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Trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos

Por Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Información:
para pacientes

Los defectos del transporte de aminoácidos en el túbulo renal se Discutido en Alteraciones congénitas del transporte renal. Para una enumeración más completa de trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos, veáse el Cuadro Trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos.

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos

Enfermedad (número OMIM)

Proteínas o enzimas defectuosas

Gen o genes defectuosos (localización cromosómica)

Comentarios

Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y la tirosina

Fenilcetonuria (PKU), con formas clásica y leve (261600)

Fenilalanina hidroxilasa

PAH (12q24.1)*

Perfil bioquímico: aumento de fenilalanina plasmática

Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual, problemas de conducta

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina, suplementación de tirosina

Deficiencia de dihidropteridina reductasa (261630)

Dihidropteridina reductasa

QDPR (4p15.31)*

Perfil bioquímico: aumento de fenilalanina plasmática, alta concentración urinaria de biopterina, baja concentración plasmática de biopterina

Manifestaciones clínicas: similar a PKU leve, pero si no se reconoce la deficiencia de neurotransmisores, sobrevienen discapacidad intelectual, convulsiones y distonía

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina, suplementación de tirosina, ácido folínico, reemplazo de neurotransmisores

Pterina-4α-carbinolamina deshidratasa (264070)

Pterina-4α-carbinolamina deshidratasa

PCBD (10q22)*

Perfil bioquímico: aumento de fenilalanina, alta concentración urinaria de neopterina y primapterina, baja concentración plasmática de biopterina

Manifestaciones clínicas: similar a PKU leve, pero si no se reconoce la deficiencia de neurotransmisores, pueden sobrevenir discapacidad intelectual, convulsiones y distonía

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina, suplementación de tirosina, reemplazo de neurotransmitores

Deficiencia de síntesis de biopterina

GTP-ciclohidrolasa (233910)

GCH1 (14q22)*

Perfil bioquímico: aumento de fenilalanina plasmática, baja biopterina urinaria, baja (GCH) o alta (PTS y SPR) neopterina en orina

Manifestaciones clínicas: similar a PKU leve, pero si no se reconoce la deficiencia de neurotransmisores, sobrevienen discapacidad intelectual, convulsiones y distonía

Tratamiento: tetrahidrobiopterina y suplementación de neurotransmisores

6-Piruvoil-tetrahidropterina sintasa (261640)

PTS (11q22-q23)*

Sepiapterina reductasa (182125)

SPR (2p14-p12)*

Tirosinemia tipo I (hepatorrenal; 276700)

Fumarilacetoacetato hidrolasa

FAH (15q23-q25)*

Perfil bioquímico: aumento de tirosina plasmática, aumento de succinilacetona plasmática y urinaria

Manifestaciones clínicas: cirrosis, insuficiencia hepática aguda, neuropatía periférica, síndrome de Fanconi

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina, tirosina y metionina; 2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenciol)-1,3 ciclohexanodiona (NTBC); trasplante hepático

Tirosinemia tipo II (oculocutánea; 276600)

Tirosina aminotransferasa

TAT (16q22.1-q22.3)*

Perfil bioquímico: aumento de tirosina y fenilalanina plasmáticas

Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual, hiperqueratitis palmoplantar, úlceras de córnea

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina y tirosina

Tirosinemia tipo III (276710)

4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

HPD (12q24-qter)*

Perfil bioquímico: aumento de tirosina plasmática, aumento de 4-hidroxifenil derivados urinarios

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, convulsiones, ataxia

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina y tirosina, suplementación de ácido ascórbico

Tirosinemia transitoria

4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

No genética

Perfil bioquímico: aumento de fenilalanina y tirosina plasmáticas

Manifestaciones clínicas: por lo general, afecta a recién nacidos prematuros; en su mayor parte, asintomática

En ocasiones, mala actitud alimentaria y letargo

Tratamiento: restricción de tirosina y suplementación de ácido ascórbico sólo en pacientes sintomáticos

Hawkinsinuria (140350)

Complejo de 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

HPD (12q24-qter)*

Perfil bioquímico: hipertirosinemia leve, aumento de hawkinsina urinaria

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento, cetoacidosis metabólica

Tratamiento: restricción dietética de fenilalanina y tirosina, suplementación de ácido ascórbico

Alcaptonuria (203500)

Ácido homogentísico oxidasa

HGD (3q21-q23)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido homogentísico en orina

Manifestaciones clínicas: orina oscura, ocronosis, artritis

Tratamiento: ninguno; suplementación de ácido ascórbico para reducir la pigmentación

Albinismo oculocutáneo tipo I (A y B; 203100)

Tirosinasa

TYR (11q21)*

Perfil bioquímico: ninguna alteración de los aminoácidos plasmáticos ni urinarios; ausencia (IA) o disminución (IB) de tirosinasa

Manifestaciones clínicas: ausencia (IA) o disminución (IB) de pigmento en la piel, el pelo, el iris y la retina; nistagmo; ceguera, cáncer de piel

Tratamiento: protección de la piel y los ojos de la radiación actínica

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina)

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce o cetoaciduria de cadena ramificada (248600)

Complejo de deshidrogenasa de α-cetoácidos de cadena ramificada (BCKD)

Perfil bioquímico: aumento de las concentraciones plasmáticas de valina, leucina, isoleucina y aloisoleucina

Manifestaciones clínicas (las formas moleculares no se correlacionan con las formas clínicas, excepto que un alto porcentaje de mutaciones tipo II se asocian con respuesta a la tiamina):

en la forma clásica, hipertonía, convulsiones, coma, muerte

En la forma intermedia, discapacidad intelectual, síntomas neurológicos, cuadro florido que aparece con el estrés

En la forma intermitente, síntomas sólo en caso de estrés (p. ej., fiebre, infección)

En la forma que responde a tiamina, manifestaciones similares a la forma leve intermedia

En la forma por deficiencia de la subunidad E3, manifestaciones similares a la forma intermedia pero acompañadas de acidosis láctica grave, porque se requiere E3 para la piruvato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa

Tratamiento agudo: diálisis peritoneal, hemodiálisis o ambas; tratamiento nutricional agresivo, con glucosa en alta dosis, insulina e hiperalimentación especial

Tratamiento crónico: restricción dietética de aminoácidos de cadena ramificada, suplementación según sea necesario

Tipo IA

Componente E1α de BCKD

BCKDHA (19q13)*

Tipo IB

Componente E1β de BCKD

BCKDHB (6p22-p21)*

Tipo II

Componente E2 de BCKD

DBT (1p31)*

Tipo III

Componente E3 de BCKD

DLD (7q31-q32)*

Acidemia propiónica (606054)

Propionil-CoA carboxilasa

Perfil bioquímico: aumento de glicina plasmática, ácido metilcítrico, ácido 3-hidroxipropiónico, propionilglicina y tiglilglicina en orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, vómitos, letargo, coma, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamonemia, supresión de la médula ósea, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, discapacidad física

Tratamiento: durante episodios agudos, glucosa en alta dosis y reposición agresiva de líquidos

En la hiperamoniemia extrema, puede requerirse hemodiálisis o diálisis peritoneal

Para el tratamiento a largo plazo, ingesta controlada de treonina, valina, isoleucina y metionina; suplementación de carnitina; biotina en los pacientes que responden (véase también Deficiencia múltiple de carboxilasa y Deficiencia de biotinidasa, a continuación)

Tipo I

Subunidad α

PCCA (13q32)*

Tipo II

Subunidad β

PCCB (3q21-q22)*

Deficiencia múltiple de carboxilasa (253270)

Holocarboxilasa sintetasa

HLCS (21q22.1)*

Perfil bioquímico: igual que el de la acidemia propiónica, pero también aumento de ácidos láctico y 3-metilcrotónico

Manifestaciones clínicas: erupción cutánea, alopecia, convulsiones, hipotonía, retraso del desarrollo, cetoacidosis, defectos de la inmunidad mediada por linfocitos T y B, hipoacusia

