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Artritis reumatoidea (AR)

Por Roy D. Altman, MD, Professor of Medicine, Division of Rheumatology and Immunology, University of California, Los Angeles

Información:
para pacientes

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistémica autoinmunitaria crónica que afecta a las articulaciones. La AR produce lesiones mediadas por citocinas, quimiocinas y metaloproteasas. Es característica la inflamación simétrica de articulaciones periféricas (muñecas, articulaciones metacarpofalángicas), que lleva a una destrucción progresiva de las estructuras articulares, acompañada de síntomas sistémicos. El diagnóstico se basa en signos clínicos, de laboratorio y por la imagen específicos. El tratamiento se realiza con fármacos, medidas físicas, y en algunos casos cirugía. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ayudan a controlar los síntomas y a reducir su progresión.

La AR afecta a cerca del 1% de la población. Es de 2 a 3 veces más frecuente en mujeres que en varones. Puede comenzar a cualquier edad, pero es más usual entre los 35 y los 50 años. También puede comenzar en la niñez (ver Artritis idiopática juvenil (AIJ)) o en ancianos.

Etiología

Si bien se sabe que en la AR participan reacciones autoinmunitarias, la causa precisa se desconoce; existen muchos factores que contribuyen a la enfermedad. Se ha identificado una predisposición genética y, en poblaciones de raza blanca, localizada en un epítopo compartido en el locus HLA-DR β1 de antígenos de histocompatibilidad clase II. Se cree que factores ambientales desconocidos o no confirmados (p. ej., infecciones virales, tabaco) desencadenan y mantienen la inflamación articular.

Fisiopatología

Las anormalidades inmunitarias más importantes incluyen inmunocomplejos producidos por células del revestimiento sinovial y en los vasos sanguíneos inflamados. Las células plasmáticas producen anticuerpos (p. ej., factor reumatoideo [FR], anticuerpo anti péptido citrulinado cíclico [anti-CCP]) que contribuyen a estos complejos, aunque puede presentarse una artritis destructiva en ausencia de estos. Los macrófagos también migran hacia la membrana sinovial afectada en las primeras etapas de la enfermedad; en los vasos inflamados, se observan células derivadas de macrófagos. Los linfocitos que infiltran el tejido sinovial son sobre todo células T CD4+. Los macrófagos y los linfocitos producen citocinas y quimiocinas proinflamatorias (p. ej., factores de necrosis tumoral [TNF], factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos [GM-CSF], diversas IL, interferón-γ) en la sinovial. La liberación de mediadores de la inflamación contribuye probablemente a las manifestaciones sistémicas y articulares de AR.

En articulaciones con afección crónica, la membrana sinovial, que normalmente es delgada, prolifera, se engrosa, y desarrolla pliegues vellosos. Las células del revestimiento sinovial producen diversas sustancias, entre ellas colagenasa y estromelisina, que contribuye a la destrucción del cartílago, y IL-1 y TNF-α, que estimulan la destrucción del cartílago, la absorción ósea mediada por osteoclastos, la inflamación sinovial y prostaglandinas (que potencian la inflamación). También se observa depósito de fibrina, fibrosis y necrosis. El tejido sinovial hiperplásico (pannus) libera estos mediadores inflamatorios, que erosionan el cartílago, al hueso sobcondral, la cápsula articular y los ligamentos. Los polimorfonucleares constituyen cerca del 60% de los glóbulos blancos en el líquido sinovial.

En un 30% de los pacientes con AR aparecen nódulos reumatoides. Son granulomas formados por un área necrótica central rodeada por macrófagos histiocíticos en empalizada y rodeados por linfocitos, células plasmáticas y fibroblastos. En órganos internos, también pueden aparecer nódulos y vasculitis.

Signos y síntomas

El comienzo suele ser insidioso, con síntomas sistémicos y articulares. Los primeros incluyen rigidez matinal en las articulaciones afectadas, cansancio y malestar generalizado por la tarde, anorexia, debilidad generalizada y, en ocasiones, fiebre baja. Los síntomas articulares incluyen dolor, hinchazón y rigidez.

La enfermedad progresa más rápidamente durante los primeros 6 años, sobre todo el primero; el 80% de los pacientes desarrolla algún tipo de anormalidad articular permanente dentro de los 10 años. La evolución es impredecible en pacientes individuales.

