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Deficiencia de la hormona de crecimiento en niños

(Enanismo hipofisario)

Por Andrew Calabria, MD, Assistant Professor of Pediatrics;Attending Physician, Division of Endocrinology & Diabetes, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania;The Children's Hospital of Philadelphia

Información:
para pacientes

La deficiencia de hormona del crecimiento (GH) es la deficiencia de la hormona hipofisaria más frecuente en niños y puede ser aislada o acompañada por la deficiencia de otras hormonas pituitarias. La deficiencia de GH en los niños produce en general un crecimiento anormalmente lento y baja estatura, con proporciones normales. El diagnóstico consiste en la medición de los niveles de la hormona hipofisaria y la RM para detectar anomalías estructurales de la hipófisis o tumores cerebrales. El tratamiento generalmente consiste en el reemplazo hormonal específico y la eliminación de cualquier tumor causante.

Los pacientes con deficiencia de GH asociada con hipopituitarismo generalizado también tendrán deficiencia de una o más de otras hormonas de la hipófisis (p. ej., hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, hormona adrenocorticotrófica [ACTH], tirotrofina, hormona antidiurética [ADH]).

Etiología

La deficiencia de GH puede ocurrir sola o en asociación con hipopituitarismo generalizado. En ambos casos, la deficiencia de GH puede ser adquirida o congénita (e incluye causas genéticas hereditarias). En raras ocasiones, la GH no es deficiente pero los receptores de GH son anormales (insensibilidad a la GH).

La deficiencia aislada de GH se estima que se producen en 1/4.000 a 1/10.000 niños. Por lo general es idiopática, pero alrededor del 25% de los pacientes tienen una etiología identificable. Las causas congénitas incluyen anormalidades del receptor de la hormona liberadora de GH1 y del gen GH1 y ciertas malformaciones del SNC. Las causas adquiridas incluyen la radiación terapéutica del SNC (las altas dosis de radiación pueden causar hipopituitarismo generalizado), la meningitis, la histiocitosis, y la lesión cerebral. La irradiación de la columna vertebral, sea profiláctica o terapéutica, puede comprometer adicionalmente el potencial crecimiento de las vértebras y poner en riesgo la ganancia de peso.

El hipopituitarismo generalizado puede tener causas genéticas, que implican mutaciones hereditarias o esporádicas que afectan a las células de la hipófisis. En estos casos, pueden existir también anomalías de otros sistemas orgánicos, sobre todo defectos en la línea media, como paladar hendido o displasia septoóptica (que pueden abarcar ausencia de septum pellucidum, atrofia del nervio óptico e hipopituitarismo). El hipopituitarismo generalizado también puede ser adquirido por muchos tipos de lesiones que afectan al hipotálamo o la hipófisis; los ejemplos incluyen tumores (p. ej., más comúnmente craneofaringioma), infecciones (p. ej., tuberculosis, toxoplasmosis, meningitis), y trastornos infiltrantes. La combinación de lesiones óseas o creaneales líticas con diabetes insípida sugiere una histiocitosis de células de Langerhans (ver Histiocitosis de células de Langerhans).

Signos y síntomas

Las manifestaciones dependen de la edad del paciente, la etiología subyacente, y las deficiencias de hormonas específicas.

La deficiencia de GH normalmente se manifiesta como falta de crecimiento a veces junto con retraso en el desarrollo de los dientes. La altura se encuentra por debajo del percentil 3 y la velocidad de crecimiento es < 6 cm/año antes de los 4 años, < 5 cm/año entre los 4 y los 8 años y < 4 cm/año antes de la pubertad. Aunque de estatura baja, los niños con hipopituitarismo conservan las proporciones entre los segmentos superior e inferior del cuerpo. La maduración esquelética, evaluada a través de la determinación de la edad ósea, es > 2 años inferior a la edad cronológica.

Otras anomalías pueden estar presentes, dependiendo del defecto subyacente, y el niño puede tener retraso o ausencia de desarrollo puberal. El aumento de peso puede estar fuera de proporción con el crecimiento, lo que resulta en una obesidad relativa. Los recién nacidos que tienen defectos congénitos de la hipófisis o el hipotálamo pueden tener hipoglucemia (que también puede ocurrir en niños mayores), defectos de la línea media (p. ej., paladar hendido), o micropene, así como las manifestaciones de otras deficiencias endocrinas.

Diagnóstico

  • Evaluación clínica, que incluye criterios de crecimiento y otros antecedentes clínicos

  • Estudios por la imagen

  • Concentraciones del factor de crecimiento semejante a la insulina-1 (IGF-1) y de la proteína fijadora de IGF tipo 3 (IGFBP-3)

  • En general, confirmación con pruebas de provocación

  • Evaluación de otras hormonas hipofisarias y otras causas de crecimiento deficiente

Las guías de consenso actuales para el diagnóstico de deficiencia de GH requieren la integración de los resultados de criterios de crecimiento, historia clínica, pruebas de laboratorio e imágenes.

Se evalúa elcrecimiento; los datos de altura y peso deben graficarse en una tabla de crecimiento (evaluación auxológica) en todos los niños. (Para los niños de 0 a 2 años, consulte WHO Growth Charts; para niños de 2 años y mayores, consulte CDC Growth Charts.)