Tratamiento: biotina 5–10 mg/día

Deficiencia de biotinidasa (253260)

Biotinidasa

BTD (3p25)*

Similar a deficiencia múltiple de carboxilasa

Acidemia metilmalónica (defectos mut; 251000)

Metilmalonil-CoA mutasa

Mut0 (ausencia de actividad enzimática)

Mut- (cierta actividad enzimática residual)

MUT (6p21)*

Perfil bioquímico: aumento de glicina plasmática; aumento de ácidos metilmalónico, 3-hidroxipropiónico, metilcítrico y de tiglilglicina en orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, vómitos, letargo, coma, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamoniemia, supresión de la médula ósea, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y discapacidad física

Tratamiento: durante episodios agudos, glucosa en alta dosis y reposición agresiva de líquidos

En hiperamoniemia extrema, puede requerirse hemodiálisis o diálisis peritoneal

Para el tratamiento a largo plazo, ingesta controlada de treonina, valina, isoleucina y metionina; suplementación de carnitina; vitamina B12 en pacientes con tipo mut-

Acidemia metilmalónica (cblA; 251100)

Cobalamina translocasa mitocondrial

MMAA (4q31.1-q31.2)*

Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Manifestaciones clínicas: similares a las de la acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Tratamiento: respuesta a altas dosis hidroxicobalamina

Acidemia metilmalónica (cblB; 251110)

ATP:cob(1)alamin adenosil transferasa

MMMB (12q24)*

Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Manifestaciones clínicas: similares a las de la acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa

Tratamiento: respuesta a hidroxicobalamina en alta dosis

Acidemia metilmalónica-homocistinuria-anemia megaloblástica (cblC; 277400)

Metilmalonil-CoA mutasa y metilentetrahidrofolato:homocisteína metiltransferasa

Genéticamente heterogénea

Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica cblA y cblB, pero también homocistinemia, homocistinuria, metionina baja y cistationina alta; cobalamina sérica normal

Manifestaciones clínicas: similares a las de cblA y cblB, pero también anemia megaloblástica

Tratamiento: restricción proteica, hidroxicobalamina en alta dosis

Acidemia metilmalónica-homocistinuria-anemia megaloblástica (cblD; 277410)

No determinada

Genéticamente heterogénea

Similar a acidemia metilmalónica cblC

Acidemia metilmalónica-homocistinuria-anemia megaloblástica (cblF; 277380)

Liberación lisosómica defectuosa de cobalamina

Genéticamente heterogénea

Similar a acidemia metilmalónica cblC

Acidemia metilmalónica-homocistinuria-anemia megaloblástica (deficiencia de factor intrínseco; 261000)

Factor intrínseco

GIF (11q13)*

Similar a acidemia metilmalónica cblC

Acidemia metilmalónica-homocistinuria-anemia megaloblástica (síndrome de Imerslund-Graesbeck; 261100)

Cubilina (receptor del factor intrínseco)

CUBN (10p12.1)*

Similar a acidemia metilmalónica cblC

Acidemia metilmalónica-homocistinuria-anemia megaloblástica (deficiencia de transcobalamina II; 275350)

Transcobalamina II

TC2 (22q11.2)*

Similar a acidemia metilmalónica cblC

Deficiencia de semialdehído metilmalónico deshidrogenasa con acidemia metilmalónica leve (603178)

Semialdehído metilmalónico deshidrogenasa (véanse abajo trastornos de β- y γ-aminoácidos)

ALDH6A1 (14q24.1)

Perfil bioquímico: ácido metilmalónico urinario moderado

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, convulsiones

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblH; 606169)

No determinada

Genéticamente heterogénea

Similar a acidemia metilmalónica cblA

Acidemia isovalérica (243500)

Isovaleril-CoA deshidrogenasa

IVD(15q14-q15)*

Perfil bioquímico: isovaleril glicina, ácido 3-hidroxiisovalérico

Manifestaciones clínicas: olor característico a pies sudorosos, vómitos, letargo, acidosis, discapacidad intelectual, supresión de la médula ósea, hipoglucemia; cetoacidosis, hiperamoniemia, muerte neonatal

Tratamiento: ingesta controlada de leucina, glicina, carnitina

Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

3-metilcrotonil CoA carboxilasa

Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxiisovalérico, 3-metilcrotonilglicina y y 3-hidroxiisovalerilcarnitina

Manifestaciones clínicas: vómitos episódicos, acidosis, hipoglucemia, hipotonía, discapacidad intelectual, coma; en ocasiones, asintomática, discapacidad intelectual

Tratamiento: ingesta controlada de leucina

(véase arriba Deficiencia múltiple de carboxilasa y Deficiencia de biotinidasa)

Tipo I (210200)

Subunidad α

MCCC1 (3q25-q27)*

Tipo II (210210)

Subunidad β

MCCC2 (5q12-q13)*

Aciduria 3-metilglutacónica tipo I (250950)

3-metilglutaconil-CoA hidratasa

AUH (9)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico en orina

Manifestaciones clínicas: acidosis, hipotonía, hepatomegalia, retraso del habla

Tratamiento: carnitina; no es claro el beneficio de la restricción de leucina

Aciduria 3-metilglutacónica tipo II (síndrome de Barth; 302060)

Tafazzin

TAZ (Xq28)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: miopatía, miocardiopatía dilatada, alteración mitocondrial, neutropenia, retraso del desarrollo

Tratamiento: ácido pantoténico

Aciduria 3-metilglutacónica tipo III (atrofia óptica de Costeff; 258501)

No determinadas

OPA3 (19q13)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: atrofia óptica, ataxia, espasticidad, movimientos coreiformes

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Aciduria 3-metilglutacónica tipo IV (250951)

No determinadas

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: expresión variable y retraso del desarrollo, hipotonía, convulsiones, atrofia óptica, sordera, miocardiopatía, acidosis

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (246450)

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa

HMGCL (1pter-p33)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-hidroxi-3-metilglutárico, 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico en orina; aumento de 3-metilglutarilcarnitina plasmática

Manifestaciones clínicas: síndrome similar a Reye, vómitos, hipotonía, acidosis, hipoglucemia, letargo, hiperamoniemia sin cetosis

Tratamiento:ingesta restringida de leucina, control de hipoglucemia

Aciduria mevalónica (251170, 260920)

Mevalonato cinasa

MVK (12q24)*

Perfil bioquímico: aumento de creatina cinasa, transaminasa, leucotrieno y ácido mevalónico urinario; disminución de colesterol

Manifestaciones clínicas: en la forma clásica, talla baja, hipotonía, retraso del desarrollo, características dismórficas, cataratas, vómitos, diarrea, hepatoesplenomegalia, artralgias, linfadenopatías, atrofia cerebral y cerebelosa, anemia, trombocitopenia, muerte temprana

En la forma de hiper IgD, episodios febriles recurrentes, vómitos, diarrea, artralgias, dolor abdominal, erupción, esplenomegalia, aumento de las concentraciones séricas de IgD e IgA

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz; posible utilidad de los corticosteroides durante los episodios agudos

Deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial (607809)

Acetil-CoA tiolasa

ACAT1 (11q22.3-a23.1)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos 2-metil-3-hidroxibutírico y 2-metilacetoacético en orina, aumento de tiglilglicina plasmática

Manifestaciones clínicas: episodios de cetoacidosis, vómitos, diarrea, coma, discapacidad intelectual

Tratamiento: dieta hipoproteica, ingesta controlada de isoleucina

Deficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa

Isobutiril-CoA deshidrogenasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de C-4 carnitina, carnitina libre baja

Manifestaciones clínicas: anemia, miocardiopatía

Tratamiento: carnitina

Deficiencia de 3-hidroxibutiril-CoA desacilasa (aciduria metacrílica; 250620)

3-hidroxiisobutiril-CoA desacilasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de S-(2-carboxipropil)-cisteína y S-(2-carboxipropil)-cisteamina