Los síntomas articulares son simétricos. La rigidez se prolonga durante > 60 min después de levantarse por la mañana, aunque puede aparecer luego de un período prolongado de inactividad (llamado gelling). Las articulaciones afectadas presentan dolor, eritema, calor, hinchazón y limitación del movimiento. Puede afectar sobre todo las siguientes articulaciones:

  • Muñecas y articulaciones metacarpofalángicas del dedo índice (2do) y mayor (3ro) (con mayor frecuencia)

  • Articulaciones interfalángicas proximales

  • Articulaciones metatarsofalángicas

  • Hombros

  • Codos

  • Cadera

  • Rodilla

  • Tobillo

Sin embargo, puede afectar cualquier articulación, a excepción de las interfalángicas distales, que rara vez son afectadas. Lo mismo ocurre con el esqueleto axial, a excepción de la columna cervical superior. Puede detectarse el engrosamiento sinovial. Con frecuencia, el paciente mantiene las articulaciones en flexión para minimizar el dolor, debido a la distensión de la cápsula articular.

Pueden aparecer rápidamente deformaciones fijas, en particular contracturas o retracciones en flexión; es típica la desviación cubital de los dedos con deslizamiento cubital de los tendones extensores hacia afuera en las articulaciones metacarpofalángicas, como las deformaciones en cuello de cisne y en ojal (ver figura Deformaciones en ojal y en cuello de cisne.). También puede haber inestabilidad de la articulación debido al estiramiento de la cápsula articular. Puede producirse un síndrome de túnel carpiano por compresión del nervio mediano por sinovitis en la muñeca. Pueden aparecer quistes poplíteos (de Baker), que producen hinchazón y dolor en la pantorrilla, lo cual que sugiere una trombosis venosa profunda.

Manifestaciones extraarticulares

Los nódulos subcutáneos reumatoideos no suelen ser un signo temprano, pero en hasta un 30% de los pacientes aparecen más tarde, por lo general en sitios de presión e irritación crónica (p. ej., la superficie de extensión del antebrazo, las articulaciones metacarpofalángicas, el occipucio). Los nódulos viscerales (por ej., nódulos pulmonares), por lo general asintomáticos, son frecuentes en la AR grave.

Otros signos extraarticulares incluyen vasculitis que produce úlceras en las piernas o mononeuritis múltiple, derrame pleural o pericárdico, infiltración pulmonar o fibrosis, pericarditis, miocarditis, linfadenopatías, síndrome de Felty, síndrome de Sjögren, escleromalacia y epiescleritis. La afectación de la columna cervical puede causar subluxación atlantoaxial (ver subluxación Atlantoaxial) y compresión de la médula espinal (ver Compresión medular); la subluxación puede empeorar con la extensión del cuello (p. ej., durante una intubación endotraqueal). Es importante destacar que la inestabilidad de la columna cervical suele ser asintomática.

Diagnóstico

  • Criterios clínicos

  • Factor reumatoideo (FR) en suero, anticuerpos anti-CCP, y velocidad de eritrosedimentación o proteína C reactiva (PCR)

  • Radiografía

Debe sospecharse una AR en pacientes con artritis simétrica poliarticular, en particular si afecta las muñecas y las articulaciones metacarpofalángicas 2da y 3ra. Los criterios de diagnóstico de AR se enumeran en el Diagnóstico de artritis reumatoidea*. Los criterios incluyen los resultados de pruebas de laboratorio para FR, anti-CCP y velocidad de eritrosedimentación o PCR. Deben excluirse otras causas de poliartritis simétrica, sobre todo hepatitis C. Es preciso realizar un estudio de FR en suero, una radiografía de mano y muñeca y una radiografía basal de las articulaciones afectadas para documentar futuros cambios erosivos. En los pacientes que tienen síntomas lumbares importantes, se deben investigar diagnósticos alternativos.

