estudios complementarios deben enfocarse en éste (p. ej., diabetes, infección por HIV, fibrosis quística, discinesia ciliar primaria).

Se necesitan análisis para confirmar un diagnóstico de inmunodeficiencia (véase tabla Pruebas de laboratorio iniciales y adicionales para la inmunodeficiencia). Las pruebas complementarias iniciales de detección incluyen las siguientes

• Hemograma completo con recuento diferencial

• Mediciones cuantitativas de inmunoglobulinas (Ig)

• Títulos de anticuerpo

• Pruebas cutáneas para hipersensibilidad retardada

Si los resultados son normales, puede excluirse la inmunodeficiencia (en especial la deficiencia de IgG). Si los resultados son anormales hay que hacer más pruebas en laboratorios especializados para identificar deficiencias específicas. Si las infecciones crónicas se demuestran de forma objetiva, pueden solicitarse pruebas iniciales y específicas simultáneamente. Si los médicos sospechan que la inmunodeficiencia puede estar todavía en desarrollo, puede ser necesario repetir, con un seguimiento en el tiempo, antes de hacer un diagnóstico definitivo.

El hemograma completopuede detectar anomalías en uno o más tipos celulares (p. ej., leucocitos, plaquetas), características de trastornos específicos, como los siguientes:

• Las neutropenias (recuento absoluto de neutrófilos < 1.200 células/mcL [1,2 x 10⁹/L]) pueden ser congénitas o cíclicas o pueden aparecer en la anemia aplásica.

• La linfopenia (infocitos < 2000/mcL [2,0 X 10⁹/L al nacer, < 4500/mcL [4,5 x 10⁹/L] a los 9 meses o < 1000/mcL [1,0 X 10⁹/L] en niños mayores o adultos) sugiere un trastorno del linfocito T porque el 70% de los linfocitos circulantes son linfocitos T.

• La leucocitosis que persiste entre las infecciones puede deberse a la deficiencia de la adhesión de los leucocitos.

• La trombocitopenia en los lactantes varones indica un síndrome de Wiskott-Aldrich.

• La anemia puede indicar una anemia de las enfermedades crónicas o una anemia hemolítica autoinmunitaria, que puede aparecer en la inmunodeficiencia variable común y otras inmunodeficiencias.

Sin embargo, muchas anomalías son manifestaciones transitorias de la infección, el consumo de fármacos u otros factores; ello hay que confirmarlo y hacer un seguimiento de las anomalías.

Debe realizarse un frotis de sangre periférica en busca de cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo en los eritrocitos) y otras formas eritrocitarias inusuales que sugieran una asplenia primaria o una alteración de la función esplénica. Los granulocitos pueden tener formas anómalas (p. ej., gránulos gigantes en el síndrome de Chédiak-Higashi).

Deben medirse las concentraciones séricas de Ig. Las bajas concentraciones séricas de IgG, IgM o IgA sugieren deficiencia de anticuerpos, pero los resultados deben compararse con los de controles de edad similar. Una concentración de IgG < 200 mg/dL (< 2 g/L) suele indicar una deficiencia significativa de anticuerpos, aunque tales niveles pueden aparecer en las enteropatías con pérdida de proteínas o en el síndrome nefrótico.

La función de los anticuerpos IgM puede evaluarse midiendo los títulos de isohemaglutininas (anti-A, anti-B). Todos los pacientes, excepto los lactantes < 6 meses y las personas con el tipo sanguíneo AB, tienen anticuerpos naturales en un título ≥ 1:8 (anti-A) o ≥ 1:4 (anti-B). Los anticuerpos contra grupos A y B y algunos polisacáridos bacterianos faltan selectivamente en ciertos trastornos (p. ej., síndrome de Wiskott-Aldrich, deficiencia completa de IgG2).

Los títulos de anticuerpos IgG pueden evaluarse en pacientes vacunados midiendo los títulos de anticuerpo antes y después de la administración de antígenos de vacunas (Haemophilus influenzae tipo B, tétanos, difteria, antígenos neumocócicos y meningocócicos conjugados o no conjugados); un incremento menor de 2 veces en el título a las 2 o 3 semanas indica una deficiencia de anticuerpos sea cual fuere la concentración de Ig. También pueden medirse los anticuerpos naturales (p. ej., antiestreptolisina O, anticuerpos heterófilos).

