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Pubertad precoz

Por Andrew Calabria, MD, Assistant Professor of Pediatrics;Attending Physician, Division of Endocrinology & Diabetes, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania;The Children's Hospital of Philadelphia

Información:
para pacientes

La pubertad precoz es el comiento de la maduración sexual antes de los 8 años en las niñas o de los 9 años en los varones. El diagnóstico se realiza por comparación con estándares poblacionales, radiografías de la mano y muñerca izquierdas para evaluar la maduración esquelética e investigar crecimiento óseo acelerado, y determinación de las concentraciones séricas de gonadotropinas y esteroides gonadales y suprarrenales. El tratamiento depende de la causa.

En las niñas, la primera pauta puberal suele ser el desarrollo mamario (telarca), seguido poco después de la aparición de vello púbico (pubarca) y vello axilar, y más adelante, del primer período menstrual (menarca), que tradicionalmente ocurre 2 a 4 años después de la telarca (ver figura Pubertad—cuando se desarrollan los caracteres sexuales femeninos).

En los varones, la primera pauta puberal suele ser el crecimiento testicular, seguido de crecimiento del pene y aparición de vello púbico y axilar (ver figura Pubertad: cuándo se desarrollan las características sexuales masculinas.).

En ambos sexos, la aparición de vello púbico y axilar se denoma adrenarquia. La adrenarca puede ocurrir antes de la gonadarca en aproximadamente el 10% de los niños (adrenarca prematura). Aunque gonadarca y adrenarca pueden tener signos superpuestos, están reguladas de forma independiente.

La definición de pubertad precoz depende de estándares poblacionales fiables referidos al inicio de la pubertad (es decir, cuando se producen las pautas puberales); como el comienzo parece ser más temprano en los Estados Unidos, sobre todo en las mujeres, están revaluándose estos estándares tradicionales. El desarrollo mamario se produce cada vez a edades más tempranas y esta tendencia está reflejando la epidemia de obesidad, con un índice de masa corporal (> percentil 85) asociado con telarca anterior.

Casi el 8-10% de las niñas de raza blanca, el 20-30% de las niñas de raza negra y un porcentaje intermedio de niñas hispanas alcanzan una pubertad temprana a los 8 años de edad. El límite inferior de la pubertad puede ser de 7 años para niñas blancas y de 6 años para niñas negras. La media de edad para el desarrollo mamario inicial es de alrededor de 9,5-10 años en las niñas blancas y 8,5-9 años en las niñas negras (rango, 8-13 años). Sin embargo, la edad de la menarca no ha bajado tan drásticamente, con una disminución media de tan sólo 3 meses en los últimos 30 años (edad media de 11,5 años en las niñas negras y 12,5 años en las niñas blancas). La media de edad para el crecimiento de vello púbico es de 9 a 10,5 años en ambos grupos. Estos hallazgos implican que las pautas para evaluar trastornos que causan pubertad precoz pueden ser interpretadas de manera más flexible si los niños son sanos y se proyecta que alcancen su talla adulta potencial completa.

Clasificación

La pubertad precoz puede dividirse en 2 tipos:

  • Dependiente de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) (pubertad precoz central)

  • Pubertad precoz independiente de GnRH (efectos de las hormonas sexuales periféricas)

La pubertad precoz dependiente de GnRH es más común en general y de 5 a 10 veces más frecuente en las niñas. En la pubertad precoz dependiente de GnRH, se activa el eje hipotálamo-hipofisario, lo que determina aumento de tamaño y maduración de las gónadas, desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y ovogénesis o espermatogénesis.

La pubertad precoz independiente de GnRH es mucho menos frecuente El desarrollo de los caracteres sexuales secundarios se debe a las altas concentraciones circulantes de estrógenos o andrógenos, sin activación del eje hipotálamo-hipofisario.

Asimismo, la pubertad precoz puede clasificarse según se produzca gonadarquia o adrenarquia. En las niñas, la gonadarquia comprende desarrollo mamario, cambio del hábito corporal, crecimiento del útero y, en último término, menarca. En los varones, la gonadarquia incluyen aumento de tamaño tescitular, crecimiento fálico, aparición inicial de vello púbico, facial y axilar, olor corporal adulto y grasitud facial o acné. La adrenarquia tanto en niñas como en varones implica la aparición de vello corporal, olor corporal y acné.

El desarrollo puberal incompleto o no sostenido es común, con mayor frecuencia como una telarca o adrenarca prematura. Las niñas con telarca prematura suelen mostrar el desarrollo mamario durante los primeros 2 años de vida, pero este cambio no va acompañado de los niveles hormonales de la pubertad, la menarca, la edad ósea avanzada en la radiografía, los efectos de los andrógenos o aceleración del crecimiento. La adrenarca prematura aislada tampoco se asocia con el desarrollo puberal progresivo.