Diagnóstico de artritis reumatoidea*

Hallazgo

Puntuación

Criterios de evaluación:

  • Al menos 1 articulación con sinovitis clínica definida (hinchazón)

  • Sinovitis no explicada por otro trastorno

Los criterios de clasificación para la AR se basan en un algoritmo con puntuación. Se agregan puntajes para las categorías A-D; se requiere una puntuación ≥ 6 (el valor máximo es de 10) para definirAR en un paciente.*

A. Afección articular

1 articulación grande

0

2-10 articulaciones grandes

1

1-3 articulaciones pequeñas§ (con afección de grandes articulaciones o sin esta)

2

4-10 articulaciones pequeñas (con afección de grandes articulaciones o sin esta)

3

> 10 articulaciones (al menos 1 articulación pequeña)

5

B. Serología (se necesita el resultado de al menos 1 estudio para la clasificación)

FR negativo y anti-CCP negativo

0

FR positivo bajo o anti-CCP positivo bajo

2

FR positivo alto o anti-CCP positivo alto

3

C. Reactivos de fase aguda (se necesita el resultado de al menos 1 estudio para la clasificación)

PCR normal y velocidad de eritrosedimentación normal

0

PCR anormal o velocidad de eritrosedimentación anormal

1

D. Duración de los síntomas (según refiere el paciente)

*< 6 semanas.

0

≥ 6 semanas

1

* Los pacientes con una puntuación < 6 pueden ser reevaluados; pueden cumplir los criterios para la AR de forma acumulativa en el tiempo.

Las articulaciones interfalángicas distales, la primera articulación carpometacarpiana y la primera articulación metatarsofalángica se excluyen de la evaluación.

Las grandes articulaciones son los hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos.

§Las articulaciones pequeñas son las articulaciones metacarpofalángicas, las articulaciones interfalángicas proximales, la segunda a la quinta articulaciones metatarsofalángicas, las articulaciones interfalángicas del pulgar, y las muñecas.

Pueden incluir otras articulaciones no especificadas (p. ej., temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular).

Anti-CCP = anticuerpo anti proteína citrulinada; PCR = proteína C reactiva; FR = factor reumatoide.

Adaptado de Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, et al: 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria; An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthritis & Rheumatism 62 (9): 2569-2581, 2010.

En cerca del 70% de los pacientes con AR se encuentran FR y anticuerpos contra γ-globulina humana. Sin embargo, también se encuentra FR, en bajos títulos (los valores varían según el laboratorio), en pacientes con otras enfermedades, como las del tejido conectivo (p. ej., lupus eritematoso sistémico), enfermedades granulomatosas, infecciones crónicas (p. ej., hepatitis viral, endocarditis bacteriana subaguda, tuberculosis) y cáncer. Pueden hallarse bajos títulos de FR también en un 3% de la población general y en un 20% de los ancianos. Un título de FR > 1:80 medido por aglutinación de látex o una prueba de anti-CCP positiva apoyan el diagnóstico de AR.

Los anticuerpos anti-CCP tienen alta especificidad (90%) y sensibilidad (entre 77 a 86%) para AR y, al igual que el FR, predicen un mal pronóstico. Los valores de FR y anti-CCP no fluctúan con la actividad de la enfermedad.

Durante los primeros meses de la enfermedad, la radiografía muestra sólo una hinchazón de los tejidos blandos. Luego se hace visible una osteoporosis periarticular, adelgazamiento el espacio articular (cartílago articular) y erosiones marginales. A menudo, aparecen erosiones dentro del primer año, aunque pueden ocurrir en cualquier momento. La RM es más sensible y permite detectar una inflamación articular temprana y erosiones. Además, las señales óseas subcondrales anormales (p. ej., lesiones en la médula ósea, edema de la médula ósea) alrededor de la rodilla sugieren progresión de la enfermedad.

Si se diagostica una AR, deben realizarse estudios adicionales para detectar complicaciones y anormalidades inesperadas. Debe obtenerse un hemograma completo diferencial. En un 80% de los casos, hay anemia normocrómica (o levemente hipocrómica)-normocítica anemia; la Hb suele ser > 10 g/dL. Si la Hb es 10 g/dL, debe considerarse una deficiencia de hierro u otras causas de anemia. En 1 a 2% de los casos hay neutropenia, a menudo con esplenomegalia (síndrome de Felty). Los reactantes de fase aguda (p. ej., trombocitosis, eritrosedimentación acelerada, elevación de proteína C reactiva) reflejan la actividad de la patología. A menudo, hay una hipergammaglobulinemia policlonal leve. En un 90% de los pacientes con enfermedad activa, la eritrosedimentación está elevada.