Con la prueba cutánea, la mayoría de los adultos, lactantes y niños reaccionan a 0,1 mL de extracto de Candida albicans mediante inyección intradérmica (1:100 para lactantes y 1:1.000 para niños y adultos). La reactividad positiva, definida como eritema e induración > 5 mm a las 24, 48 y 72 h, excluye un trastorno de linfocito T. La falta de respuesta no confirma la inmunodeficiencia en los pacientes sin exposición previa a Candida.

La radiografía de tórax puede ser útil en algunos lactantes; la falta de sombra tímica indica un trastorno del linfocito T, en especial si la radiografía se obtiene antes del inicio de la infección u otro tipo de estrés que pueda retraer el timo. La radiografía lateral de la faringe puede mostrar la falta de tejido adenoideo.

Si losa hallazgos clínicos o las pruebas iniciales indican un trastorno específico de la célula inmunitaria o de la función del complemento, se indican otras pruebas.

Si los pacientes tienen infecciones recidivantes y linfopenia, está indicado el fenotipado linfocitario con citometría de flujo y anticuerpos monoclonales frente a los linfocitos T, B y NK para comprobar la deficiencia del linfocito.

Si se sospecha una inmunodeficiencia celular, se puede indicar hemograma completo con fórmula diferencial para identificar a los lactantes con recuentos bajos absolutos de linfocitos. Si los análisis muestran que el número de linfocitos es bajo o nulo, se hacen estudios de citometría de flujo seguidos por estudios de laboratorio de estimulación con mitógenos in vitro para evaluar la función y la cantidad de las células T. Si se sospecha una deficiencia del antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), se indica la tipificación serológica (no molecular) del antígeno leucocitario humano (HLA).

Todos los estados de los Estados Unidos ahora evalúan a los recién nacidos con círculos de escisión del receptor de células T (TREC) para evaluar la ausencia de células T o la existencia de células T disfuncionales. Los círculos de DNA se crean en condiciones normales a medida que las células T atraviesan el timo y experimentan la reorganización de sus genes receptores, y la presencia de estos cilos en el análisis de TREC proporciona una medida de la maduración de las células T. La ausencia de estos círculos en el análisis de detección de TREC es una característica de la IDCG.

Si se sospecha una inmunodeficiencia humoral, los pacientes pueden ser evaluados para mutaciones específicas, por ejemplo, en los genes que codifican para la tirosina cinasa de Bruton (BTK), CD40 y ligando de CD40, y el modulador esencial de factor nuclear-kappa-B (NEMO). Suele indicarse una prueba del sudor durante la evaluación para descartar la fibrosis quística.

Si la inmunidad celular y humoral combinadas se deteriora y se sospecha una inmunodeficiencia combinada grave, se pueden buscar ciertas mutaciones típicas (p. ej., en el gen de los receptores de la interleucina [IL-2] gamma [IL-2RG, o IL-2Rγ]).

Si se sospechan defectos de células fagocíticas, se miden CD15 y CD18 por citometría de flujo y la se analiza la quimiotaxis de neutrófilos. Un análisis del estallido oxidativo (respiratorio) con citometría de flujo (medido por dihidrorrodamina 123 [DHR] o tetrazolio nitroazul [NBT]) puede detectar si se producen radicales de oxígeno durante la fagocitosis; la falta de producción es característica de la enfermedad granulomatosa crónica.

Si el tipo o patrón de las infecciones indica una deficiencia del complemento, se mide la dilución del suero necesario para lisar el 50% de los hematíes recubiertos de anticuerpos. Esta prueba (llamada CH50) detecta las deficiencias de componentes del complemento en las vías clásicas del complemento, pero no cuál es el componente anormal. Se puede realizar una prueba similar (AH50) para detectar deficiencias del complemento por la vía alternativa.