Los niños con adrenarca prematura pueden tener signos de producción de andrógenos suprarrenales (p. ej., vello púbico, acné, olor corporal) que progresan lentamente sin aceleración del crecimiento lineal. La adrenarca prematura puede estar asociada con el desarrollo posterior del síndrome de ovario poliquístico (ver Síndrome del ovario poliquístico (SOP)) en la adolescencia.

Etiología

Pubertad precoz dependiente de GnRH

Los cambios físicos suelen ser los de la pubertad normal para un niño de ese sexo, con la excepción de la edad de inicio. En la mayoría de las niñas afectadas, no puede identificarse una causa específica. En ausencia de síntomas o signos específicos de enfermedad del SNC, la probabilidad de una anormalidad intracraneana depende de la edad más joven de inicio de la pubertad (< 4 años en las niñas) y el sexo del niño (más frecuente entre los varones). Globalmente, es más probable que los varones afectados (hasta el 60%) tengan una lesión de base identificable. Estas lesiones son tumores intracraneales, en especial del hipotálamo o de la región de la glándula pineal, que incluyen hamartomas, gliomas, germinomas y adenomas. La neurofibromatosis y algunos otros trastornos raros también se han vinculado con pubertad precoz. La pubertad precoz central también puede surgir por causas yatrógenas (p. ej., cirugía, radiación o quimioterapia para el cáncer).

Pubertad precoz independiente de GnRH

La etiología depende del efecto de la hormona sexual predominante (estrogénica o androgénica), y los cambios físicos son a menudo notablemente discordantes del desarrollo puberal normal. Los efectos estrogénicos son causados principalmente por quistes foliculares ováricos; otras causas son tumores de células de la granulosa-teca y síndrome de McCune-Albright (una tríada de quistes foliculares, displasia fibrosa poliostótica y manchas café con leche). Los defectos enzimáticos suprarrenales, específicamente la hiperplasia suprarrenal congénita (ver Generalidades de la hiperplasia suprarrenal congénita), son la forma patológica más común de exceso de andrógenos en los niños de ambos sexos. En los varones, las causas adicionales de pubertad precoz independiente de GnRH son precocidad masculina familiar independiente de gonadotropinas (secundaria a una mutación activadora del gen de los receptores de hormona luteinizante [LH]), tumores testiculares productores de testosterona y, en ocasiones, síndrome de McCune-Albright.

Signos y síntomas

En las niñas, se observa desarrollo mamario y aparición de vello púbico o axilar. Pueden comenzar a menstruar. En los varones, aparece vello facial, axilar y púbico, y se observa crecimiento del pene, con o sin aumento de tamaño de los testículos, dependiendo de la etiología. En uno u otro sexo, pueden aparecer cambios de comportamiento, del olor corporal y acné.

El brote de crecimiento puberal se observa en ambos sexos (con pubertad precoz-intermedia en las niñas, pubertad intermedia-tardía en los varones), pero el cierre prematuro de las epífisis determina la talla adulta baja. En la pubertad precoz, los ovarios o los testículos aumentan de tamaño, lo que no se observa en la adrenarca precoz aislada.

Diagnóstico

  • Radiografías para evaluar edad ósea

  • Determinación de la concentración sérica de hormonas

  • Posiblemente, ecografía pelviana y RM encefálica

El diagnóstico es clínico. Se efectúan radiografías de la mano y la muñeca izquierdas para investigar maduración esquelética acelerada secundaria al efecto de las hormonas sexuales. A menos que la anamnesis y el examen físico sugieran una alteración, no se requiere ninguna evaluación adicional en niños con pautas puberales que se encuentran dentro del año de los estándares poblacionales. Las niñas y los varones con adrenarca prematura aislada y las niñas con telarca prematura tampoco requieren evaluación adicional en tanto las radiografías confirmen que no hay aceleración de la maduración esquelética.

Cuando es necesaria una mayor evaluación, los análisis de sangre deben ser elegidos de acuerdo con las características presentes. Para los pacientes que tienen efectos principalmente androgénicos, las pruebas iniciales más útiles incluyen mediciones de testosterona total, sulfato de dehidroepiandrosterona, 17-hidroxiprogesterona, y la hormona luteinizante (LH); todo debe medirse utilizando ensayos de alta sensibilidad diseñados para los pacientes pediátricos. Para los pacientes que sólo tienen efectos de los estrógeno, las pruebas de detección más útiles para las niñas incluyen LH y hormona folículo estimulante (FSH) ultrasensibles, y estradiol, y, para los varones, LH, FSH, β-gonadotropina coriónica humana, y estradiol. La ecografía pélvica y suprarrenal puede ser útil si cualquiera de los niveles de esteroides están elevados, y la RM del cerebro puede hacerse para descartar anomalías intracraneales en pacientes más jóvenes o en los varones con pubertad precoz central.