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, características dismórficas, anomalías vertebrales, malformaciones del SNC, muerte

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Aciduria 3-hidroxiisobutírica (236795)

3-hidroxiisobutirato deshidrogenasa

HIBADH (localización cromosómica no determinada)

Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxibutírico en orina; en el 50% de los pacientes, aumento de ácido láctico

Manifestaciones clínicas: características dismórficas, malformaciones del SNC, hipotonía, cetoacidosis

Tratamiento: dieta hipoproteica, carnitina

2-metilbutiril glicinuria (600301)

Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta ramificada

ACADSB (10q25-q26)*

Perfil bioquímico: aumento de 2-metilbutirilglicina en orina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, atrofia muscular, letargo, hipoglucemia, hipotermia

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Encefalopatía etilmalónica (602473)

Proteína mitocondrial de función indeterminada

ETHE1 (19q13.32)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos etilmalónico y metilsuccínico en orina, aumento de ácido láctico sérico

Manifestaciones clínicas: retinopatía, acrocianosis, diarrea, petequias, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, síntomas extrapiramidales, ataxia, convulsiones, lesiones hiperintensas en los ganglios basales

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Aciduria malónica (248360)

Malonil-CoA decarboxilasa

MLYCD (16q24)*

Perfil bioquímico: aumento de ácidos láctico, malónico, metilmalónico y de malonilcarnitina

Manifestaciones clínicas: hipotonía, retraso del desarrollo, hipoglucemia, acidosis

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz; dieta pobre en grasas, alta en hidratos de carbono

Carnitina posiblemente útil en algunos pacientes

Hipervalinemia o hiperisoleucina-hiperleucinemia (277100)

Aminotransferasa 2 de cadena ramificada mitocondrial

BCAT2 (19q13)

Perfil bioquímico: aumento de valina sérica y urinaria

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento

Tratamiento: ingesta controlada de valina

Trastornos del metabolismo de la metionina y el azufre

Homocistinuria (236200)

Cistationina β-sintetasa

CBS (21q22.3)*

Perfil bioquímico: metioninuria, homocistinuria

Manifestaciones clínicas: osteoporosis, escoliosis, complexión débil, ectopia del cristalino, discapacidad intelectual progresiva, tromboembolismo

Tratamiento: Piridoxina, ácido fólico, betaína en pacientes que no responden, dieta pobre en metionina con algo de suplementación de L-cisteína

Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (236250)

Metilentetrahidrofolato reductasa

MTHFR (1p36.3)*

Perfil bioquímico: metionina plasmática de baja a normal, homocistinemia, homocistinuria

Manifestaciones clínicas: varía de asintomática a microcefalia, hipotonía, convulsiones, alteración de la marcha y discapacidad intelectual, a apnea, coma y muerte

Tratamiento: piridoxina, ácido fólico, hidroxicobalamina, metionina, betaína

Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblE; 236270)

Metionina sintetasa reductasa

MTRR (5p15)*

Perfil bioquímico: homocistinuria, homocistinemia, metionina plasmática baja, ausencia de aciduria metilmalónica, B12 y ácido fólico

Manifestaciones clínicas: dificultad alimentaria, retraso del crecimiento, dicapacidad intelectual, ataxia, atrofia cerebral

Tratamiento: hidroxicobalamina, ácido fólico, L-metionina

Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblG; 250940)

Metilentetrahidrofolato homocisteína meiltransferasa

MTR (1q43)*

Igual que acidemia metillmalónica-homocistinuria cblE

Hipermetioninemia (250850)

Metionina adenosiltransferasa I y III

MAT1A (10q22)*

Perfil bioquímico: aumento de metionina plasmática

Manifestaciones clínicas: principalmente asintomática, aliento fétido

Tratamiento: ninguno necesario

Cistationinuria (219500)

γ-cistationasa

CTH (16)*

Perfil bioquímico: cistationinuria

Manifestaciones clínicas: Por lo general, normal; se ha comunicado discapacidad intelectual

Tratamiento: piridoxina

Deficiencia de sulfito oxidasa (606887)

Sulfito oxidasa

SUOX (12q13)*

Perfil bioquímico: aumento de sulfito, tiosulfato y S-sulfocisteína en orina; disminución de sulfato

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, ectopia del cristalino, eccema, retraso de la dentición, cabello fino, hemiplejía, hipotonía infantil, hipertonía, convulsiones, coreoatetosis, ataxia, distonía, muerte

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Defecto del cofactor molibdeno (252150)

Proteínas MOCS1A y MOCS1B

MCOS1 (14q24)*

Perfil bioquímico: aumento del sulfito, tiosulfato, S-sulfocisteína, taurina, hipoxantina y xantina en orina; disminución de sulfato y urato

Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de sulfito oxidasa, pero también cálculos urinarios

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

La dieta pobre en azufre puede ser útil en pacientes con síntomas más leves

Molibdopterina sintetasa

MCOS2 (6p21.3)*

Gefirina

GEPH (5q21)*

Trastornos del ciclo de la urea y trastornos relacionados

Deficiencia de ornitina-transcarbamoilasa (OTC) (311250)

OTC

OTC (Xp21.1)*

Perfil bioquímico: aumento de orinitina y glutamina, disminución de citrulina y arginina, marcado aumento de ácido orótico en orina

Manifestaciones clínicas: en los varones, vómitos recurrentes, irritabilidad, letargo, coma hiperamoniémico, edema cerebral, espasticidad, discapacidad intelectual, convulsiones, muerte

En mujeres portadoras, manifestaciones variables, que varían de retraso del crecimiento, talla baja, aversión por las proteínas e hiperamoniemia posparto a síntomas graves como los observados en los varones con la deficiencia

Tratamiento: hemodiálisis de urgencia en crisis hiperamoniémicas, benzoato de Na, fenilacetato de Na, fenilbutirato de Na, dieta hipoproteica suplementada con mezclas de aminoácidos esenciales y arginina, citrulina, intentos experimentales de terapia génica, trasplante hepático (que es curativo)

Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa (237310)

N-ncetilglutamato sintetasa

NAGS (17q21.31)

Perfil bioquímico: similar a la deficiencia de OTC, excepto por el ácido orótico urinario normal a bajo

Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de OTC, excepto en los portadores que son asintomáticos

Tratamiento: similar al de la deficiencia de OTC, pero también suplementación de N-carbamilglutamato

Deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa (CPS) (237300)

Carbamoil fosfato sintetasa

CPS1 (2q35)*

Perfil bioquímico: similar al de la deficiencia de OTC, excepto por el ácido orótico de normal a bajo

Manifestaciones clínicas: similares a las de la deficiencia de OTC, salvo en los portadores que son asintomáticos

Tratamiento: benzoato de Na y arginina

Citrulinemia tipo I (215700)

Ácido argininosuccínico sintetasa

ASS (9q34)*

Perfil bioquímico: citrulina y glutamina plasmáticas elevadas, citrulinuria, aciduria orótica

Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia episódica, retraso del crecimiento, aversión a las proteínas, letargo, vómicos, coma, convulsiones, edema cerebral, retraso del desarrollo

Tratamiento: similar al de la deficiencia de OTC, excepto que no se recomienda la suplementación de citrulina

Citrulinemia tipo II (603814, 603471)

Citrina

SCL25A13 (7q21.3)*

Perfil bioquímico: aumento de citrulina, metionina, galactona y bilirrubina plasmáticas

Manifestaciones clínicas: en los casos de comienzo neonatal, la colestasis se resuelve a los 3 meses

En los casos de comienzo adulto, enuresis, retraso de la menarca, inversión del sueño, vómitos, delusiones, alucinaciones, psicosis, coma

Tratamiento: ningún tratamiento definido

Aciduria argininosuccínica (207900)

Argininosuccinato liasa

ASL (7cen-q11.2)*

Perfil bioquímico: aumento de citrulina y glutamina plasmáticas, aumento de ácido argininosuccínico urinario

Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia episódica, fibrosis hepática, aumento de enzimas hepáticas, hepatomegalia, aversión a las proteínas, vómitos, convulsiones, discapacidad intelectual, ataxia, letargo, coma, tricorrexis nudosa

Tratamiento: suplementación de arginina

Argininemia (107830)

Arginasa I

ARG1 (6q23)*

Perfil bioquímico: aumento de arginina plasmática, diaminoaciduria (argininuria, lisinuria, cistinuria, ornitinuria), aciduria orótica, pirimidinuria

Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, anorexia, vómitos, convulsiones, espasticidad, irritabilidad, hiperactividad, intolerancia a las proteínas, hiperamoniemia

Tratamiento: dieta hipoproteica, benzoato, fenilacetato

Intolerancia a proteína lisinúrica (aminoaciduria dibásica II; 222700)

Transportador de aminoácidos dibásticos

SLC7A7 (14q11.2)*

Perfil bioquímico: aumento de lisina, orinitina y arginina en orina

Manifestaciones clínicas: intolerancia a proteínas, hiperamoniemia episódica, retraso del crecimiento y el desarrollo, diarrea, vómitos, hepatomegalia, cirrosis, leucopenia, osteopenia, fragilidad esquelética, coma

Tratamiento: dieta hipoproteica, citrulina

Hiperornitinemia, hiperamoniemia y homocitrulinemia (238970)

Ornitina translocasa mitocondrial

SLC25A15 (13q14)*

Perfil bioquímico: aumento de ornitina plasmática, homocitrulinemia

Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual, paraparesia espástica progresiva, confusión episódica, hiperamoniemia, dispraxia, convulsiones, vómitos, retinopatía, conducción nerviosa y potenciales evocados anormales, leucodistrofia

Tratamiento: suplementos de lisina, ornitina o citrulina

Ornitinemia (258870)

Ornitina aminotransferasa

OAT (10q26)*

Perfil bioquímico: aumento de orinitina plasmática, y ornitina, lisina y arginina urinarias; lisina, ácido glutámico y glutamina plasmáticos bajos

Manifestaciones clínicas: miopía, ceguera nocturna, ceguera, pérdida progresiva de la visión periférica, atrofia girata progresiva de la coroides y la retina, hipotonía proximal leve, miopatía

Tratamiento: piridoxina, dieta pobre en arginina, lisina y ácido α-aminoisobutírico para aumentar la pérdida renal de ornitina; suplementación de prolina o creatina

Síndrome de hiperinsulinismo-hiperamoniemia (606762)

Hiperactividad de glutamato deshidrogenasa

GLUD1 (10q23.3)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido α-cetoglutárico urinario

Manifestaciones clínicas: convulsiones, hipoglucemia recurrente, hiperinsulinismo, hiperamoniemia asintomática

Tratamiento: prevención de la hipoglucemia

Trastornos del metabolismo de la prolina y la hidroxiprolina

Hiperprolinemia tipo I (239500)

Prolina oxidasa (prolina deshidrogenasa)

PRODH (22q11.2)*

Perfil bioquímico: aumento de prolina plasmática, y de prolina, hidroxiprolina y glicina urinarias

Manifestaciones clínicas: por lo general, benignas; nefritis hereditaria, sordera nerviosa

Tratamiento: ninguno requerido

Hiperprolinemia tipo II (239510)

Δ1-pirrolina-5-carboxilato deshidrogenasa

P5CDH (1p36)*

Perfil bioquímico: aumento de prolina y ácido pirrolina-5-carboxílico (P5C); aumento de P5C, ácido Δ1-pirrolina-5-carboxílico, prolina, hidroxiproloina y glicina en orina

Manifestaciones clínicas: durante la infancia, convulsiones, discapacidad intelectual

Durante la adultez, benigna

Tratamiento: ninguno requerido

Deficiencia de Δ1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (138250)

Δ1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa

PYCS (10q24.3)*

Perfil bioquímico: bajas concentraciones plasmáticas de prolina, citrulina, arginina y ornitina

Manifestaciones clínicas: hiperamoniemia, cataratas, discapacidad intelectual, laxitud articular

Tratamiento: evitación del ayuno

Hiperhidroxiprolinemia (237000)

4-hidroxiprolina oxidasa

No determinados

Perfil bioquímico: hidroxiprolinemia

Manifestaciones clínicas: asociación con la enfermedad no comprobada

Tratamiento: ninguno requerido

Deficiencia de prolidasa (170100)

Prolidasa

PEPD (19q12-q13.11)*

Perfil bioquímico: perfil normal de aminoácidos en orina no hidrolizada, pero concentraciones excesivas de prolina e hidroxiprolina en orina sometida a hidrólisis ácida

Manifestaciones clínicas: úlceras cutáneas, infecciones frecuentes, características dismórficas, inmunodeficiencia, discapacidad intelectual

Tratamiento: suplemento de prolina, Mn++ y ácido ascórbico, aminoácidos esenciales, transfusión de sangre (concentrados de eritocitos), prolina tópica y ungüento de glicina

Trastornos de β- y γ-aminoácidos

Hiper-β-alaninemia (237400)

β-alanina-α-cetoglutarato aminotransferasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de β-alanina, taurina, ácido γ-aminobutírico (GABA) y ácido β-aminoisobutírico en orina

Manifestaciones clínicas: convulsiones, somnolencia, muerte

Tratamiento: piridoxina

Deficiencia de semialdehído metilmalónico/malónico deshidrogenasa con 3-amino y 3-hidroxi aciduria (236795)

Semialdehíado metilmalónico/malónico deshidrogenasa

ALDH6A1 (14q24.3)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxiisobutírico 3-aminoisobutírico, ácido 3-hidroxipropiónico β-alanina y ácido 2-etil-3-hidroxipropiónico

Manifestaciones clínicas: de ausentes a leves

Tratamiento: no determinado

Deficiencia de semialdehído metilmalónico deshidrogenasa con acidemia metilmalónica leve

Semialdehído metilmalónico deshidrogenasa (véase también Metabolismo de los aminoácidos de cadera ramificada, arriba)

ALDH6A1 (14q24.1)

Perfil bioquímico: aumento moderado de ácido metilmalónico urinario

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, convulsiones

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz

Hiperaciduria β-aminoisobutírica (210100)

D(R)-3-aminoisobutírico:piruvato aminotransferasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de ácido β-aminoisobutírico

Manifestaciones clínicas: benignas

Tratamiento: ninguno requerido

Dependencia de piridoxina con convulsiones (266100)

No determinada

Gen específico no determinado (5q31.2-q31.3)

Perfil bioquímico: aumento de ácido glutámico en LCR

Manifestaciones clínicas: trastornos convulsivos resistentes a los anticonvulsivantes convencionales, llanto agudo, hipotermia, estremecimientos, distonía, hepatomegalia, hipotonía, dispraxia, retraso del desarrollo

Tratamiento: piridoxina

Deficiencia de GABA-transaminasa (137150)

4-aminobutirato-α-cetoglutarato aminotransferasa

ABAT (16p13.3)*

Perfil bioquímico: aumento de GABA y β-alanina en plasma y LCR, aumento de carnosina

Manifestaciones clínicas: aceleración del crecimiento lineal, convulsiones, hipoplasia cerebelosa, retraso psicomotor, leucodistrofia, patrón EEG con supresión de explosión

Tratamiento: ningún tratamiento conocido

Aciduria 4-hidroxibutírica (271980)

Semialdehído succínico deshidrogenasa

ALDH5A1 (6p22)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido 4-hidroxibutírico y glicina en orina

Manifestaciones clínicas: retraso psicomotor, retraso del lenguaje, hipotonía

Tratamiento: vigabatrina

Carnosinemia, homocarnosinosis o ambas (236130, 212200)

Carnosinasa

Gen específico no determinado (18q21.3)

