Extraviado
Ubicaciones

Busque información sobre temas médicos, síntomas, fármacos, procedimientos, noticias y mucho más, escrita para el profesional de cuidado de la salud.

Anomalías de los cromosomas sexuales

Por Nina N. Powell-Hamilton, MD, FAAP, FACMG, Clinical Assistant Professor of Pediatrics ;Medical Geneticist , Thomas Jefferson University Medical College ;Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children

Información:
para pacientes

1 iOS Android

Las anomalías de los cromosomas sexuales pueden consistir en aneuploidía, deleciones o duplicaciones parciales de los cromosomas sexuales, o mosaicismo.

Las anomalías de los cromosomas sexuales son frecuentes y causan síndromes que se asocian con una serie de anomalías congénitas y del desarrollo. La mayoría no se sospechan antes del nacimiento, pero pueden descubrirse incidentalmente si se estudia el cariotipo por otras razones, como edad materna avanzada. A menudo, las anomalías son difíciles de reconocer en el momento del nacimiento y pueden no ser diagnosticadas hasta la pubertad.

Los efectos de las anomalías del cromosoma X no son tan graves como las de anomalías autosómicas análogas. Las mujeres con 3 cromosomas X suelen parecer normales física y mentalmente, y son fértiles. En cambio, todas las trisomías autosómicas conocidas tienen efectos devastadores. De modo similar, mientras que la ausencia de 1 cromosoma X induce un síndrome específico (síndrome de Turner), la ausencia de un autosoma siempre es letal.

Hipótesis de Lyon (inactivación del cromosoma X)

Por tener 2 cromosomas X, las mujeres tienen 2 locus para cada gen ligado al cromosoma X, mientras que los varones tienen un solo locus. Este desequilibrio parecería causar un problema de "dosificación" genética. Sin embargo, según la hipótesis de Lyon, 1 de los 2 cromosomas X de cada célula somática femenina es inactivado genéticamente en etapas tempranas de la vida embrionaria (el día 16 o alrededor de éste). De hecho, no importa cuántos cromosomas X existan, todos salvo 1 son inactivados. Sin embargo, estudios de genética molecular han mostrado que algunos genes del cromosoma (o cromosomas) X inactivado conservan su función, y estos pocos genes son esenciales para el desarrollo femenino normal. XIST es el gen responsable de inactivar los genes del cromosoma X al producir RNA que desencadena la inactivación.

Por lo general, la inactivación del cromosoma X materno o paterno es un evento aleatorio dentro de cada célula en el momento de la inactivación; el mismo cromosoma X permanece inactivo en todas las células descendientes. Por consiguiente, todas las mujeres son mosaicos, ya que algunas células tienen un cromosoma X materno activo, y otras, un cromosoma paterno X activo.

En ocasiones, la distribución estadística aleatoria de la inactivación en el número relativamente pequeño de células presentes en el momento de la inactivación determina que un tejido descendiente determinado tenga una preponderancia de crosomoma X activo materno o paterno (inactivación sesgada). La inactivación sesgada puede explicar la manifestación ocasional de síntomas menores en mujeres heterocigotas para trastornos ligados al cromosoma X, como hemofilia y distrofia muscular (presumiblemente, todas deberían ser asintomáticas si la distribución de los cromosomas X activos fuera 50:50). Asimismo, la inactivación sesgada puede producirse por selección posinactivación.

Ssíndrome de Turner

(Monosomía X; Disgenesia gonadal

En el síndrome de Turner (monosomía X, disgenesia gonadal), las niñas nacen con ausencia parcial o total de 1 de sus 2 cromosomas X . El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y se confirma por análisis del cariotipo. El tratamiento depende de las manifestaciones y puede consistir en cirugía de las malformaciones cardíacas y, a menudo, tratamiento con hormona de crecimiento para contrarrestar la talla baja y reemplazo de estrógenos contra la insuficiencia puberal.

El síndrome de Turner afecta a alrededor de 1/4.000 nacidas vivas y es la anomalía de los cromosomas sexuales más frecuente en las mujeres. Sin embargo, el 99% de las concepciones 45,X terminan en aborto espontáneo.

Alrededor del 50% de las niñas afectadas tienen un cariotipo 45,X; alrededor del 80% ha perdido el cromosoma X paterno. La mayor parte del otro 50% corresponde a mosaicos (p. ej., 45,X/46,XX o 45,X/47,XXX). En las niñas con mosaicos, el fenotipo puede variar del de un síndrome de Turner típico a uno normal. En ocasiones, las niñas afectadas tienen 1 cromosoma X normal y 1 cromosoma X que ha formado un cromosoma anular. Algunas niñas afectadas tienen 1 cromosoma X normal y 1 isocromosoma de brazo largo formado por la pérdida de los brazos cortos y la formación de un cromosoma compuesto por los 2 brazos largos del cromosoma X. Estas niñas tienden a tener muchas de las características fenotípicas del síndrome de Turner; por consiguiente, la deleción del brazo corto del cromosoma X parece desempeñar un papel importante en la determinación del fenotipo.

