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Revisión sobre genética

Por David N. Finegold, MD, Professor, Department of Human Genetics, Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh

Información:
para pacientes

Un gen, la unidad básica de la herencia, es un segmento de DNA que contiene toda la información necesaria para sintetizar un polipéptido (proteína). La síntesis y plegamiento de proteínas y su eventual estructura terciaria y cuaternaria determinan gran parte de la estructura y la función del organismo.

Estructura

Los seres humanos tienen unos 20.000 a 23.000 genes, contenidos en los cromosomas dentro del núcleo de la célula y las mitocondrias. Los núcleos de las células somáticas (no germinativas), normalmente tienen 46 cromosomas en 23 pares. Cada par consiste en un cromosoma de la madre y otro del padre. Veintidós de los pares, los autosomas, normalmente son homólogos (idénticos en tamaño, forma y posición y número de genes). El par 23, los cromosomas sexuales (X e Y), determina el sexo de una persona y también contiene otros genes funcionales. Las mujeres tienen 2 cromosomas X (que son homólogos) en los núcleos de las células somáticas; los varones tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (que son heterólogos). El cromosoma X contiene genes que determinan muchos de los rasgos hereditarios mientras que el cromosoma Y pequeño contiene genes que inician la diferenciación sexual masculina, así como algunos otros genes. Como el cromosoma X tiene muchos más genes que el cromosoma Y, muchos genes del cromosoma X en los varones no están apareados; a fin de mantener un balance del material genético entre varones y mujeres, uno de los cromosomas X en las mujeres está inactivado aleatoriamente. Un cariotipo es el conjunto completo de cromosomas en las células de una persona.

Las células germinativas (óvulos y espermatozoides) sufren un proceso de meiosis, lo que reduce el número de cromosomas a 23 —la mitad del número presente en las células somáticas—. En la meiosis, se recombina la información genética heredada de la madre y del padre a través de un entrecruzamiento (intercambio entre cromosomas homólogos). Cuando en el momento de la concepción un óvulo es fecundado por un espermatozoide, se reconstituye el número normal de 46 cromosomas.

Los genes están dispuestos en forma lineal a lo largo del DNA de los cromosomas. Cada gen tiene una localización específica (locus), que suele ser el mismo en cada uno de los 2 cromosomas homólogos. Los genes que ocupan el mismo locus en cada cromosoma de un par (uno heredado de la madre y otro del padre) se denominan alelos. Cada gen consta de una secuencia específica de DNA; dos alelos pueden tener secuencias de DNA levemente distintas o iguales. Una persona con un par de alelos idénticos de un gen determinado es un homocigoto; una persona con un par de alelos distintos es un heterocigoto. Algunos genes se producen en múltiples copias que pueden estar uno al lado del otro o en diferentes localizaciones en el mismo o en diferentes cromosomas.

Función de los genes

Los genes constan de DNA. La longitud del gen determina la longitud de la proteína que éste codifica. El DNA es una doble hélice en la cual están apareados los nucleótidos (bases); la adenina (A) se aparea con la timina (T); la guanina (G), con la citosina (C). El DNA se transcribe durante la síntesis de la proteína, en la cual una hebra del DNA se utiliza como plantilla contra la cual se forma el RNA mensajero (mRNA). El RNA tiene los mismos pares de bases que el DNA, salvo que el uracilo (U) reemplaza la timina (T). Parte del mRNA se desplaza desde el núcleo al citoplasma y luego al ribosoma, donde se produce la síntesis de proteínas. El RNA de transferencia (tRNA) lleva de nuevo cada aminoácido al ribosoma, donde se agrega a la cadena polipeptídica en crecimiento en una secuencia determinada por el mRNA. Cuando la cadena de aminoácidos se ensambla, se pliega sobre sí misma para crear una estructura tridimensional compleja bajo la influencia de las moléculas chaperonas cercanas.

El código en el DNA se escribe en tripletes que contienen 3 de los 4 nucleótidos posibles. Los aminoácidos específicos están codificados por tripletes específicos. Dado que hay 4 nucleótidos, el número de tripletes posibles es 43 (64). Como sólo hay 20 aminoácidos, existen combinaciones de tripletes redundantes (extras). Algunos tripletes codifican los mismos aminoácidos que otros tripletes. Otros pueden codificar para funciones tales como iniciar o detener la síntesis de proteínas y el orden en que se combinan y se ensamblan los aminoácidos.

Los genes constan de exones e intrones. Los exones codifican los componentes aminoácidos de la proteína final. Los intrones contienen otra información que afecta el control y la velocidad de producción de las proteínas. Los exones y los intrones se transcriben juntos en el mRNA, pero los segmentos transcritos por los intrones se eliminan más tarde. Muchos factores regulan la transcripción, incluso el RNA antisentido, que se sintetiza a partir de la cadena de DNA que no se transcribe en el mRNA. Ademas de los DNA, los cromosomas contienen histonas y otras proteínas que afectan la expresión génica (qué proteínas y cómo se sintetizan muchas de ellas a partir de un gen determinado).