La medición de los niveles de IGF-1 y IGFBP-3 comienza la evaluación del eje GH / IGF-1.

En la infancia intermedia o tardía, deben medirse las concentraciones de IGF-1 que reflejan la actividad de la GH, porque las concentraciones de GH son muy variables y difíciles de interpretar. Debido a que los niveles de IGF-1 se elevan en la pubertad, deben interpretarse en relación con la edad ósea en lugar de la edad cronológica. El hallazgo de concentraciones normales de IGF-1 ayuda a excluir una deficiencia de GH. No obstante, las concentraciones de IGF-1 son bajas en enfermedades diferentes de la deficiencia de GH, como la privación psicosocial, la desnutrición y el hipotiroidismo.

Durante la lactancia y la primera infancia, los niveles de IG-1 son normalmente bajos y por lo tanto no permiten una distinción fiable entre los valores normales y subnormales en estos grupos etarios. Sin embargo, los niveles de IGFBP-3 (el principal transportador de péptidos IGF), a diferencia de IGF-1, son menos afectados por la desnutrición y permiten la discriminación entre lo normal y subnormal en los niños más pequeños.

En los niños con concentraciones bajas de IGF-1 e IGFBP-3, la deficiencia de GH suele confirmarse a través midiendo las concentraciones de ésta. Como las concentraciones basales típicas de GH son bajas o indetectables (salvo en el período posterior a la conciliación del sueño), las concentraciones al azar de GH no son útiles y su evaluación requiere pruebas de provocación (ver Deficiencia de la hormona de crecimiento en niños : Prueba de provocación). No obstante, estas pruebas no son fisiológicas, están sujetas a errores de laboratorio y son poco reproducibles. Además, la definición de una respuesta normal varía según la edad, el sexo y el centro de pruebas y se basa en pruebas limitadas.

Los estudios de imágenes se realizan cuando el crecimiento es anormal, debe determinarse la edad ósea con una radiografía de la mano izquierda (por convención). En la deficiencia de GH, la maduración esquelética suele retrasarse en la misma proporción que la altura. Con la deficiencia de GH debe indicarse la evaluación de la hipófisis y la silla turca con TC o RM para excluir calcificaciones y tumores. La silla turca es anormalmente pequeña en el 10 al 20% de los pacientes.

Las pruebas de detección de laboratorio se hacen para buscar otras causas posibles del bajo crecimiento, que incluyen

  • Hipotiroidismo (p. ej., tirotrofina, tiroxina)

  • Trastornos renales (electrolitos, niveles de creatinina)

  • Condiciones inflamatorias e inmunes (p. ej., anticuerpos antitransglutaminasa tisular, ESR)

  • Trastornos hematológicos (p. ej., hemograma con diferencial)

Las pruebas genéticas para los síndromes específicos (p. ej., Turner syndrome—ver Ssíndrome de Turner) pueden estar indicadas por los hallazgos físicos o si el patrón de crecimiento difiere significativamente de la familia. Si se sospechan con intensidad deficiencia de GH, se realizan pruebas adicionales de la función hipofisaria (p. ej., ACTH, nivel sérico de cortisol de las 8 am, hormona luteinizante, hormona foliculoestimulante, y niveles de prolactina).

Perlas y errores

  • A diferencia de muchas deficiencias endocrinas en las que los niveles hormonales son diagnósticos, los niveles de GH aleatorios son de poca utilidad en el diagnóstico de la deficiencia de GH.

Prueba de provocación

Como las respuesas de GH suelen ser anormales en los pacientes con función tiroidea o suprarrenal disminuida, en ellos sólo debe realizarse la prueba de provocación después de implementar la reposición hormonal adecuada.

La prueba de tolerancia a la insulina puede ser la prueba de provocación más eficaz para la estimulación de la secreción de GH pero pocas veces se realiza porque es riesgosa. Otras pruebas de provocación son menos peligrosas pero también menos fiables. Estas incluyen pruebas que utilizan infusión de arginina (500 mg/kg IV administrados en 30 min), clonidina (0,15 mg/m2 VO [máximo 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg VO para los niños; 500 mg VO para adultos) y el glucagón (0,03 mg/kg IV [máximo 1 mg]). Los niveles de GH son medidos en diferentes momentos después de la administración de medicamentos en función de la droga.

Como ninguna prueba tiene una eficacia del 100% para estimular la secreción de GH, se realizan dos pruebas de provocación (en general el mismo día). Las concentraciones de GH suelen alcanzar un valor máximo entre 30 y 90 minutos después de la administración de la insulina o del comienzo de la infusión de insulina, entre 30 y 120 minutos después de la administración de levodopa, entre 60 y 90 minutos después de la clonidina, y 120 a 180 minutos después del glucagón. La respuesta de la GH que se considera normal es algo arbitraria. En general, siempre que se detecta una concentración estimulada de GH > 10 ng/mL , esto debe considerarse suficiente para desechar una deficiencia de GH. La deficiencia de GH puede ser considerada para respuestas <10 ng/mL (algunos centros utilizan un corte inferior, p. ej., 7 ng/mL) a dos estímulos farmacológicos, pero los resultados deben ser interpretados en el contexto de los datos auxológicos. Debido a que los niveles de GH aumentan durante la pubertad, muchos niños que no responden a la prueba de provocación con estimulación de GH antes de la pubertad pueden tener resultados normales después de la pubertad o cuando son preparados con esteroides gonadales.