Si el examen o los estudios de cribado detectan anomalías que indican un defecto de los linfocitos o las células fagocitarias, otras pruebas pueden caracterizar con mayor precisión los trastornos específicos (véase tabla Pruebas de laboratorio específicas y avanzadas para la inmunodeficiencia).

Las técnicas de secuenciación de genes se utilizan cada vez más para dilucidar los trastornos de inmunodeficiencia con características inusuales. La identificación de defectos monogenéticos en el contexto de la inmunodeficiencia primaria está avanada en la actualidad por evidencia sólida, y las mejoras están cambiando de manera gradual la forma en que abordamos el diagnóstico y el tratamiento de estas enfermedades (1).

Un número cada vez mayor de inmunodeficiencias primarias puede diagnosticarse antes del nacimiento con una biopsia de vellosidades coriónicas, células amnióticas cultivadas o muestras de sangre fetal, pero estas pruebas se usan solo cuando se ha identificado ya una mutación en miembros de la familia.

Se puede detectar agammaglobulinemia ligada al X, síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia, síndrome linfoproliferativo ligado al X, todas las formas de inmunodeficiencia combinada grave (con la prueba TREC, que en la actualidad se realiza en todos los recién nacidos en los Estados Unidos) y todas las formas de enfermedad granulomatosa crónica.

Puede determinarse el sexo con ecografía para excluir trastornos ligados al X.

1. 1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145

La infección puede evitarse aconsejando a los pacientes que eviten las exposiciones ambientales y las vacunas de virus vivos (p. ej., varicela, rotavirus, sarampión, paratiditis, rubéola, herpes zóster, fiebre amarilla, polio oral, antigripal intranasal) o BCG (bacille Calmette-Guérin). Las vacunas contra neumococo, meningococo, difteria-tétanos-pertussis (DTaP), hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo b (Hib) son las que se recomiendan en función del riesgo específico, pero su eficacia varía según el grado de inmunodeficiencia (1).

Las vacunas basadas en RNA mensajero y en adenovirus para la prevención de COVID parecen ser seguras en pacientes con inmunodeficiencia primaria. Pero aún no está claro el grado en que estas vacunas aumentarán los títulos de anticuerpos y el período durante el cual seguirán siendo protectoras. Es probable que los pacientes con deficiencias humorales y de células B tengan una respuesta disminuida.

La profilaxis de la reactivación de la hepatitis B o C en pacientes inmunodeprimidos con evidencia serológica de exposición puede realizarse con medicamentos antivirales, como lamivudina o entecavir.

Los pacientes con riesgo de infecciones graves (p. ej., aquellos con inmunodeficiencia combinada grave, enfermedad granulomatosa crónica, síndrome de Wiskott-Aldrich, o asplenia) o infecciones específicas (p. ej., Pneumocystis jirovecii en pacientes con trastornos de linfocitos T) pueden recibir antibióticos profilácticos (p. ej., trimetoprima/sulfametoxazol 5 mg/kg por vía oral 2 veces al día).

Cuando son necesarias las transfusiones, los productos de la sangre deben proceder de donantes con pruebas de infección por citomegalovirus negativas, filtrarse para eliminar los leucocitos e irradiarse (15 to 30 Gy) para evitar la enfermedad de injerto contra huésped.

Después de obtener los cultivos adecuados, deben administrarse antibióticos. A veces es necesaria la cirugía (p. ej., para drenar los abscesos).

Las infecciones virales que suelen ser autolimitadas pueden causar enfermedad grave persistente en pacientes inmunodeficientes. Los antivirales (p. ej., oseltamivir, peramivir, o zanamivir para la gripe; aciclovir para el herpes simple e infecciones por varicela-zoster; ribavirina para el virus sincitial respiratorio o para infecciones por parainfluenza 3) pueden salvar la vida del paciente.