Hay que realizar un examen del líquido sinovial ante cada aparición de derrame para descartar otras afecciones y diferenciar la AR de otras artritis inflamatorias (p. ej., artritis séptica e inducida por cristales). En la AR, durante una inflamación articular activa, el líquido sinovial es turbio, amarillo y estéril, y tiene 10.000 a 50.000 glóbulos blancos/μL; predominan los polimorfonucleares, aunque más del 50% pueden ser linfocitos y otras células mononucleares. No se observan cristales.

Diagnósticos diferenciales

Muchas enfermedades pueden simular una AR:

  • Artritis inducida por cristales

  • Artrosis

  • Lupus eritematoso sistémico

  • Sarcoidosis

  • Artritis reactiva

  • Artritis psoriásica

  • Espondilitis anquilosante

  • Artritis relacionada con hepatitis C

El FR puede ser inespecífico y a menudo se presenta en varias enfermedades autoinmunitarias; la presencia de anticuerpos anti-CCP es más específica de AR. Por ejemplo, la hepatitis C puede estar asociada a una artritis clínicamente similar a la AR y es FR-positiva; sin embargo, el anti-CCP es negativo.

Algunos pacientes con artritis inducida por cristales pueden cumplir con criterios de AR; sin embargo, el estudio del líquido sinovial aclara el diagnóstico. En presencia de cristales, es poco probable una AR. La afectación articular y la presencia de nódulos subcutáneos pueden deberse a gota, colesterol y amiloidosis, además de a AR; puede ser necesaria la aspiración o biopsia de los nódulos.

En el lupus eritematoso sistémico (LES) se observan lesiones cutáneas en áreas expuestas a la luz, pérdida de cabello, lesiones mucosas bucales y nasales, ausencia de erosión articular incluso en artritis de larga data, < 2.000 leucocitos/μL (sobre todo mononucleares) en líquido articular, anticuerpos contra DNA de doble cadena, enfermedad renal y bajos niveles de complemento en suero. A diferencia de la AR, en el LES las deformaciones pueden ser menores porque no hay erosiones ni daño óseo o cartilaginoso. En otras afecciones reumáticas, puede haber una artritis similar a la AR (p. ej., poliarteritis, esclerosis sistémica, dermatomiositis o polimiositis) o síntomas de más de una enfermedad, que sugieren un síndrome de superposición o enfermedad mixta del tejido conjuntivo.

La sarcoidosis, la enfermedad de Whipple, la reticulohistiocitosis multicéntrica y otras enfermedades sistémicas pueden afectar las articulaciones; estas afecciones pueden diferenciarse por otros signos clínicos y por biopsia tisular. La fiebre reumática aguda tiene un patrón migratorio de afección articular, y hay un antecedente de infección estreptocócica (cultivo o cambio en título de antiestreptolisina-O); en cambio, la AR presenta una artritis aditiva.

La artritis reactiva (ver Artritis reactiva) puede diferenciarse por un antecedente de síntomas gastrointestinales o urogenitales, afectación asimétrica y dolor en el talón de Aquiles, articulaciones sacroilíacas y grandes articulaciones de las piernas, conjuntivitis, iritis, úlceras bucales indoloras, balanitis cercenada o queratodermia blenorrágica en las plantas y otras regiones.

La artritis psosiásica (ver Artritis psoriásica) tiende a ser asimétrica y no se asocia con FR, aunque en ausencia de lesiones en uñas o piel es difícil de diferenciar. Una afectación de la articulación interfalángica distal y una artritis mutilante grave son sugestivas, así como una hinchazón difusa en el dedo (dedos en salchicha). En la espondilitis anquilosante (ver Espondilitis anquilosante) se ven afectadas las articulaciones vertebrales y axiales, no hay nódulos subcutáneos y la prueba de FR es negativa.

La artrosis (ver Artrosis (A)) puede diferenciarse por las articulaciones afectadas: ausencia de nódulos reumatoideos, manifestaciones sistémicas o de cantidades importantes de FR y un recuento de leucocitos < 2.000/μL en el líquido sinovial. La artrosis de la mano afecta las articulaciones interfalángicas distales, la base de los pulgares, y las articulaciones interfalángicas proximales. La AR no afecta las articulaciones interfalángicas distales.

