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Síndrome de Down

(Trisomía 21, trisomía G)

Por Nina N. Powell-Hamilton, MD, FAAP, FACMG, Clinical Assistant Professor of Pediatrics ;Medical Geneticist , Thomas Jefferson University Medical College ;Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children

Información:
para pacientes

El síndrome de Down es una anomalía del cromosoma 21 que causa discapacidad intelectual, microcefalia, talla baja y cara característica. Las anomalías físicas y el desarrollo anormal sugieren el diagnóstico, que se confirma por análisis del cariotipo. El tratamiento depende de las manifestaciones y anomalías específicas.

La incidencia global entre los nacidos vivos es de alrededor de 1/800, pero el riesgo aumenta con la edad de la madre. En madres de 20 años, el riesgo es de 1/2.000 nacimientos; en las de 35 años, es de 1/365; y en las de 40, es de 1/100. Sin embargo, como la mayoría de los nacimientos ocurren en mujeres más jóvenes, la mayoría de los niños con síndrome de Down son hijos de mujeres < 35 años; y sólo el 20% de los niños con síndrome de Down son hijos de madres > 35 años.

Etiología

En alrededor del 95% de los casos, hay un cromosoma 21 completo adicional (trisomía 21), que casi siempre proviene de la madre. Estas personas tienen 47 cromosomas.

El 5% restante de las personas con síndrome de Down tienen el conteo normal de 46 cromosomas, pero tienen un cromosoma 21 extra translocado a otro cromosoma (el cromosoma anormal resultante se sigue contado sólo como 1). La traslocación más frecuente es t(14;21), en la que un fragmeto de un cromosoma 21 adicional está unido al cromosoma 14. En alrededor de la mitad de los casos con translocación t(14;21), ambos padres tienen cariotipos normales, lo que indica una traslocación de novo. En la otra mitad, uno de los progenitores (casi siempre la madre), aunque con fenotipo normal, tiene sólo 45 cromosomas, uno de los cuales es t(14;21). En teoría, la probabilidad de que una madre portadora tenga un hijo con síndrome de Down es de 1:3, pero el riesgo real es más bajo (alrededor de 1:10). Si el padre es el portador, el riesgo es sólo de 1:20. La siguiente traslocación en orden de frecuencia es la t(21;22). En estos casos, las madres portadoras tienen un riesgo de aproximadamente 1:10 de tener un hijo con síndrome de Down; el riesgo es menor para los padres portadores. Un cromosoma de translocación 21q21q, que ocurre cuando el cromosoma 21 adicional está unido a otro cromosoma 21, es mucho menos común. Es particularmente importante determinar si uno de los padres es portador de, o mosaico para, translocación 21q21q (tales mosaicos tienen algunas células normales y algunas células del cromosoma 45 con la translocación 21q21q). En tales casos, cada descendiente de un portador de la translocación o bien tienen el síndrome de Down o monosomía 21 (este último no es normalmente compatible con la vida). Si el padre es de mosaico, el riesgo es similar, aunque estas personas también pueden tener hijos con cromosomas normales.

En el síndrome de Down, el mosaicismo se debe presumiblemente a la falta de disyunción (cuando los cromosomas no pasan a células separadas) durante la división celular en el embrión. Las personas con síndrome de Down mosaico tienen dos líneas celulares, una con 46 cromosomas y una con 47. Es probable que el pronóstico de inteligencia y el riesgo de complicaciones médicas dependa de la proporción de células con trisomía 21 en los distintos tejidos, incluido el encéfalo. Sin embargo, en la práctica, el riesgo no puede predecirse porque no es factible determinar el cariotipo en cada célula en el cuerpo. Algunas personas con síndrome de Down mosaico tienen signos clínicos muy sutiles y pueden tener una inteligencia normal; sin embargo, incluso las personas que no tienen mosaicismo detectable pueden tener signos muy variables. Si uno de los progenitores tiene mosaicismo para trisomía 21 en la línea germinativa, hay un mayor riesgo de un segundo hijo afectado.

Fisiopatología

Como en la mayoría de los cuadros que se deben a un desequilibrio cromosómico, el síndrome de Down afecta múltiples sistemas y causa defectos estructurales y funcionales (véase Algunas complicaciones del síndrome de Down*). No todos los defectos están presentes en cada persona.

Algunas complicaciones del síndrome de Down*

Sistema

Déficit

Cardíaco

Cardiopatía congénita, la mayoría de las veces CIV y canal AV

Mayor riesgo de prolapso de la válvula mitral y regurgitación aórtica

SNC

Deterioro cognitivo (de leve a grave)

Retraso de la motricidad y del lenguaje

Conducta autista

Enfermedad de Alzheimer

Digestivo

Atresia o estenosis duodenal

Enfermedad de Hirschsprung

Esprúe celíaco

Endocrino

Hipotiroidismo

Diabetes

OONG

Trastornos oftálmicos (p. ej., cataratas congénitas, glaucoma, estrabismo, errores de refracción)

Hipoacusia

Mayor incidencia de otitis media

Crecimiento

Talla baja

Obesidad

Hematológico

Trombocitopenia

Policitemia neonatal

Leucemia transitoria

Leucemia megacarioblástica aguda

Leucemia linfoblástica aguda

Musculoesquelético

Inestabilidad atloidoaxoidea y atloidooccipital

Laxitud articular

* No todos están presentes en un paciente dado, pero la incidencia aumenta en comparación con la población no afectada.