Reemplazar los componentes inmunitarios que faltan ayuda a evitar la infección. Los tratamientos sustitutivos usados en más de una inmunodeficiencia primaria incluyen las siguientes:

• Las inmunoglobulinas IV (IVIG) son un tratamiento eficaz en la mayoría de las formas de deficiencias de anticuerpos. La dosis habitual es de 400 mg/kg/mes; el tratamiento comienza con una intensidad baja. Algunos pacientes necesitan dosis mayores y más frecuentes. La dosis de IVIG de 800 mg/kg/mes ayuda a algunos pacientes con deficiencias de anticuerpos que no responden bien a las dosis habituales, en particular a aquellos con una enfermedad pulmonar crónica. Las dosis altas de IVIG van dirigidas a mantener la IgG en valores dentro de los límites normales (> 600 mg/dL [> 6 g/L]).

• Se puede administrarinmunoglobulina subcutánea (IGSC) en lugar de IGIV. Se puede administrar SCIG en el hogar, por lo general por los mismos pacientes. La dosis habitual es de 100 a 150 mg/kg 1 vez/semana. Debido a que SCIG y IGIV difieren en la biodisponibilidad, es posible que la dosis de SCIG deba ser ajustada si los pacientes cambian de IGIV a SCIG. Con SCIG, pueden ocurrir reacciones locales pero parecen ocurrir menos efectos adversos sistémicos.

• El trasplante de células hematopoyéticas con médula ósea, sangre de cordón umbilical o células madre de sangre periférica de adulto es eficaz en las inmunodeficiencias mortales del linfocito T y en otras inmunodeficiencias. La quimioterapia previa al trasplante no es necesaria en los pacientes sin linfocitos T (p. ej., con inmunodeficiencia combinada grave). Sin embargo, aquellos con una función del linfocito T intacta o deficiencias parciales del mismo modo (p. ej., el síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia combinada con reducción de la función del linfocito T, pero no ausencia) requieren quimioterapia antes del trasplante para asegurar la aceptación del injerto. Cuando no se dispone de un hermano donante compatible, puede usarse médula ósea haploidéntica de un progenitor. En tales casos, los linfocitos T maduros que causan la enfermedad injerto contra huésped deben eliminarse de forma rigurosa de la médula del progenitor antes de administrarla. La sangre del cordón umbilical de un hermano con un HLA similar también puede usarse como fuente de células progenitoras. En algunos casos puede usarse la médula ósea o la sangre del cordón umbilical de un donante compatible no emparentado, pero son necesarios inmunodepresores para evitar la enfermedad de injerto contra huésped, y su uso retrasa la restauración de la inmunidad. La supervivencia de los pacientes después del trasplante de células madre es ahora ≥ 80% (2).

La terapia génica se refiere a la introducción de un gen exógeno (transgén) en uno o más tipos de células con la esperanza de corregir un gen faltante o que funciona mal y se sabe que causa la enfermedad.

La terapia génica con vectores retrovirales-gamma se ha utilizado para la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA) (un tipo de inmunodeficiencia combinada grave) y ha logrado la inserción del vector en oncogenes, con algunas curaciones; hasta la fecha no se han desarrollado leucemias.

En modelos de ratón de la enfermedad granulomatosa crónica, se ha utilizado la tecnología CRISPR/Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente entre espacios separados y proteína 9 asociada a CRISPR) para corregir la mutación CYBB.

En estudios preclínicos que utilizan modelos humanos y de ratón de células madre con deficiencia de Artemis, se ha utilizado un vector lentiviral que porta el cDNA del Artemis humano DCLRE1C bajo regulación transcripcional de su propio promotor de Artemis humano para corregir la inmunodeficiencia combinada grave (3).

Se están investigando otras terapias génicas para el tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X, el síndrome de hiper IgM, la enfermedad granulomatosa crónica y la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X. La terapia génica de células T (CAR-T) también se está estudiando para corregir defectos intrínsecos de las células T en el síndrome IPEX, el síndrome de hiper IgM, la enfermedad linfoproliferativa ligada al X, la deficiencia de Munc 13-4 y la deficiencia de perforina (4). La eficacia comparativa de la terapia génica y de la terapia de reemplazo con trasplante de células madre hematopoyéticas para trastornos específicos sigue siendo poco clara.

1. 1. Shearer WT,  Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961–966, 2014.

2. 2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004–2007, 2018.

3. 3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017.  doi: 10.1089/hum.2016.064

4. 4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4