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distrofia muscular de Duchenne y distrofia Muscular De Becker

Por Michael Rubin, MDCM, Professor of Clinical Neurology;Director, Neuromuscular Service and EMG Laboratory, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

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La distrofia muscular de Duchenne y la distrofia muscular de Becker son trastornos recesivos ligados al cromosoma X caracterizados por debilidad muscular proximal causada por degeneración de las fibras musculares. La distrofia de Becker tiene comienzo más tardío y causa síntomas más leves. El cuadro clínico sugiere el diagnóstico, que se confirma por análisis del producto proteico (distrofina) del gen mutado. El tratamiento se centra en mantener la función mediante terapia física, y uso de ortesis y aparatos ortopédicos; en algunos pacientes con declinación funcional grave, se administra prednisona o deflazacort.

La distrofia de Duchenne y la distrofia de Becker son causadas por mutaciones del gen dystrophin, el gen humano más grande conocido, en el locus Xp21.2. En la distrofia de Duchenne, esta mutación determina la ausencia grave de distrofina (< 5%), una proteína de la membrana de las células musculares. En la distrofia de Becker, la mutación induce la formación de distrofina anormal o insuficiente.

La distrofia de Duchenne afecta a 1/4700 nacidos vivos de sexo masculino. La distrofia de Becker afecta a 1/30.000 nacidos vivos de sexo masculino. Las mujeres portadoras pueden tener aumento asintomático de los niveles de CK y, quizá, hipertrofia de las pantorrillas.

Signos y síntomas

Distrofia de Duchenne

Este trastorno suele manifestarse entre los 2 y 3 años de edad. La debilidad afecta los músculos proximales, en general de los miembros inferiores en las etapas iniciales. Los niños suelen caminar en puntas de pie, y tienen marcha de pato y lordosis. Tienen dificultad para correr, saltar, subir escaleras y levantarse del suelo. Los niños se caen con frecuencia, lo que causa a menudo fracturas de brazos o piernas (en aproximadamente 20% de los pacientes). La progresión de la debilidad es sostenida, y en casi todos los niños aparecen contracturas en flexión de los miembros y escoliosis. Se observa seudohipertrofia firme (reemplazo adiposo y fibrosis de ciertos grupos musculares agrandados, en particular las pantorrilas). La mayoría de los niños están confinados a una silla de ruedas a los 12 años de edad y mueren por complicaciones respiratorias a los 20 años.

Las consecuencias de la afectación del músculo cardiaco incluyen cardiomiopatía dilatada, trastornos de la conducción y arritmias. Estas complicaciones se presentan en aproximadamente un tercio de los pacientes a los 14 años de edad y en todos los pacientes mayores de 18 años; sin embargo, debido a que estos pacientes no son capaces de realizar ejercicios, la afectación cardíaca suele ser asintomática hasta etapas tardías de la enfermedad. Alrededor de un tercio tiene deterioro intelectual leve, no progresivo, que afecta la capacidad verbal más que el rendimiento.

Distrofia de Becker

Por lo general, este trastorno causa síntomas mucho más tardíos y es más leve. La deambulación suele estar preservada hasta por lo menos los 15 años de edad, y muchos niños siguen caminando hasta la adultez. La mayoría de los niños afectados sobreviven hasta los 30 o 40 años.

Diagnóstico

  • Biopsia muscular con análisis de distrofina por inmunotinción

  • Análisis de mutaciones del DNA

Los hallazgos clínicos característicos, la edad de comienzo y los antecedentes familiares sugestivos de herencia recesiva ligada al cromosoma X hacen sospechar el diagnóstico. Se observan alteraciones miopáticas en la electromiografía (potenciales de la unidad motora de baja amplitud, breve duración y reclutamiento rápido) y en la biopsia muscular (necrosis y marcada variación del tamaño de las fibras musculares no segregada por unidad motora). Las concentraciones de CK están aumentadas hasta 100 veces respecto de su valor normal.

El diagnóstico se confirma por análisis de distrofina mediante inmunotinción de muestras de biopsia. La distrofina es indetectable en pacientes con distrofia de Duchenne. En pacientes con distrofia de Becker, la distrofina suele ser anormal (peso molecular más bajo) o su concentración es baja. El análisis de mutación del DNA de leucocitos de sangre periférica también puede confirmar el diagnóstico al identificar anomalías del gen de dystrophin (deleciones en un 70% de pacientes con distrofia de Duchenne y 85% de pacientes con distrofia de Becker y duplicaciones en un 10% de ambos grupos).