AV = auriculoventricular; OONG = ojos, oídos, nariz y garganta; CIV = comunicación interventricular.

La mayoría de las personas afectadas tienen cierto grado de alteración cognitiva, que varía de grave (CI de 20 a 35) a leve (CI de 50 a 75). Los retrasos de la motricidad gruesa y del lenguaje también son evidentes en etapas tempranas de la vida. Hay reducción significativa de la talla y mayor riesgo de obesidad. Alrededor del 40-50% de los recién nacidos afectados tiene cardiopatías congénitas; los defectos más frecuentes son comunicación interventricular y canal auriculoventricular (defecto de las almohadillas endocárdicas). Aproximadamente el 5% de las personas presentan malformaciones digestivas, en particular atresia duodenal, a veces junto con páncreas anular. Asimismo, son más frecuentes la enfermedad de Hirschsprung y la enfermedad celíaca. Muchos presentan endocrinopatías, como enfermedad tiroidea (la mayoría de las veces hipotiroidismo) y diabetes. La hipermovilidad atloidooccipital y atloidoaxoidea, así como anomalías óseas de la columna cervical, puede causar inestabilidad atloidooccipital e inestabilidad cervical; puede provocar debilidad y parálisis. Alrededor del 60% de las personas tienen problemas oculares, como cataratas congénitas, glaucoma, estrabismo y errores de refracción. En la mayoría de los casos, hay hipoacusia, y las infecciones óticas son muy frecuentes.

El proceso de envejecimiento parece estar acelerado. La mediana de la edad en el momento de la muerte es de 49 años; sin embargo, más recientemente, algunas personas afectadas han llegado a vivir hasta más de 70 años. La expectativa de vida disminuye principalmente por la cardiopatía y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones y leucemia mielocítica aguda. Existe un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer a una edad temprana y, en la autopsia, los encéfalos de los adultos con síndrome de Down muestran hallazgos microscópicos típicos. Los resultados de la investigación reciente indican que los niños de raza negra con síndrome de Down tienen una expectativa de vida sustancialmente más corta que los de raza blanca. Este hallazgo puede ser el resultado del escaso acceso a servicios médicos, educacionales y otros servicios de apoyo.

Las mujeres afectadas tienen una probabilidad del 50% de tener un feto con síndrome de Down. Sin embargo, se observa aborto espontáneo de muchos fetos afectados. Los hombres con síndrome de Down son infértiles, excepto aquellos con mosaicismo.

Signos y síntomas

Los recién nacidos afectados tienden a ser tranquilos, rara vez lloran y presentan hipotonía. La mayoría tiene un perfil facial plano (en particular, aplanamiento del puente nasal), aunque algunos parecen normales en el momento del nacimiento y después muestran rasgos faciales típicos durante la lactancia. Son frecuentes el occipital aplanado, la microcefalia y piel redundante alrededor de la nuca. La parte externa de la hendidura palpebral se dirige hacia arriba, y suele haber pliegues epicánticos en los ángulos internos. Pueden observarse manchas de Brushfield (manchas grises o blancas que remedan granos de sal alrededor de la periferia del iris). A menudo, la boca se mantiene abierta debido a la lengua grande, prominente y arrugada que carece de fisura central. Las orejas suelen ser pequeñas y redondeadas. Las manos son cortas y anchas, y a menudo tienen un pliegue simiesco (un pliegue palmar único). Los dedos son cortos, con clinodactilia (curvatura) del quinto dedo, que con frecuencia tiene sólo 2 falanges. Los pies pueden tener una amplia separación entre el primer y segundo dedo, y a menudo hay un pliegue plantar que se extiende hacia atrás por el pie. Las manos y los pies presenta dermatoglifos característicos.

A medida que los niños afectados crecen, se pone de manifiesto con rapidez el retraso del desarrollo físico y mental. La talla es baja, y el CI (cociente intelectual) medio es de alrededor de 50. En la infancia, suele haber conducta sugestiva de trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y se observa mayor incidencia de comportamiento autista (en particular, en niños con discapacidad intelectual profunda). La depresión es frecuente en niños y adultos.

Los síntomas de cardiopatía dependen del tipo y el grado de la anomalía cardíaca. Los lactantes con comunicación interventricular pueden ser asintomáticos o presentar signos de insuficiencia cardíaca (p. ej., respiración trabajosa, dificultad alimentaria, sudoración, escaso aumento de peso). Puede auscularse un soplo sistólico de alta frecuencia, 2/6 o más intenso, lo que depende del tamaño de la comunicación. Los lactantes con defectos del canal auriculoventricular pueden mostrar signos de insuficiencia cardíaca o ser asintomáticos. Los ruidos cardíacos característicos son un desdoblamiento fijo y amplio del segundo ruido. A veces no se reconocen soplos; sin embargo, existe la posibilidad de una serie de soplos diferentes.