Perfil bioquímico: en el fenotipo de carnosinemia, carnosinuria pese a la dieta sin carne, aumento de anserina en orina después de la ingesta de alimentos que contienen dipéptidos imidazólicos, LCR normal

En el fenotipo de homocarnosinosis, aumento de homocarnosina en LCR, carnosina sérica normal

Manifestaciones clínicas: por lo general, benignas; es probable que los síntomas comunicados se deban a un sesgo de verificación

Tratamiento: ninguno requerido

Trastornos del metabolismo de la lisina

Hiperlisinemia (238700)

Lisina:α-cetoglutarato reductasa

AASS (7q31.3)*

Perfil bioquímico: hiperlisinemia

Manifestaciones clínicas: debilidad muscular, convulsiones, anemia leve, discapacidad intelectual, laxitud articular y muscular, ectopia del cristalino; en ocasiones, benignas

Tratamiento: ingesta limitada de lisina

Acidemia 2-cetoadípica (245130)

2-cetoadípico deshidrogenasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de ácido 2-cetoadípico, 2-aminoadípico y 2-hidroxiadípico en orina

Manifestaciones clínicas: benignas

Tratamiento: ninguno requerido

Acidemia glutárica tipo I (231670)

Glutaril CoA deshidrogenasa

(19q13.2)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido glutárico y ácido 2-hidroxiglutárico en orina

Manifestaciones clínicas: distonía, discinesia, degeneración del caudado y el putamen, atrofia frontotemporal, quistes aracnoideos

Tratamiento: tratamiento agresivo de enfermedad intercurrente, carnitina,

Posible utilidad de la restricción de proteínas, lisina y triptófano

Sacaropinuria (268700)

Semialdehído α-aminoadípico-glutamato reductasa

AASS (7q31.3)*

Perfil bioquímico: aumento de lisina, citrulina, histidina y sacaropina en orina

Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual, diplejía espástica, talla baja, alteraciones EEG

Tratamiento: ningún tratamiento definido

Trastornos del ciclo de la γ-glutamil

Deficiencia de γ-glutamilcisteína sintetasa (230450)

γ-glutamilcisteína sintetasa

GGLC (6p12)*

Perfil bioquímico: Aminoaciduria, deficiencia de glutatión

Manifestaciones clínicas: hemólisis, degeneración espinocerebelosa, neuropatía periférica, miopatía

Tratamiento: ningún tratamiento definido; evitación de fármacos que desencadenan crisis hemolíticas en la deficiencia de G6PD

Aciduria piroglutámica (5-oxoprolinuria; 266130, 231900)

Glutatión sintetasa

GSS (20q11.2)*

Perfil bioquímico: aumento de 5-oxoprolina en orina, plasma y LCR; aumento de γ-glutamilcisteína; disminución de la concentración de glutatión

Manifestaciones clínicas: hemólisis, ataxia, convulsiones, discapacidad intelectual, espasticidad, acidosis metabólica

En la forma leve, no hay evidencia de daño neurológico

Tratamiento: bicarbonato o citrato de Na, vitaminas E y C, evitación de fármacos que desencadenan crisis hemolíticas en la deficiencia de G6PD

Deficiencia de γ-glutamiltranspeptidasa (glutationuria; 231950)

γ-glutamiltranspeptidasa

Gen específico no determinado (22q11.1-q11.2)

Perfil bioquímico: aumento de glutatión en plasma y orina

Manifestaciones clínicas: discapacidad intelectual

Tratamiento: ningún tratamiento específico

Deficiencia de 5-oxoprolinasa (260005)

5-oxoprolinasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de 5-oxoprolina urinaria

Manifestaciones clínicas: probablemente benignas

Tratamiento: ninguno requerido

Trastornos del metabolismo de la histidina

Histidinemia (235800)

Clásica: l-histidina amoníaco-liasa (hígado y piel)

Variante: l-histidina amoníaco-liasa (sólo hígado)

HAL (12q22-q23)*

Perfil bioquímico: aumento de histidina plasmática

Manifestaciones clínicas: con frecuencia, benignas; manifestaciones neurológicas en algunos pacientes

Tratamiento: dieta hipoproteica

Sólo en pacientes sintomáticos, ingesta controlada de histidina

Aciduria urocánica (276880)

Urocanasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de ácido urocánico en orina

Manifestaciones clínicas: probablemente benignas

Tratamiento: ninguno requerido

Trastornos del metabolismo de la glicina

Hiperglicinemia no cetósica (605899)

Sistema enzimático de degradación de glicina

Perfil bioquímico: aumento de glicina en plasma y LCR

Manifestaciones clínicas: en la forma neonatal, hipotonía, convulsiones, mioclonías, apnea, muerte

En las formas infantil y episódica, convulsiones, discapacidad intelectual, delirium episódico, corea, parálisis de la mirada vertical

En la forma de comienzo tardío, diplejía espástica progresiva, atrofia óptica, pero sin deterioro cognitivo ni convulsiones

Tratamiento: ningún tratamiento eficaz; en algunos pacientes, beneficio transitorio con benzoato de Na y dextrometorfano

Proteína P

GLDC (9p22)*

Proteína H

GCSH (16q23)*

Proteína T

ATM (3p21)*

Proteína L

No determinados

Trastornos varios

Sarcosinemia (268900)

Sarcosina deshidrogenasa

Gen específico no determinado (9q34)

Perfil bioquímico: aumento de sarcosina plasmática

Manifestaciones clínicas: benignas; se ha comunicado discapacidad intelectual

Tratamiento: ninguno requerido

Aciduria D-glicérica (220120)

D-glicerato cinasa

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de ácido D-glicérico urinario

Manifestaciones clínicas: acidosis crónica, hipotonía, convulsiones, discapacidad intelectual

Tratamiento: bicarbonato o citrato por la acidosis

Enfermedad de Hartnup (234500)

Sistema B(0) transportador de aminoácidos neutros

SLC6A19 (5p15)*

Perfil bioquímico: aminoaciduria neutra

Manifestaciones clínicas: glositis atrófica, fotodermatitis, ataxia intermitente, hipertonía, convulsiones, psicosis

Tratamiento: nicotinamida

Cistinuria

Transportador renal de aminoácidos dibásicos

Perfil bioquímico: aumento de cistina, lisina, arginina y ornitina en orina

Manifestaciones clínicas: nefrolitiasis, mayor riesgo de deterioro de la función cerebral

Tratamiento: mantenimiento de la ingesta de líquidos, bicarbonato o citrato, penicilamina o mercaptopropionilglicina

Tipo I (220100)

Subunidad pesada

SLC3A1 (2p16.3)*

Tipos II y III (600918)

Subunidad liviana

SLC7A9 (19q13.1)*

Iminoglicinuria (242600)

Transportador renal de prolina, hidroxiprolina y glicina

No determinados

Perfil bioquímico: aumento de prolina, hidroxiprolina y glicina en orina, pero concentraciones plasmáticas normales

Manifestaciones clínicas: probablemente benignas

Tratamiento: ninguno requerido

Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa (601240)

Guanidinoacetato metiltransferasa

GAMT (19p13.3)*

Perfil bioquímico: aumento de ácido guanidinoacético, disminución de creatina y fosfocreatina

Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, hipotonía, movimientos extrapiramidales, comportamiento autista

Tratamiento: suplementación de creatina

Cistinosis

Véase Cuadro5sec19ch296

*Se ha identificado el gen y se ha dilucidado la base molecular.

OMIM =online mendelian inheritance in man (herencia mendeliana en línea en el hombre) (véase serie de datos en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

Fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria es un síndrome clínico de discapacidad intelectual con alteraciones cognitivas y conductuales causado por un aumento de fenilalanina sérica. La causa primaria es la deficiente actividad de fenilalanina hidroxilasa. El diagnóstico se realiza por la detección de altas concentraciones de fenilalanina y concentraciones normales o bajas de tirosina. El tratamiento consiste en la restricción dietética de fenilalanina durante toda la vida. Con tratamiento, el pronóstico es excelente.

