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Trastornos peroxisómicos

Por Chin-To Fong, MD, Associate Professor of Pediatrics and Medicine, Biochemistry & Biophysics, Medical Humanities and Dentistry and Chief, Division of Genetics, Department of Pediatrics and Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Información:
para pacientes

Los peroxisomas son orgánulos intracelulares que contienen enzimas que intervienen en la β-oxidación. Estas enzimas se superponen funcionalmente con las de las mitocondrias, con la excepción de que las mitocondrias carecen de enzimas que metabolicen los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), aquellos de 20 a 26 carbonos de longitud. Por lo tanto, los trastornos peroxisómicos suelen manifestarse por aumento de las concentraciones de VLCFA (excepto en la condrodisplasia rizomélica). Si bien las concentraciones de VLCFA pueden ayudar a detectar estos trastornos, también se requieren otros análisis (p. ej., concentraciones plasmáticas de ácidos fitánico, pristánico y pipecólico; concentraciones eritrocíticas de plasmalógeno).

Hay 2 tipos de trastornos peroxisómicos: aquellos con formación defectuosa de los peroxisomas y aquellos con defectos de enzimas perixosómicas aisladas. La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es el trastorno peroxisómico más frecuente (incidencia de 1/17.000 nacimientos); todos los demás son autosómicos recesivos, con una incidencia combinada de alrededor de 1/50.000 nacimientos.

Síndrome de Zellweger (SZ), adrenoleucodistrofia neonatal y enfermedad de Refsum infantil (ERI)

Estos trastornos son 3 expresiones de un continuo de enfermedad, de máxima (SZ) a mínima (ERI) gravedad. El defecto genético responsable afecta a 1 de por lo menos 11 genes involucrados en la formación o importación de proteínas de los peroxisomas (la familia del gen PEX).

Las manifestaciones son dismorfia facial, malformaciones del SNC, desmielinización, convulsiones neonatales, hipotonía, hepatomegalia, riñones quísticos, miembros cortos con epífisis punteadas (condrodisplasia punteada), cataratas, retinopatía, hipoacusia, retraso psicomotor y neuropatía periférica. El diagnóstico se realiza por detección de elevadas concentraciones sanguíneas de VLCFA, ácido fitánico, compuestos intermedios de ácidos biliares y ácido pipecólico. El tratamiento experimental con ácido docosahexaenoico (DHA, cuyas concentraciones están reducidas en pacientes con trastornos de la formación de peroxisomas) ha mostrado cierta promesa.

Condrodisplasia punteada rizomélica

Este defecto de la biogénesis peroxisómica es causado por mutaciones del gen PEX7 y se caracteriza por alteraciones esqueléticas, que consisten en hipoplasia de la región media de la cara, segmento proximal de los miembros llamativamente cortos, abovedamiento frontal, narinas pequeñas, cataratas, ictiosis y retraso psicomotor profundo. También son frecuentes las hediduras vertebrales. El diagnóstico se realiza por los hallazgos radiológicos, el aumento de la concentración sérica de ácido fitánico y las bajas concentraciones de plasmalógeno en eritrocitos; las concentraciones de VLCFA son normales. No hay ningún tratamiento eficaz.

Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

Este trastorno se debe a la deficiencia del transportador de la membrana peroxisómica ALDP, que es condificado por el gen ABCD1.

La forma cerebral afecta al 40% de los pacientes. Comienza entre los 4 y 8 años de edad, y los síntomas de déficit de atención progresan con el tiempo a problemas de conducta graves, demencia, déficits auditivos y motores, que causan discapacidad total y muerte 2-3 años después del diagnóstico. También se han descrito formas adolescentes y adultas más leves.

Alrededor del 45% de los pacientes tiene una forma más leve denominada adrenomieloneuropatía (AMN), que comienza en la tercera o cuarta década de la vida, con paraparesia progresiva y alteraciones esfinterianas y sexuales. Aproximadamente un tercio de estos pacientes manifiestan también síntomas cerebrales.

Asimismo, los pacientes con cualquier forma pueden presentar insuficiencia suprarrenal; alrededor del 15% presenta enfermedad de Addison aislada, sin compromiso neurológico.

El diagnóstico se confirma por el aumento aislado de VLCFA. En algunos casos, el trasplante de médula ósea o de células madre puede ayudar a establizar los síntomas. Se requiere reemplazo de esteroides suprarrenales en pacientes con insuficiencia suprarrenal. El suplemento dietético con una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y gliceril trierucato (aceite de Lorenzo) puede normalizar las concentraciones plasmáticas de VLCFA y puede ser beneficioso en algunos casos, pero está en estudio.

Enfermedad de Refsum clásica

La deficiencia genética de una sola enzima peroxisómica, fitanoil-CoA hidroxilasa, que cataliza el metabolismo del ácido fitánico (un componente común de los vegetales de la dieta), causa acumulación de ácido fitánico.

Las manifestaciones clínicas son neuropatía periférica progresiva, alteración de la visión causada por retinitis pigmentosa, hipoacusia, anosmia, miocardiopatía y defectos de conducción e ictiosis. Por lo general, comienza en la tercera década de la vida. El diagnótico se confirma por el aumento de ácido fitánico sérico y la disminución de las concentraciones de ácido pristánico (el aumento de ácido fitánico se acompaña de aumento de ácido pristánico en otros trastornos peroxisómicos).

El tratamiento consiste en la restricción dietética de ácido fitánico (< 10 mg/día), que puede ser eficaz para prevenir o retrasar los síntomas cuando se inicia antes de su aparición.