Pronóstico

La AR disminuye la espectativa de vida en 3 a 7 años. Las causas de mortalidad son enfermedad cardíaca, infecciones y hemorragia digestiva; también influyen los tratamientos farmacológicos, el cáncer y enfermedades subyacentes.

Al menos un 10% de los pacientes tienen discapacidad grave a pesar del tratamiento. Las personas de raza blanca y las mujeres tienen el peor pronóstico. También tienen mal pronóstico pacientes con nódulos subcutáneos, edad avanzada al comienzo de la enfermedad, inflamación en 20 articulaciones, erosiones tempranas, fumadores, eritrosedimentación acelerada y concentración elevada de FR o anti-CCP.

Tratamiento

  • Medidas de apoyo (nutrición, reposo, medidas física, analgésicos)

  • Fármacos que modifican la progresión de la enfermedad

  • AINE, según sea necesario para la analgesia

El tratamiento incluye un equilibrio entre el reposo y el ejercicio, una nutrición adecuada, medidas físicas, fármacos y, en algunos casos, cirugía. (Véase también de la Asociación Canadiense de Reumatología Canadian Consensus Statement on Early Optimal Therapy in Early Rheumatoid Arthritis).

Reposo y nutrición

Rara vez se indica reposo absoluto en cama, aún por un corto período; sin embargo, se debe sugerir un programa de actividades que incluya un reposo razonable. Una dieta nutritiva común es apropiada. Rara vez, los pacientes presentan exacerbaciones asociadas con la comida; no se han demostrado exacerbaciones de AR reproducibles causadas por alimentos específicos. Es frecuente la charlatanería sobre los alimentos y las dietas, que debe evitarse. El uso de ácidos grasos ω-3 (presentes en aceites de pescado) en lugar de ácidos grasos ω-6 (presentes en las carnes) alivia parcialmente los síntomas en algunos pacientes al disminuir transitoriamente la producción de prostaglandinas inflamatorias.

Medidas físicas

La colocación de férulas en la articulación reduce la inflamación local y puede aliviar los síntomas severos. La aplicación de frío local disminuye el dolor en caso de agravamiento temporario en una articulación. Pueden utilizarse calzados ortopédicos o deportivos con buen soporte en el talón y arco; el apoyo en el metatarso en la parte posterior (proximal) a las articulaciones metatarsofalángicas afectadas disminuye el dolor al caminar. En casos de deformaciones graves puede ser necesario un calzado especial. La terapia ocupacional y los dispositivos de autoayuda permiten al paciente con AR debilitante realizar las actividades diarias.

Debe realizarse ejercicio si es tolerado. Durante la inflamación aguda, deben realizarse ejercicios de amplitud de movimiento pasivo para prevenir contracturas en flexión. El tratamiento con calor es beneficioso. Los ejercicios de amplitud de movimiento realizados en agua tibia ayudan a mejorar la función muscular y reducen la rigidez y el espasmo muscular por acción del calor. Sin embargo, una vez que la inflamación cede, es más fácil prevenir las retracciones y restaurar la fuerza muscular; el ejercicio activo (caminatas y ejercicios específicos para las articulaciones afectadas) para restaurar la masa muscular y preservar la amplitud de movimiento articular no debe ser extenuante. Las contracturas en flexión pueden requerir ejercicio intenso, o inmovilización (p. ej., con férulas, escayola o yesos) en posiciones de extensión progresiva. Los baños de parafina ayudan a calentar los dedos y facilitan los ejercicios. El masaje realizado por un terapeuta entrenado, la tracción y el tratamiento profundo con calor con diatermia o ultrasonido pueden ser terapias auxiliares útiles además de los fármacos antiinflamatorios.

Cirugía

La cirugía debe considerarse en términos de la enfermedad total y las expectativas del paciente. Por ejemplo, una deformidad en manos y brazos limita el uso de muletas durante la rehabilitación; una afectación grave en las rodillas y los pies limita los beneficios de una cirugía de cadera. Deben determinarse objetivos razonables para cada paciente, teniendo en cuenta la función. Es posible realizar cirugía mientras la enfermedad está activa.