La fenilcetonuria es más frecuente en todas las poblaciones blancas y relativamente menos frecuente en judíos asquenazíes, chinos y negros. La herencia es autosómica recesiva; la incidencia es de alrededor de 1/10.000 nacimientos entre los individuos de raza blanca.

Fisiopatología

El exceso de fenilalanina dietética (es decir, que no es usada para síntesis de proteínas) se convierte, en condiciones normales, en tirosina por acción de la fenilalanina hidroxilasa: la tetrahidrobiopterina (BH4) es un cofactor esencial para esta reacción. Cuando una o varias mutaciones genéticas determinan deficiencia o ausencia de fenilalanina hidroxilasa, se acumula la fenilalanina de la dieta; el encéfalo es el principal órgano afectado, quizá por alteración de la mielinización. Parte del exceso de fenilalanina se metaboliza a fenilcetonas, que se excretan por orina, lo que da origen al término fenilcetonuria. El grado de deficiencia enzimática, y por ende la gravedad de la hiperfenilalaninemia, varía entre los pacientes según la mutación específica.

Formas variantes

Si bien casi todos los casos (98-99%) de fenilcetonuria se deben a deficiencia de fenilalanina hidroxilasa, también puede acumularse fenilalanina si no se sintetiza BH4 como consecuencia de deficiencias de dihidrobiopterina sintetasa o no se regenera debido a deficiencia de dihidropteridina reductasa. Además, como la BH4 también es un cofactor de la tirosina hidroxilasa, que interviene en la síntesis de dopamina y serotonina, la deficiencia de BH4 altera la síntesis de neurotransmisores, lo que provoca síntomas neurológicos independientemente de la acumulación de fenilalanina.

Signos y síntomas

La mayoría de los niños son normales en el momento del nacimiento, pero presentan signos y síntomas con lentitud a lo largo de varios meses a medida que se acumula fenilalanina. La característica distintiva de la fenilcetonuria no tratada es la discapacidad intelectual grave. Los niños también manifiestan hiperactividad extrema, alteración de la marcha y psicosis, y a menudo tienen un olor corporal a ratón, desagradable, causado por el ácido fenilacético (un producto de degradación de la fenilalanina) en orina y sudor. Asimismo, los niños tienden a tener piel, cabello y color de ojos más claros que los de los miembros de la familia no afectados, y algunos pueden presentan un exantema similar al eccema infantil.

Diagnóstico

  • Detección sistemática neonatal habitual

  • Concentraciones de fenilalanina

En los Estados Unidos y muchos países desarrollados, se investiga fenilcetonuria en todos los recién nacidos a las 24-48 horas después del nacimiento con una de varias pruebas en sangre; los resultados anormales se confirman por determinación directa de las concentraciones de fenilalanina. En la fenilcetonuria clásica, los recién nacidos suelen tener concentraciones de fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Aquellos con deficiencias parciales tienen concentraciones < 8-10 mg/dL mientras reciben una dieta normal (las concentraciones > 6 mg/dL requieren tratamiento); la distinción de la fenilcetonuria clásica exige un análisis de actividad hepática de fenilalanina hidroxilasa que muestre actividad del 5 al 15% de la normal o un análisis de mutaciones que identifique mutaciones leves del gen.

La deficiencia de BH4 se distingue de otras formas de fenilcetonuria por las altas concentraciones de biopterina o neopterina en orina, sangre, LCR o en todos ellos; el reconocimiento es importante, y debe determinarse el perfil de biopterina en orina de manera sistemática en el momento del diagnóstico inicial, porque el tratamiento convencional de la fenilcetonuria no previene el daño neurológico.

Los niños de familias con antecedentes familiares positivos pueden ser diagnosticados antes del nacimiento mediante estudios de mutación directos tras la biopsia de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.

Pronóstico

El tratamiento adecuado iniciado en los primeros días de vida previene todas las manifestaciones de la enfermedad. El tratamiento que comienza después de 2-3 años puede ser eficaz sólo para controlar la hiperactividad extrema y las convulsiones resistentes al tratamiento. Los niños de madres con fenilcetonuria mal controlada (es decir, con altas concentraciones de fenilalanina) durante el embarazo tienen alto riesgo de microcefalia y déficit de desarrollo.

Tratamiento

  • Restricción dietética de fenilalanina

El tratamiento consiste en la restricción dietética de fenilalanina durante toda la vida. Todas las proteínas naturales contienen alrededor de un 4% de fenilalanina. Por lo tanto, los pilares dietéticos son alimentos naturales hipoproteícos (p. ej., frutas, verduras, ciertos cereales), hidrolizados de proteínas tratados para eliminar la fenilalanina y mezclas de aminoácidos elementales sin fenilalanina. Los ejemplos de productos sin fenilalanina son productos XPhe (XP Analog para lactantes, XP Maxamaid para niños de 1 a 8 años, XP Maxamum para niños > 8 años); Phenex I y II; Phenyl-Free I y II; PKU-1, -2 y -3; PhenylAde (variedades); Loflex y Plexy10. Se requiere algo de fenilalanina para el crecimiento y el metabolismo; este requerimiento es satisfecho por las cantidades medidas de proteína natural de la leche o los alimentos hipoproteicos.

Se requiere control frecuente de las concentraciones plasmáticas de fenilalanina; las dianas recomendadas son de 2 mg/dL a 4 mg/dL (120 a 240μmol/L) para niños < 12 años y de 2 mg/dL a 10 mg/dL (120 a 600 μmol/L) para niños > 12 años. Debe iniciarse la planificación y el manejo dietéticos en mujeres en edad fértil antes del embarazo para garantizar un buen pronóstico para el hijo. Cada vez es más frecuente indicar suplementación de tirosina, porque es un aminoácido esencial en pacientes con fenilcetonuria. Además, hay un uso creciente de sapropterina.

En aquellos con deficiencia de BH4, el tratamiento también incluye tetrahidrobiopterina en dosis de 1 a 5 mg/kg VO 3 veces al día; levodopa, carbidopa y 5-OH triptófano y ácido folínico en dosis de 10 a 20 mg VO 1 vez al día en casos de deficiencia de dihidropteridina reductasa. Sin embargo, los objetivos del tratamiento y el enfoque son los mismos que los de la fenilcetonuria.

trastornos del metabolismo de la tirosina

La tirosina es un precursor de varios neurotransmisores (p. ej., dopamina, noradrenalina, adrenalina), hormonas (p. ej., tiroxina) y melanina; las deficiencias de enzimas involucradas en su metabolismo causan diversos síndromes.

Tirosinemia transitoria del recién nacido

La inmadurez transitoria de las enzimas metabólicas, en particular de la ácido 4-hidroxifenilpirúvico deshidrogenasa, induce en ocasiones un aumento de las concentraciones plasmáticas de tirosina (por lo general, en recién nacidos prematuros, en particular aquellos que reciben dietas hiperproteicas); los metabolitos pueden aparecer en la detección sistemática neonatal de fenilcetonuria.

La mayoría de los recién nacidos son asintomáticos, pero algunos presentan letargo y mala actitud alimentaria.

La tirosinemia se distingue de la fenilcetonuria por las altas concentraciones plasmáticas de tirosina.

La mayoría de los casos se resuelven en forma espontánea. En los pacientes sintomáticos, debe indicarse restricción dietética de tirosina (2 g/kg por día) y administrar vitamina C en dosis de 200 a 400 mg VO 1 vez por día.

Tirosinemia tipo I

Este trastorno es un rasgo autosómico recesivo causado por deficiencia de fumarilacetoacetato hidroxilasa, una enzima importante para el metabolismo de la tirosina.

La enfermedad puede manifestarse por insuficiencia hepática fulminante en el período neonatal o por hepatitis subclínica poco activa, neuropatía periférica dolorosa y trastornos tubulares renales (p. ej., acidosis metabólica con hiato aniónico normal, hipofosfatemia, raquitismo resistente a la vitamina D) en lactantes mayores y niños. Los niños que no mueren por insuficiencia hepática asociada en la lactancia presentan un riesgo significativo de cáncer hepático.