Fisiopatología

Cardiopatías congénitas frecuentes son la coartación de aorta y la válvula aórtica bicúspide. Al crecer suele aparecer la hipertensión, aun sin coartación. Las anomalías renales y los hemangiomas son frecuentes. En ocasiones, aparecen telangiectasias en el aparato digestivo, con la consiguiente hemorragia digestiva o pérdida de proteínas. Hay hipoacusia; son comunes el estrabismo y la hiperopía, que aumentan el riesgo de ambliopía. La tiroiditis, la diabetes mellitus, y la enfermedad celíaca son más frecuentes que en la población general.

Las lactantes tienen mayor riesgo de displasia de cadera. De las adolescentes, el 10% presenta escoliosis. La osteoporosis y las fracturas son bastante comunes en mujeres con síndrome de Turner. En el 90% de los casos, hay disgenesia gonadal (ovarios reemplazados por bandas bilaterales de estroma fibroso y ausencia de óvulos en desarrollo).

La discapacidad intelectual es rara, pero muchas niñas tienen trastornos de aprendizaje no verbal o trastorno de déficit de atención/hiperactividad y, por consiguiente, malas puntuaciones en las pruebas de rendimiento y en matemáticas, aunque las puntuaciones en los componentes verbales de las pruebas de inteligencia son promedio o superiores a éste.

Signos y síntomas

Muchas recién nacidas tienen un cuadro muy leve; en cambio, algunas presentan linfedema dorsal marcado de las manos y los pies, y linfedema o pliegues cutáneos laxos en la nuca. Otras anomalías frecuentes son membranas cervicales y tórax ancho con pezones invertidos y muy separados. Las niñas afectadas tienen talla baja respecto de los miembros de la famila. Hallazgos menos frecuentes son línea de implantación pilosa baja en la nuca, ptosis, múltiples nevos pigmentarios, cuartos metacarpianos y metatarsianos cortos, pulpejos de los dedos prominentes con remolinos en los dermatoglifos del extremo de los dedos de la mano e hipoplasia de las uñas. Se observa mayor ángulo de porte en el codo.

Los síntomas de malformaciones cardíacas dependen de la gravedad. La coartación de aorta puede causar aumento de la tensión arterial en los miembros superiores, disminución de los pulsos femorales y tensión arterial baja o ausente en los miembros inferiores. La disgenesia gonadal impide la pubertad, el desarrollo del tejido mamario o la iniciación de la menstruación. Otros problemas médicos que se asocian con síndrome de Turner aparecen con el envejecimiento y pueden no ser evidentes sin detección sistemática.

Diagnóstico

  • Aspecto clínico

  • Análisis del cariotipo

  • Estudios complementarios para enfermedades asociadas

En las recién nacidas, puede sospecharse el diagnóstico por la presencia de linfedema o membranas cervicales. En ausencia de estos hallazgos, el diagnóstico es más tardío en algunas niñas y se basa en la talla baja, la ausencia de desarrollo puberal y la amenorrea. El diagnóstico se confirma por análisis del cariotipo. Están indicadas una ecocardiografía o RM para detectar anomalías cardíacas.

En todas las personas con disgenesia gonadal, se realiza análisis citogenético y estudios con sondas específicas del cromosoma Y para descartar mosaicismo con una línea celular portadora de cromosoma Y (p. ej., 45,X/46,XY). Por lo general, estas personas tienen fenotipo femenino con características variables de síndrome de Turner. Tienen alto riesgo de cáncer gonadal, en especial gonadoblastoma, y a menudo se recomienda resección gonadal profiláctica.

Enfermedades médicas concomitantes

Ciertas evaluaciones sistemáticas ayudan a identificar problemas asociados con síndrome de Turner:

  • Evaluación cardiovascular por un especialista; RM y ecocardiografía en el momento del diagnóstico para descartar coartación y válvula aórtica bicúspide, y cada 3-5 años de ahí en adelante para evaluar el diámetro de la raíz aórtica

  • Ecografía renal en el momento del diagnóstico, análisis de orina anual, nitrógeno ureico y creatinina en sangre en pacientes con anomalías del aparato renal

  • Evaluación auditiva por un otólogo y audiograma cada 3-5 años

  • Evaluación anual de escoliosis/cifosis durante la infancia y adolescencia

  • Evaluación de luxación de cadera

  • Exploración ocular por un oftalmólogo infantil

  • Pruebas de función tiroidea en el momento del diagnóstico y cada 1-2 meses de ahí en adelante

  • Detección sistemática de enfermedad celíaca (p. ej., concentraciones de anticuerpos antiendomisiales)

  • La prueba de tolerancia a la glucosa puede ser anormal; se debe hacer prueba de glucemia en ayunas y perfil lipídico anualmente durante la vida adulta (o comenzar antes si está indicado)

Tratamiento

No hay ningún tratamiento específico para el trastorno genético de base y el manejo se basa en los hallazgos individuales. Por lo general, la coartación de aorta se repara quirúrgicamente. Otras anomalías cardíacas se controlan y reparan según sea necesaio. Por lo general, el linfedema puede controlarse con medias compresivas y otras técnicas como masaje.