La artroplastia con prótesis articular se indica si el daño limita gravemente la función; los reemplazos totales de cadera y rodilla son más exitosos. Las prótesis de cadera y rodilla no toleran una actividad vigorosa (p. ej., atletismo competitivo). La extirpación de las articulaciones metatarsofalángicas dolorosas subluxadas puede ayudar a la marcha. La fusión del pulgar puede permitir estabilidad para la pinza. Puede ser necesaria la fusión del cuello en una subluxación de C1-2 con dolor intenso o posibilidad de compresión de la médula espinal. La sinovectomía por artroscopia o abierta puede aliviar la inflamación articular pero sólo temporalmente, a menos que pueda controlarse la enfermedad.

Fármacos para el tratamiento de la AR

El objetivo es reducir la inflamación para prevenir erosiones, deformidad progresiva, y pérdida de la función articular. Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) se utilizan en forma temprana, a menudo combinados. Otros fármacos, como los agentes biológicos, los antagonistas de TNF-α y los antagonistas de receptores de IL-1, limitan la progresión de la AR. Los AINE alivian el dolor en la AR pero no previenen las erosiones o la progresión de la enfermedad y por lo tanto sólo deben utilizarse como terapia adyuvante. Se pueden agregar corticoides sistémicos en dosis bajas (prednisona < 10 mg una vez por día) para controlar síntomas poliarticulares graves, con el objetivo de reemplazarlos por FARME. Los corticoides intraarticulares de liberación lenta pueden controlar los síntomas monoarticulares u oligoarticulares graves. Las combinaciones óptimas de fármacos aún no están claras. Sin embargo, algunos datos sugieren que ciertas combinaciones de fármacos de distintas clases (p. ej., metotrexato más otro FARME, corticoide por breve período más FARME, metotrexato más un antagonista de TNF-α o un antagonista de receptores de IL-1, un antagonista de TNF-α o de receptores de IL-1 más un FARME) son más efectivos que los FARME solos en forma secuencial o combinados. En general, los agentes biológicos (p. ej., antagonistas delTNF-α y del receptor de IL-1) no se dan combinados debido a un mayor riesgo de infecciones. Un ejemplo de terapia inicial es metotrexato 7,5 mg VO una vez/semana (con ácido fólico 1 mg VO una vez/día). Si es bien tolerada y no es adecuada, la dosis de metotrexato se incrementa después de intervalos de 3 a 5 semanas a un máximo de 20 mg VO una vez por semana. Si la respuesta no es adecuada, se añade un agente biológico.

AINE

La aspirina no se utiliza más para la AR, pues las dosis efectivas suelen ser tóxicas. Debe administrase un sólo AINE por vez (véase Tratamiento de artritis reumatoidea con AINE), aunque el paciente puede tomar también aspirina en dosis 325 mg/día por su efecto antiplaquetario cardioprotector. Dado que la respuesta máxima a los AINE puede tardar hasta 2 semanas, no debe aumentarse la dosis antes de ese lapso. Es posible aumentar las dosis flexibles de drogas hasta lograr una respuesta máxima o hasta alcanzar la dosis máxima. Todos los AINE alivian los síntomas de AR y disminuyen la inflamación, pero no alteran la evolución de la enfermedad, por lo tanto sólo se utilizan como terapia adyuvante.

Los AINE inhiben a las enzimas ciclooxigenasas (COX) y así disminuyen la producción de prostaglandinas. Algunas prostaglandinas bajo control de COX-1 tienen importantes efectos en muchas partes del cuerpo (protegen la mucosa gástrica e inhiben la adhesión plaquetaria). Otras prostaglandinas son inducidas por la inflamación y producidas por COX-2. Los inhibidores selectivos de COX-2, llamados también coxibs (p. ej., celecoxib), parecen tener una eficacia similar a los AINE no selectivos y la toxicidad digestiva es algo menor; sin embargo, pueden causar toxicidad renal.