Las altas concentraciones plasmáticas de tirosina sugieren el diagnóstico, que se confirma por la alta concentración de succinilacetona en plasma u orina y por la baja actividad de fumarilacetoacetato hidroxilasa en células sanguíneas o especímenes de biopsia hepática. El tratamiento con 2(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanodiona (NTBC) es eficaz en los episodios agudos y enlentece la progresión.

Se recomienda una dieta pobre en fenilalanina y tirosina. El trasplante hepático es eficaz.

Tirosinemia tipo II

Este trastorno autosómico recesivo raro se debe a la deficiencia de tirosina transaminasa.

La acumulación de tirosina causa úlceras cutáneas y corneales. El aumento secundario de fenilalanina, aunque leve, puede provocar alteraciones neuropsiquiátricas si no es tratado.

El diagnóstico se basa en el aumento de tirosina plasmática, la ausencia de succinilacetona en plasma u orina y la determinación de la menor actividad de la enzima en la biopsia hepática.

Este trastorno se trata fácilmente mediante la restricción de leve a moderada de fenilalanina y tirosina en la dieta.

Alcaptonuria

Este raro trastorno autosómico recesivo es causado por la deficiencia de ácido homogentísico oxidasa; los productos de la oxidación del ácido homogentísico se acumulan en la piel y la oscurecen, y los cristales precipitan en las articulaciones.

Por lo general, el trastorno se diagnostica en adultos y provoca pigmentación oscura de la piel (ocronosis) y artritis. La orina se oscurece cuando es expuesta al aire, debido a los productos de oxidación del ácido homogentísico. El diagnóstico se basa en hallar concentraciones urinarias elevadas de ácido homogentísico (> 4-8 g/24 h).

No hay ningún tratamiento efectivo, pero el ácido ascórbico 1 g VO 1 vez al día puede disminuir el depósito de pigmento al aumentar la excreción renal de ácido homogentísico.

Albinismo oculocutáneo

La deficiencia de tirosinasa determina la ausencia de pigmentación cutánea y retiniana, lo que causa un riesgo mucho mayor de cáncer de piel y pérdida considerable de la visión. A menudo, hay nistagmo y la fotofobia es frecuente (ver Albinismo).

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada

La valina, la leucina y la isoleucina son aminoácidos de cadena ramificada; la deficiencia de enzimas involucradas en su metabolismo induce acumulación de ácidos orgánicos, con acidosis metabólica grave.

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce

Éste es un grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por deficiencia de una o más subunidades de una deshidrogenasa activa en el segundo paso del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Si bien es bastante rara, la incidencia es significativa (quizá 1/200 nacimiento) en poblaciones amish y menonitas.

Las manifestaciones clínicas son olor de los líquidos orgánicos similar al de jarabe de arce (particularmente intenso en el cerumen) y enfermedad fulminante en los primeros días de vida, que se inicia con vómitos y letargo, y progresa a convulsiones, coma y muerte de no mediar tratamiento. Los pacientes con formas más leves de la enfermedad pueden manifestar síntomas sólo durante episodios de estrés (p. ej., infección, cirugía).

Los hallazgos bioquímicos son cetonemia y acidemia intesas. El diagnóstico se basa en el hallazgo de altas concentraciones plasmáticas de aminoácidos de cadena ramificada (en particular, leucina).

En la etapa aguda, puede ser necesario el tratamiento con diálisis peritoneal o hemodiálisis, junto con hidratación y nutrición IV (incluida alta dosis de dextrosa). El tratamiento a largo plazo es la restricción de aminoácidos de cadena ramificada; sin embargo, se requieren pequeñas cantidades para la función metabólica normal. La tiamina es un cofactor para la decarboxilación, y algunos pacientes responden de manera favorable a altas dosis de tiamina (hasta 200 mg VO 1 vez al día). El trasplante hepático es curativo.

Acidemia isovalérica

El tercer paso del metabolismo de la leucina es la conversión de isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, un paso de deshidrogenación. La deficiencia de esta deshidrogenasa provoca acidemia isovalérica, conocida también como síndrome de los "pies sudorosos", porque el ácido isovalérico acumulado emite un olor similar al del sudor.

Las manifestaciones clínicas de la forma aguda aparecen en los primeros días de vida, con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria a medida que los recién nacidos presentan grave acidosis metabólica con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. A menudo, se observa supresión de la médula ósea. Una forma crónica, intermitente, puede no manifestarse durante varios meses o años.

El diagnóstico se realiza por la detección altas concentraciones de ácido isovalérico y sus metabolitos en sangre u orina.

El tratamiento agudo se basa en la hidratación y nutrición IV (incluida dextrosa en alta dosis) y en medidas para aumentar la excreción renal de ácido isovalérico por conjugación con glicina. Si estas medidas son insuficientes, puede requerirse exanguinotransfusión y diálisis peritoneal. El tratamiento a largo plazo consiste en retricción dietética de leucina y la continuación con suplementos de glicina y carnitina. El pronóstico con tratamiento es excelente.

Acidemia propiónica

La deficiencia de propionil CoA carboxilasa, la enzima responsable de metabolizar ácido propiónico a ácido metilmalónico, causa acumulación de ácido propiónico.

La enfermedad comienza en los primeros días o semanas de vida con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria debidos a acitosis metabólica grave con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. Puede haber convulsiones, y la supresión de la médula ósea es frecuente. Los factores de estrés fisiológicos pueden desencadenar episodios recurrentes. Los sobrevivientes pueden tener nefropatías tubulares, discapacidad intelectual y alteraciones neurológicas. También se puede observar acidemia propiónica como parte de la deficiencia múltiple de carboxilasa, la deficiencia de biotina o la deficiencia de biotinidasa.

Las altas concentraciones de metabolitos del ácido propiónico, como metilcitrato y tiglato, y sus conjugados con glicina en sangre y orina sugieren el diagnóstico, que se confirma por determinación de la actividad de propionil CoA carboxilasa en leucocitos o fibroblastos cultivados.

El tratamiento agudo consiste en hidratación (incluida dextrosa en alta dosis) y nutrición IV; la carnitina puede ser útil. Si estas medidas son insuficientes, se puede requerir diálisis peritoneal o hemodiálisis. El tratamiento a largo plazo es la restricción dietética de los aminoácidos precursores y los ácidos grasos de cadena impar y, quizá, continuar con los suplementos de carnitina. Algunos pacientes responden a altas dosis de biotina, porque ésta es un cofactor de la propionil CoA y otras carboxilasas.

Acidemia metilmalónica

Este trastorno se debe a la deficiencia de metilmalonil CoA mutasa, que convierte la metilmalonil CoA (un producto de la carboxilación de propionil CoA) en succinil CoA. La adenosilcobalamina, un metabolito de la vitamina B12, es un cofactor; su deficiencia también puede causar acidemia metilmalónica (y además homocistinuria y anemia megaloblástica). Se acumula ácido metilmalónico. La edad de comienzo, las manifestaciones clínicas y el tratamiento son similares a los de la acidemia propiónica, excepto que en algunos pacientes puede ser útil la cobalamina en lugar de la biotina.

trastornos del metabolismo de la metionina

Una serie de defectos del metabolismo de la metionina induce acumulación de homocisteína (y su dímero, homocistina), con efectos adversos como tendencia trombótica, luxación del cristalino y alteraciones esqueléticas y del SNC.

La homocisteína es un intermediario en el metabolismo de la metionina; es remetilada para regenerar metionina o combinada con serina en una serie de reacciones de transulfuración para formar cistationina y, después, cisteína. Luego, la cisteína es metabolizada a sulfito, taurina y glutatión. Diversos defectos de la remetilación o la transulfuración pueden causar acumulación de homocisteína, con la consiguiente enfermedad.