En pacientes con distrofia Duchenne se debe hacer una evaluación inicial de la función cardiaca con ECG y la ecocardiografía en el momento del diagnóstico o a la edad de 6 años.

La detección de portadores y el diagnóstico prenatal son posibles mediante estudios convencionales (p. ej., análisis del árbol genealógico, determinaciones de CK, determinación del sexo del feto) combinados con análisis de DNA recombinante e inmunotinción de distrofina en tejido muscular.

Tratamiento

  • Medidas sintomáticas

  • En ocasiones, prednisona o deflazacort

  • A veces, en casos de cardiomiopatía, un inhibidor de la ECA o β-bloqueante

  • En ocasiones, cirugía correctiva

No hay un tratamiento específico para la enfermedad. Se debe estimular el ejercicio activo suave (submáximo) durante el mayor tiempo posible para evitar la atrofia por desuso o las complicaciones de la inactividad. Los ejercicios pasivos pueden prolongar el período de deambulación. Las intervenciones ortopédicas deben estar dirigidas a mantener la función y prevenir contracturas. El uso de ortesis de tobillo-pie durante el sueño pueden ayudar a prevenir contracturas de flexión. Las ortesis de las piernas pueden preservar de manera transitoria la deambulación o la bipedestación. En ocasiones, se requiere cirugía correctiva, en particular por escoliosis. Debe evitarse la obesidad; es probable que los requerimientos calóricos sean inferiores a los normales, debido a la poca actividad física.

La insuficiencia respiratoria puede tratarse con apoyo ventilatorio no invasivo (p. ej., mascarilla nasal; ver Estado asmático (mal asmático)). La traqueotomía programada está ganando aceptación y permite que los niños con distrofia de Duchenne vivan hasta alrededor de los 20 años. En niños con cardiomiopatía dilatada, un inhibidor de la ECA o un β-bloqueante pueden ayudar a prevenir o disminuir la progresión de la enfermedad.

En la distrofia de Duchenne, se considera el uso diario de prednisona o deflazacort para los pacientes > 5 años de edad en los que no hay progresión o hay declinación de las habilidades motoras. El efecto de estos medicamentos comienza a los 10 días después del inicio del tratamiento; tiene un pico de eficacia a los 3 meses y persiste durante 6 meses. El uso a largo plazo prolonga la deambulación por 3 a 4 años, mejora las pruebas de función temporizada (una medida de la rapidez con que un niño completa una tarea funcional, como caminar o levantarse desde el suelo), mantiene la función pulmonar, reduce las complicaciones ortopédicas, y estabiliza la función cardíaca. El uso de prednisona en días alternos no es eficaz. El aumento de peso y la facies cushingoide son efectos adversos comunes después de 6 a 18 meses. El riesgo de compresión vertebral y fracturas de huesos largos también se incrementa. El uso de prednisona o deflazacort en la distrofia de Becker no ha sido estudiado en forma adecuada.

Todavía no se dispone de terapia génica. Está indicado el asesoramiento genético (ver Consejo y evaluación genética prenatal).

Conceptos clave

  • La distrofia de Duchenne y la distrofia de Becker son trastornos recesivos ligados al cromosoma X que causan una disminución de distrofina, una proteína de las membranas de la célula muscular.

  • Los pacientes tienen debilidad significativa y progresiva que provoca discapacidad grave, incluyendo dificultad para caminar, caídas frecuentes, miocardiopatía dilatada, y la muerte prematura debido a una insuficiencia respiratoria.

  • El ejercicio activo y pasivo es útil, junto con aparatos ortopédicos y ortesis para tobillo y pie.

  • El uso diario de prednisona o deflazacort pueden mejorar la fuerza y la masa muscular en la distrofia de Duchenne, aunque los efectos adversos son comunes.

  • El uso de un inhibidor de la ECA o un β-bloqueante puede ayudar a prevenir o retardar la progresión de la miocardiopatía.

  • El soporte ventilatorio (no invasivo y, más tarde, invasivo) puede ayudar a prolongar la vida.