Una prueba de estimulación con GnRH puede ser considerada para confirmar la pubertad precoz GnRH-dependiente cuando las pruebas iniciales no son concluyentes. Anteriormente, se utilizó una prueba de estimulación de 1 hora con el agonista de GnRH gonadorelina, pero debido a que la gonadorelina ya no está disponible, se utilizan otros agonistas de la GnRH, como leuprolida. Se administra acetato de leuprolide 10 a 20 mcg/kg SC y se miden LH, FSH, testosterona (en los niños) y estradiol (en las niñas) a las 0, 1 y 2 horas. A las 24 h posleuprolide, se pueden medir estradiol y testosterona para mejorar la sensibilidad de la prueba. En la pubertad precoz dependiente de GnRH, las respuestas de gonadotropinas son puberales. En la pubertad precoz independiente de GnRH, las respuestas de gonadotropinas a leuprolida son prepuberales.

Tratamiento

  • Tratamiento con agonistas de la GnRH (pubertad precoz dependiente de la GnRH)

  • Tratamiento con antagonistas de andrógenos o estrógenos (pubertad precoz independiente de GnRH)

  • Resección del tumor según sea necesario

Si las pautas puberales se encuentran dentro del año de los estándares poblacionales, basta con tranquilizar al paciente y efectuar examenes regulares. No es necesario el tratamiento de la adrenarquia o la telarca, pero se justifica reexploración regular para controlar la aparición más tardía de pubertad precoz. En la pubertad precoz dependiente de GnRH, puede inhibirse la secreción hipofisaria de LH y FSH con agonistas de GnRH, que incluyen acetato de leuprolida en dosis de 7,5-15 mg IM cada 4 semanas u 11,25 o 30 mg IM cada 12 semanas, o con implantes de histrelina (que se cambian anualmente). Deben controlarse las respuestas al tratamiento y modificar en consecuencia la dosificación del fármaco. El tratamiento puede continuar hasta la edad de 11 años en las niñas y la edad de 12 años en los varones.

En las niñas con síndrome de McCune-Albright, se han utilizado los inhibidores de la aromatasa, que incluyen los agentes más antiguos como testolactona y los fármacos más nuevos como letrozol y anastrazol, con grados diversos de éxito para reducir el estradiol; alternativamente, el tamoxifeno, un antagonista de los estrógenos, puede ser beneficioso.

Si la pubertad precoz independiente de GnRH en varones se debe a precocidad masculina familiar independiente de gonadotropinas o a síndrome de McCune-Albright, los antagonistas de los andrógenos (p. ej., espironolactona) mejoran los efectos del exceso de andrógenos. El antimicótico ketoconazol reduce la testosterona en varones con precocidad masculina familiar independiente de gonadotropinas.

Si la pubertad precoz independiente de la GnRH se debe a un tumor productor de hromonas (p. ej., tumores de células de la granulosa-teca en las niñas, tumores testiculares en los varones), éste debe ser resecado. Sin embargo, las niñas requieren seguimiento prolongado para detectar recidivas en el ovario contralateral.

Conceptos clave

  • La pubertad precoz es el inicio de la maduración sexual antes de los 8 años en las niñas o los 9 años en los varones; sin embargo, en los últimos años, la pubertad ha comenzado antes, y las normas tradicionales están siendo reevaluadas.

  • Por lo general, las características sexuales secundarias se desarrollan prematuramente debido a que el eje hipotálamo-hipófisis se activa (pubertad precoz GnRH-dependiente); a menudo la causa es idiopática, pero algunos niños tienen un tumor del SNC.

  • Con menos frecuencia, la causa es los altos niveles circulantes de estrógenos o andrógenos (pubertad precoz independiente de GnRH) causados por la hiperplasia suprarrenal congénita o varios tumores gonadales.

  • El diagnóstico se realiza con radiografías de la edad ósea y la medición de las concentraciones de hormonas.

  • Tratar la pubertad precoz GnRH-dependiente con los agonistas de GnRH leuprolida o histrelina.

  • Tratar la pubertad precoz GnRH-independiente sobre la base de la causa, que incluye la administración de andrógenos o antagonistas de estrógeno y la exéresis de los tumores.