El genotipo se refiere a una composición y secuencia genética específica; determina qué proteínas se codifican para la producción. En contraste, el genoma se refiere a toda la composición de un conjunto de cromosomas haploides, incluso los genes que contiene.

El fenotipo se refiere a la composición física, bioquímica y fisiológica completa de una persona,es decir, cómo funciona la célula (y por lo tanto, el organismo). El fenotipo está determinado por los tipos y las cantidades de proteínas realmente sintetizadas, o sea, cómo se expresan en realidad los genes.

La expresión se refiere al proceso en el cual la información codificada en un gen se usa para controlar la composición de una molécula (generalmente proteína o RNA). La expresión génica depende de muchos factores, como si un rasgo es dominante o recesivo, la penetrancia y la expresividad del gen (ver Factores que afectan la expresión génica), el grado de diferenciación del tejido (determinada por el tipo y la edad), los factores ambientales, si la expresión es limitada por el sexo o sujeta a la inactivación cromosómica o al sellado genómico, y otros factores desconocidos.

Factores epigenéticos

Los factores que afectan la expresión génica sin cambiar la secuencia del genoma son epigenéticos.

El conocimiento de los muchos mecanismos bioquímicos que median la expresión génica crece con rapidez. Un de ellos es la variabilidad en el mecanismo de corte y empalme del intrón (también llamado corte y empalme alternativo). Dado que los intrones se eliminan, los exones también pueden ser eliminados y luego los exones pueden ensamblarse en muchas combinaciones, lo que da por resultado muchos mRNA diferentes capaces de codificar proteínas similares pero distintas. El número de proteínas que pueden ser sintetizadas por los seres humanos es > 100.000 aun cuando el genoma humano tiene sólo unos 20.000 genes. Otros mecanismos que median la expresión génica incluyen la metilación del DNA y las reacciones de acetilación y metilación de histonas. La metilación del DNA tiende a silenciar un gen. Las histonas se asemejan a carretes alrededor de los cuales se envuelve el DNA. Las modificaciones de las histonas, como la metilación, pueden aumentar o disminuir la cantidad de proteínas sintetizadas a partir de un gen en particular. La acetilación de las histonas se asocia con disminución de la expresión génica. La hebra de DNA que no se transcribe para formar mRNA también puede utilizarse como plantilla para la síntesis de RNA que controla la transcripción de la hebra opuesta. Otro mecanismo importante involucra los micro RNA (miRNA). Los miRNA son RNA cortos, en forma curva (se refiere a la forma que asumen las secuencias de RNA al unirse) que reprimen la expresión de genes diana después de la transcripción. Ellos pueden estar involucrados en la regulación de hasta el 60% de las proteínas transcritas.

Rasgos y patrones de herencia

Un rasgo puede ser tan simple como el color de los ojos o tan complejo como la propensión a la diabetes. La expresión de un rasgo puede implicar un gen o muchos. Algunos defectos de un gen único causan anomalías en varios tejidos, un efecto llamado pleiotropía. Por ejemplo, la osteogénesis imperfecta (un trastorno del tejido conectivo que a menudo resulta de anomalías en un gen único del colágeno) puede causar huesos frágiles, sordera, escleróticas de color azul, dientes displásicos, articulaciones hipermóviles y valvulopatías (Ver también Osteogénesis imperfecta).

Construcción de un linaje familiar

El linaje familiar (árbol genealógico) puede utilizarse para diagramar los patrones de herencia. Se utiliza con frecuencia en el asesoramiento genético. El linaje utiliza símbolos convencionales para representar a miembros de la familia y la información pertinente relacionada con la salud (véase ver figura Símbolos para construir un linaje familiar.). Algunos trastornos hereditarios con fenotipos idénticos tienen múltiples patrones de herencia.

Símbolos para construir un linaje familiar.

En el linaje, los símbolos para cada generación de la familia se colocan en una fila y se numeran con números romanos, comenzando por la generación más antigua en la parte superior y terminando con la más reciente en la parte inferior (véase ver figura Herencia autosómica dominante., ver figura Herencia autosómica recesiva., ver figura Herencia dominante ligada al X. y ver figura Herencia recesiva ligada al X.). Dentro de cada generación, las personas se numeran de izquierda a derecha con números arábigos. Los hermanos suelen aparecer por edad, con el mayor a la izquierda. Así, cada miembro del linaje puede identificarse por 2 números (p. ej., II, 4). A un cónyuge también se le asigna un número de identificación.

Conceptos clave

  • El fenotipo se determina por la expresión de genes así como también por el genotipo.

  • Los mecanismos que regulan la expresión de genes están siendo aclarados e incluyen el ajuste de intrones, la metilación del DNA, reacciones histonas y los microRNA.

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