Deben evitarse los AINE distintos de los coxibs en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o dispepsia. Otros posibles efectos adversos de los AINE incluyen cefaleas, confusión y otros síntomas en el SNC, aumento de la tensión arterial, empeoramiento de la hipertensión, edema y disminución de la función plaquetaria. AINE aumentan el riesgo cardiovascular (ver Analgésicos no opiáceos). La concentración de creatinina puede aumentar en forma reversible por inhibición de las prostagandinas renales; con menor frecuencia, puede producirse nefritis intersticial. Los pacientes con urticaria, rinitis o asma causada por aspirina pueden tener problemas similares con estos otros AINE.

Tratamiento de artritis reumatoidea con AINE

Fármaco

Dosis usual (oral)

Dosis diaria máxima recomendada

No selectivos

Diclofenaco

75 mg dos veces al día o 50 mg tres veces al día

100 mg 1 vez por día de liberación lenta

150 mg

Etodolaco

300–500 mg 2 veces por día

1.200 mg

Fenoprofeno

300–600 mg 4 veces por día

3.200 mg

Flurbiprofeno

100 mg 2 o 3 veces por día

300 mg

Ibuprofeno

400–800 mg 4 veces por día

3.200 mg

Indometacina

25 mg 3 o 4 veces al día

75 mg 2 veces por día de liberación lenta

200 mg

Ketoprofeno

50-75 mg cuatro veces por día

200 mg 1 vez por día de liberación lenta

300 mg

Meclofenamato

50 mg 3 o 4 veces por día

400 mg

Nabumetona

1.000–2.000 mg/día en 1 dosis o en dosis divididas

2.000 mg

Naproxeno

250–500 mg 2 veces por día

1.500 mg

Oxaprozina

1.200 mg 1 vez por día

1.800 mg

Piroxicam

20 mg 1 vez por día

20 mg

Sulindaco

150–200 mg 2 veces por día

400 mg

Tolmetina

400 mg 3 veces por día

1.800 mg

COX-2 selectivo

Celecoxib

200 mg 1 o 2 veces por día

400 mg

Meloxicam*

7,5 mg 1 vez por día

15 mg

*La especificidad de este fármaco para COX-2 no está clara.

COX = ciclooxigenasa.

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) tradicionales

(Véase Otros fármacos utilizados para el tratamiento de la artritis reumatoide para información acerca de dosis específicas y efectos adversos de otros agentes usados para el tratamiento de la AR).

Los FARME parecen retardar la progresión de la AR y se indican a casi todos los pacientes con esta patología. Se diferencian por su composición química y sus efectos farmacológicos. Muchas de ellas tardan semanas o meses en hacer efecto. Cerca de dos tercios de los pacientes mejoran, y la remisión completa es cada vez más frecuente. Con muchos FARME se ha demostrado evidencia de reducción del daño en estudios por la imagen, lo que puede reflejar una disminución de la actividad de la enfermedad. Hay que informar al paciente acerca de los riesgos de los FARME y controlar cuidadosamente la aparición de signos de toxicidad.

Otros fármacos utilizados para el tratamiento de la artritis reumatoide

Fármaco

Dosis

Efectos adversos

Fármacos antirreumáticos tradicionales modificadores de la enfermedad (FARME)

Hidroxicloroquina

Al comienzo, 400 mg 1 vez por día por vía oral (p. ej., con el desayuno o la cena) durante 4–12 semanas, luego se reduce a 200 mg 1 vez por día

Si se observa mejoría, 200–400 mg 1 vez por día mientras sea efectivo

Con frecuencia dermatitis leve

Miopatía

Opacidad corneal (por lo general reversible)

En ocasiones degeneración retinal irreversible

Leflunomida

20 mg VO 1 vez por día o, si hay efectos adversos, reducir la dosis a 10 mg 1 vez por día

Reacciones cutáneas

Disfunción hepática

Alopecia

Diarrea

Metotrexato

Dosis oral única 1 vez por semana, comenzando con 7,5 mg y aumentando gradualmente según necesidad hasta un máximo de 25 mg

Dosis > 20 mg/semana deben darse en forma SC para asegurar la biodisponibilidad

Fibrosis hepática (relacionada con la dosis, a menudo reversible)

Náuseas

Posible supresión de la médula ósea

Estomatitis

Rara vez, neumonitis (potencialmente fatal)

Sulfasalazina*

500 mg por vía oral por la tarde, aumentar a 500 mg por la mañana y 1.000 mg por la noche, luego aumentar a 1.000–1.500 mg 2 veces por día