El tratamiento con hormona de crecimiento puede estimular el crecimiento. Suele requerirse reemplazo de estrógenos para desencadenar la pubertad y, en general, se inicia a los 12-13 años de edad. De ahí en adelante, se indican anticonceptivos con un progestágeno para mantener los caracteres sexuales secundarios. La hormona de crecimiento puede administrarse con reemplazo de estrógenos hasta que se cierren las epífisis, momento en el cual se suspende la hormona de crecimiento. La continuación del reemplazo de estrógenos ayuda a establecer la densidad ósea óptima y el desarrollo esquelético.

Conceptos clave

  • Las niñas carecen de la totalidad o parte de uno de sus dos cromosomas X.

  • Las manifestaciones varían, pero son comunes la baja estatura, cuello palmeado, pecho ancho, disgenesia gonadal, y anomalías cardíacas (comúnmente coartación de aorta y válvula aórtica bicúspide); la discapacidad intelectual es rara.

  • El riesgo de cáncer gonadal es alto; a menudo se recomienda la extirpación profiláctica de las gónadas.

  • Se deben hacer estudios de detección de rutina por edades para detectar condiciones médicas asociadas (p. ej., anomalías cardiacas y renales).

  • Se deben dar estrógenos para iniciar la pubertad, seguidos del uso de anticonceptivos con un progestágeno para mantener los caracteres sexuales secundarios.

  • Se deben tratar las manifestaciones específicas, y proporcionar apoyo social y educativo y consejo genético.

Síndrome de Klinefelter (47,XXY)

El síndrome de Klinefelter se caracteriza por 2 cromosomas X más 1 Y, lo que determina un fenotipo masculino.

El síndrome de Klinefelter es el trastorno más frecuente de los cromosomas sexuales, que afecta alrededor de 1/700 nacidos vivos de sexo masculino. El cromosoma X adicional proviene de la madre en el 60% de los casos. Las células germinativas no sobreviven en los testículos, lo que induce disminución de espermatozoides y andrógenos.

Los varones afectados tienden a ser altos con brazos y piernas desproporcionadamente largos. A menudo, tienen testículos pequeños, duros, y alrededor del 30% presenta ginecomastia. Por lo general, la pubertad se produce a la edad habitual, pero el crecimiento de vello facial suele ser escaso. Se observa una predisposición a trastornos del aprendizaje verbal. La variación clínica es grande, y muchos varones 47,XXY tienen aspecto e intelecto normales. En muchos casos, se arriba al diagnóstico durante una evaluación de infertilidad (es probable que todos los varones 47,XXY sean estériles). El desarrollo testicular varía de túbulos hialinizados, no funcionantes, a cierta producción de espermatozoides; suele haber aumento de la excreción urinaria de hormona foliculoestimulante.

Alrededor del 15% de los casos corresponde a mosaicos. Estos hombres pueden ser fértiles. Algunos hombres afectados tienen 3, 4 e incluso 5 cromosomas X, junto con el cromosoma Y. A medida que aumenta la cantidad de cromosomas X, también lo hace la gravedad de la discapacidad intelectual y las malformaciones. Cada cromosoma X adicional se asocia con una reducción de 15 a 16 puntos del CI, y el lenguaje es el más afectado, en particular las aptitudes de lenguaje expresivo. Los varones con síndrome de Klinefelter deben recibir suplementación de testosterona durante toda la vida para garantizar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios, la masa muscular, la estructura ósea y un mejor funcionamiento psicosocial.

síndrome 47,XYY

El síndrome 47,XYY consiste en 2 cromosomas Y y 1 X, lo que determina un fenotipo masculino.

El síndrome 47,XYY afecta a alrededor de 1/1.000 nacidos vivos de sexo masculino. Los varones afectados tienden a ser más altos que el promedio y tienen una reducción del CI de 10 a 15 puntos en comparación con los miembros de la familia. Hay pocos problemas físicos. Los trastornos conductuales menores, la hiperactividad, el trastorno de déficit de atención y los trastornos de aprendizaje son más frecuentes.

Otras anomalías del cromosoma X

Alrededor de 1/1.000 de mujeres aparentemente normales tienen cariotipo 47,XXX (trisomía X). Las anomalías físicas son raras. En ocasiones, hay irregularidad menstrual e infertilidad. Las niñas afectadas pueden tener leve deterioro intelectual y más problemas escolares que los hermanos. La edad materna avanzada aumenta el riesgo de anomalía triple X, y el cromosoma X adicional suele provenir de la madre.

Aunque son casos raros, hay mujeres con cariotipo 48,XXXX y 49,XXXXX. No hay ningún fenotipo consistente. El riesgo de discapacidad intelectual y anomalías congénitas aumenta en forma marcada cuando hay > 3 cromosomas X. El desequilibrio genético en la vida embrionaria temprana puede causar desarrollo anómalo.

Recursos en este artículo