Por lo general, los lactantes con enfermedad de Hirschsprung tienen retraso en la eliminación de meconio durante 48 horas después del nacimiento. Los lactantes con compromiso grave pueden tener signos de obstrucción intestinal (p. ej., vómitos biliosos, ausencia de deposiciones, distensión abdominal). La atresia o la estenosis duodenal pueden manifestarse por vómitos biliosos o ser asintomáticas, según el grado de estenosis.

Diagnóstico

  • Estudio de muestra de vellosidades coriónicas o amniocentesis prenatal con análisis del cariotipo

  • Análisis neonatal del cariotipo (si está indicado)

  • Análisis del DNA fetal libre en muestra de sangre materna

Puede sospecharse el diagnóstico antes del nacimiento en función de las anomalías físicas detectadas por ecografía fetal (p. ej., aumento de la translucencia nucal) o de los niveles anormales de proteína plasmática A a fines del primer trimestre y de α-fetoproteína, β-hCG (gonadotropina coriónica humana), estriol no conjugado e inhibina a principios del segundo trimestre (15-16 semanas de gestación) en la detección sistemática sérica materna. Los métodos de confirmación incluyen el muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis con cariotipificación. Más recientemente, se ha utilizado el ADN fetal libre obtenido a partir de una muestra de sangre materna para el diagnóstico prenatal de la trisomía 21. En estos casos, se recomienda en primer lugar la cariotipificación prenatal para descartar una translocación asociada para el asesoramiento genético adecuado respecto del riesgo de recurrencia. Se recomienda detección sistemática e investigación diagnóstica de síndrome de Down en todas las mujeres que concurren para atención prenatal antes de las 20 semanas, independientemente de su edad. Si no se efectúa el diagnóstico prenatal, el diagnóstico neonatal se basa en las anomalías físicas y se confirma por análisis de cariotipo.

Enfermedades médicas concomitantes

Ciertos exámenes de rutina según la edad ayudan a identificar condiciones asociadas con el síndrome de Down (véase las Pautas de la Academia Americana de Pediatría de 2011 Health Supervision for Children with Down Syndrome):

  • Ecocardiograma—en la visita prenatal o al momento del nacimiento

  • Detección sistemática de función tiroidea (tirotropina [TSH] o tiroxina [T4] con seguimiento de TSH)—al nacer, a los 6 meses, 12 meses y anualmente de ahí en adelante

  • Evaluaciones auditivas: en el momento del nacimiento, luego cada 6 meses hasta establecer una audición normal (alrededor de los 4 años de edad); después, anualmente

  • Evaluación oftalmológica—a los 6 meses, luego anualmente hasta los 5 años de edad; luego cada 2 años hasta los 13 años y cada 3 años hasta los 21 años (o con mayor frecuencia si está indicado)

  • Crecimiento—talla, peso, y circunferencia cefálica graficados en cada control de salud usando una gráfica de crecimiento para síndrome de Down

  • Evaluación para la apnea obstructiva del sueño hacia los 4 años de edad

Ya no se recomienda el cribado de rutina para la inestabilidad atlantoaxial y la enfermedad celíaca. Los niños se estudian en base a la sospecha clínica, y se recomienda radiografía de columna cervical en posición neutra en pacientes con antecedentes de dolor de cuello, dolor radicular, debilidad, o algún otro síntoma neurológico que sugiera mielopatía; si no se observan anomalías sospechosas, se deben hacer radiografías en posiciones de flexión y extensión.

Tratamiento

No es posible tratar el trastorno de base. El tratamiento depende de las manifestaciones específicas. Algunas cardiopatías congénitas se reparan quirúrgicamente. El hipotiroidismo se trata con reemplazo de hormona tiroidea. El tratamiento debe incluir asesoramiento genético para la familia, apoyo social y programa educacional apropiado para el nivel de funcionamiento intelectual (ver Discapacidad intelectual (DI)).

Conceptos clave

  • El síndrome de Down implica un cromosoma 21 adicional, ya sea un cromosoma completo o una translocación en otro cromosoma.

  • El diagnóstico debe establecerse en forma prenatal mediante análisis de ADN fetal libre (de sangre materna) confirmado por el cariotipo de la muestra de vellosidades coriónicas o amniocentesis.

  • La expectativa de vida disminuye principalmente por la cardiopatía y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones y leucemia mielocítica aguda.

  • Se debe hacer estudios de detección específicos por edad para detectar condiciones médicas asociadas (p. ej., anomalías cardíacas, hipotiroidismo).

  • Se deben tratar las manifestaciones específicas, y proporcionar apoyo social y educativo y consejo genético.

Recursos en este artículo