El primer paso del metabolismo de la metionina es su conversión a adenosilmetionina; esta conversión requiere la enzima metionina adenosiltransferasa. La deficiencia de esta enzima provoca aumento de metionina, que no es clínicamente significativo, salvo que causa resultados falso-positivos de la detección sistemática neonatal de homocistinuria.

Homocistinuria clásica

Este trastorno se debe a la deficiencia autosómica recesiva de cistationina β-sintasa, que cataliza la formación de cistationina a partir de homocisteína y serina. Hay acumulación de homocisteina que forma dímeros de disulfuro de homocisteína, que se excretan por orina. Como la remetilación está intacta, parte de la homocisteína adicional se convierte en metionina, que se acumula en sangre. El exceso de homocisteína predispone a trombosis y ejerce efectos adversos sobre el tejido conectivo (que, quizá, involucran a la fibrilina), en particular de los ojos y el esqueleto; los efectos adversos neurológicos pueden ser secundarios a trombosis o a efecto directo.

Puede haber fenómenos tromboembólicos venosos a cualquier edad. Muchos pacientes presentan ectopia del cristalino (subluxación del cristalino), discapacidad intelectual y osteoporosis. Los pacientes pueden tener un hábito marfanoide, aunque en general no son altos.

El diagnóstico se realiza por detección sistemática neonatal del aumento de metionina sérica; las concentraciones plasmáticas totales elevadas de homocisteína son confirmatorias. También puede efectuarse análisis enzimático en fibroblastos cutáneos.

El tratamiento consiste en una dieta probre en metionina, combinada con piridoxina en alta dosis (un cofactor de la cistationina sintetasa) de 100 a 500 mg VO 1 vez al día. Como alrededor de la mitad de los pacientes responden a piridoxina en alta dosis sola, algunos médicos no restringen la ingesta de metionina en estos casos. La betaína (trimetilglicina), que aumenta la remetilación, también puede ayudar a reducir la homocisteína; la dosificación es de 100 a 125 mg/kg VO 2 veces al día. También se administra ácido fólico en dosis de 500 a 1.000 μg 1 vez al día. Con tratamiento temprano, la evolución intelectual es normal o casi normal.

Otras formas de homocistinuria

Distintos defectos del proceso de remetilación pueden causar homocistinuria. Por ejemplo, deficiencias de metionina sintasa (MS) y MS reductasa (MSR), aporte de metilcobalamina y adenosilcobalamina y deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR, methylenetetrahydrofolate reductase, que es necesaria para generar el ácido 5-metiltetrahidrofólico requerido para la reacción de MS). Como en estas formas de homocistinuria no hay un aumento de metionina, no se identifican por detección sistemática neonatal.

Las manifestaciones clínicas son similares a otras formas de homocistinuria. Además, las deficiencias de MS y MSR se acompañan de déficits neurológicos y anemia megaloblástica. La manifestación clínica de la deficiencia de MTHFR es variable, con discapacidad intelectual, psicosis, debilidad, ataxia y espasticidad.

La homocistinuria y la anemia megaloblástica sugieren el diagnóstico de deficiencias de MS y MSR, que se confirma por estudios de DNA. Los pacientes con defectos de cobalamina tienen anemia megaloblástica y acidemia metilmalónica. La deficiencia de MTHFR se diagnostica por estudios de DNA.

El tratamiento consiste en el reemplazo de hidroxicobalamina 1 mg IM 1 vez al día (en pacientes con defectos de MS, MSR y cobalamina) y ácido fólico en suplementación similar a la indicada en la homocistinuria característica.

Cistationinuria

Este trastorno es causado por deficiencia de cistationasa, que convierte la cistationina a cisteína. La acumulación de cistationina determina aumento de la excreción urinaria, pero no síntomas clínicos.

Deficiencia de sulfito oxidasa

La sulfito oxidasa convierte sulfito a sulfato en el último paso de la degradación de cisteína y metionina; requiere un cofactor molibdeno. La deficiencia de una u otra enzima o del cofactor causa enfermedad similar; la herencia de ambas es autosómica recesiva.

En su forma más grave, las manifestaciones clínicas aparecen en el período neonatal y consisten en convulsiones, hipotonía y mioclonías, que progresan a una muerte temprana. Los pacientes con formas más leves pueden tener una presentación similar a la parálisis cerebral (ver Síndromes de parálisis cerebral (PC)) y movimientos coreiformes.

El aumento de sulfito urinario sugiere el diagnóstico, que se confirma por determinación de las concentraciones enzimáticas en fibroblastos y las concentraciones de cofactor en especímenes de biopsia hepática. El tratamiento es de sostén.

Trastornos del ciclo de la Urea

Los trastornos del ciclo de la urea se caracterizan por hiperamoniemia en condiciones catabólicas o de carga de proteínas.

Los trastornos del ciclo de la urea primarios son la deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa, la deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, la deficiencia de argininosuccinato sintasa (citrulinemia), la deficiencia de argininosuccinato liasa (aciduria argininosuccínica) y la deficiencia de arginasa (argininemia). Además, se ha informado la existencia de una deficiencia de N-acetilglutamato sintasa. Cuanto más “proximal” es la deficiencia enzimática, más grave es la hiperamoniemia; por consiguiente, la gravedad de la enfermedad, en orden descendente, es deficiencia de deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, deficiencia de deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa, deficiencia de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, citrulinemia, aciduria argininosuccínica y argininemia.

La herencia de todos los trastornos del ciclo de la urea es autosómica recesiva excepto la deficiencia de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, que está ligada al cromosoma X.

Signos y síntomas

Las manifestaciones clínicas varían de leves (p. ej., retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, hiperamoniemia transitoria) a graves (p. ej., alteración del estado mental, coma, muerte). Las manifestaciones en las mujeres con deficiencia de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa varían de retraso del crecimiento yel desarrollo, alteraciones psiquiátricas e hiperamoniemia episódica (en especial, posparto) a un fenotipo similar al de los varones afectados.

Diagnóstico

  • Perfiles de aminoácidos séricos

El diagnóstico se basa en los perfiles de aminoácidos. Por ejemplo, el aumento de ornitina indica deficiencia de deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa o de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, mientras que el aumento de citrulina indica citrulinemia. Para distinguir entre deficiencia de deficiencia de la carbamoil fosfato sintasa y deficiencia de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa, la determinación de ácido orótico es útil, porque la acumulación de carbamoil fosfato en la deficiencia de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa determina su metabolismo alternativo a ácido orótico.

Tratamiento

  • Restricción de proteínas de la dieta

  • Suplementación de arginina o citrulina

  • En ocasiones, trasplante hepático

El tratamiento consiste en la restricción dietética de proteínas que aporte, aun así, aminoácidos para el crecimiento, el desarrollo y el recambio normal de proteínas. La arginina se ha convertido en el principal componente del tratamiento. Aporta intermediarios adecuados del ciclo de la urea para estimular la incorporación de más mitades nitrógeno a los intermediarios del ciclo de la urea, cada uno de los cuales se excreta fácilmente. Asimismo, es un regulador positivo de la síntesis de ácido acetilglutámico. Estudios recientes sugieren que la citrulina oral es más eficaz que la arginina en pacientes con deficiencia de deficiencia de la ornitina transcarbamoilasa. El tratamiento adicional consiste en benzoato de Na, ácido fenilbutírico o fenilacético, que por conjugación con glicina (benzoato de Na) y glutamina (ácido fenilbutírico y feniacético) proporcionan un "sumidero de nitrógeno".

Pese a estos avances terapéuticos, muchos trastornos del ciclo de la urea siguen siendo difíciles de tratar, y con el tiempo, muchos pacientes requieren trasplante hepático. La oportunidad de este trasplante es crucial. Lo óptimo es que el lactante crezca hasta una edad en la que el trasplante sea menos riesgoso (> 1 año), pero es importante no aguardar tanto que un episodio intercurrente de hiperamoniemia (a menudo asociado con enfermedad) cause daño irreparable del SNC.

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