Las pruebas de provocación pueden no detectar defectos sutiles en la regulación de la secreción de GH, por ejemplo en niños con estatura baja debido a una disfunción en la secreción de GH, en los cuales los resultados de dichas pruebas suelen ser normales. No obstante, las mediciones seriadas de las concentraciones de GH durante 12 a 24 horas indican una secreción de GH integrada anormalmente baja durante un período de 12 o 24 horas. Sin embargo, esta prueba es costosa e incómoda y por lo tanto no es la prueba de elección para la deficiencia de GH.

Si se confirma el descenso de la secreción de GH, también deben realizarse pruebas de secreción de otras hormonas hipofisarias y (si son anormales) las hormonas sobre las que actúan en las glándulas endocrinas periféricas correspondientes junto con estudios de imágenes de la hipófisis si no se realizaron previamente.

Tratamiento

  • Suplementos de GH recombinante

  • A veces, reposición de otras hormonas hipofisarias

La GH recombinante se indica en todos los niños con estatura baja y deficiencia de GH documentada. La dosis suele oscilar entre 0,03 y 0,05 mg/kg por vía subcutánea una vez al día. Con el tratamiento, la velocidad de crecimiento de la altura suele aumentar hasta 10 a 12 cm/año en el primer año y, aunque se incremente más lentamente a partir de entonces, permanece por encima de la velocidad previa al tratamiento. La terapia se continúa hasta alcanzar una altura aceptable o hasta que la velocidad de crecimiento descienda por debajo de 2,5 cm/año.

Los efectos adversos de la terapia con GH son pocos, pero incluyen hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral—ver Hipertensión intracraneana idiopática), luxación de la epífisis de la cabeza femoral (ver Epifisiólisis femoral superior (EFS)) y edema periférico leve transitorio. Antes del desarrollo de la GH recombinante, se utilizaba GH extraída de glándulas hipofisarias. Muy rara vez este preparado producía enfermedad de Creutzfeldt-Jakob entre 20 y 40 años después del tratamiento (ver Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)). La GH extraída de la hipófisis se utilizó por última vez en la década de los años 1980.

Existen controversias en torno a si los niños con estatura baja con características clínicas de deficiencia de GH pero con secreción normal de GH y concentraciones normales de IGF-1 deben tratarse con GH. Muchos expertos recomiendan una prueba terapéutica con GH durante 6 a 12 meses, y su continuación sólo si se observa una duplicación del crecimiento o un aumento de 3 cm/año respecto de la velocidad de crecimiento de la altura previa al tratamiento. Otros expertos rechazan esta prueba porque es costosa y experimental, puede provocar efectos adversos, etiqueta a niños sanos como anormales y genera dilemas éticos y psicosociales en una corriente denominada "alturismo".

Cuando otras deficiencias de hormona hipofisarias acompañan a la deficiencia de GH, se requiere de reemplazo hormonal adicional. El cortisol (ver Enfermedad de Addison : Tratamiento) y la hormona tiroidea (ver Hipotiroidismo : Tratamiento) deben reponerse durante toda la infancia, la adolescencia y la adultez cuando las concentraciones circulantes de estas hormonas son bajas. La diabetes insípida normalmente requiere tratamiento de por vida con desmopresina en forma de comprimidos o intranasal (ver Diabetes insípida central : Tratamiento). Cuando el paciente no experimenta la pubertad en forma normal, debe indicarse tratamiento con esteroides sexuales gonadales (ver Hipogonadismo masculino en niños : Tratamiento).

La terapia con GH en niños con estatura baja secundaria a radioterapia de la hipófisis para el tratamiento de un cáncer se asocia con el riesgo teórico de causar recurrencia del cáncer. No obstante, los estudios no demostraron una incidencia mayor de la esperada de nuevos cánceres o una mayor tasa de recurrencia. Es probable que la reposición de GH pueda instituirse en forma segura al menos durante un año después de la finalización del tratamiento antineoplásico.

Conceptos clave

  • La deficiencia de hormona del crecimiento (GH) puede ocurrir en aislamiento o en asociación con hipopituitarismo generalizado.

  • Las causas incluyen congénitas (incluidos los trastornos genéticos) y un número de trastornos adquiridos del hipotálamo o la hipófisis.

  • La deficiencia de GH provoca baja estatura; numerosas otras manifestaciones pueden estar presentes dependiendo de la causa.

  • El diagnóstico se basa en una combinación de hallazgos clínicos, estudios de imagen, y las pruebas de laboratorio, que por lo general incluyen pruebas de estimulación de la liberación de GH.

  • Los niños con talla baja y deficiencia de GH documentada deben recibir GH recombinante; otras manifestaciones de hipopituitarismo se tratan según sea necesario.

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