Supresión de la médula ósea

Síntomas gástricos

Neutropenia

Hemólisis

Hepatitis

Corticoides, inyecciones intraarticulares

Acetato de metilprednisolona

Depende de la articulación

Con el uso prolongado: inflamación y rara vez infección en el sitio de inyección

Acetónido de triamcinolona

Depende de la articulación

Hexacetónido de triamcinolona

10–40 mg, según la articulación

corticoides, sistémicos

Prednisona

No exceder los 7,5 mg por vía oral 1 vez por día (excepto en pacientes con manifestaciones sistémicas graves)

Con el uso prolongado:

  • Aumento de peso

  • Diabetes

  • Hipertensión

  • Osteoporosis

Fármacos inmunomoduladores, citotóxicos o inmunosupresores

Azatioprina

1 mg/kg (50–100 mg) por vía oral 1 o 2 veces por día, aumentar 0,5 mg/kg/día luego de 6–8 semanas, y luego a intervalos de 4 semanas hasta un máximo de 2,5 mg/kg/día

Toxicidad hepática

Supresión de la médula ósea

Posible aumento del riesgo de cáncer (p. ej., linfoma, cáncer de piel no melanoma)

Con ciclosporina, alteración de la función renal, hipertensión, y riesgo de diabetes

Ciclosporina (inmunomodulador)

50 mg por vía oral 2 veces por día, no exceder los 1,75 mg/kg VO 2 veces por día

Agentes biológicos

Abatacept

750 mg por vía IV durante 30 min al comienzo, a las 2 y 4 semanas, y luego cada 4 semanas

Toxicidad pulmonar

Susceptibilidad a infección

Cefalea

Infección respiratoria superior

Dolor de garganta

Náuseas

Rituximab

1 g IV al comienzo y a las 2 semanas

Mientras se administra el agente:

  • prurito leve en el sitio de inyección

  • Exantemas

  • Dorsalgia

  • Hipertensión o hipotensión

  • Fiebre

Luego de la administración del agente:

  • Leve aumento del riesgo de infección y posiblemente cáncer

  • Hipogammaglobulinemia

  • Neutropenia

Antagonista del receptor IL-1

Anakinra

100 mg SC 1 vez por día

Reacciones en el sitio de inyección

Inmunosupresión

Neutropenia

Antagonistas del TNF-α

Adalimumab

40 mg SC 1 vez cada 1–2 semanas

Riesgo de infección (en particular, tuberculosis e infecciones micóticas)

Cáncer de piel no melanoma

Reactivación de hepatitis B

Anticuerpos antinucleares con LES clínico o sin este

Afectación neurológica desmielinizante

Certolizumab pegol

400 mg sc (en 2 inyecciones sc de 200 mg) una vez y luego repetir en la semana 2 y 4, seguido de 200 mg sc cada 2 semanas (o 400 mg sc cada 4 semanas)

Etanercept

25 mg SC 2 veces por semana o 50 mg SC 1 vez por semana

Golimumab

50 mg SC 1 vez cada 4 semanas

Infliximab

3-mg/kg IV infusión en solución fisiológica al comienzo, a las 2 semanas, y cada 6 semanas con inyecciones subsiguientes a intervalos de 8 semanas (la dosis puede aumentarse a 10 mg/kg)

Tocilizumab

8 mg/kg IV cada 4 semanas, hasta una dosis máxima de 800 mg

Riesgo de infección (en particular infecciones oportunistas)

Neutropenia

Trombocitopenia

Perforación GI

Anafilaxia

Afectación neurológica desmielinizante

*La sulfasalazina suele administrase como comprimidos con cubierta entérica.

Durante la administración de dosis crecientes de azatioprina, debe controlarse al paciente con hemograma completo, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT).

Las combinaciones de FARME son más efectivas que los agentes únicos. Por ejemplo, la hidroxicloroquina, la sulfasalazina y el metotrexato combinados son más efectivos que el metotrexato solo o que los otros dos fármacos juntos. También, la combinación de FARME con otro agente, como metotrexato más un antagonista de TNF-α o un antagonista del receptor IL-1 o un corticoide por breve tiempo, pueden ser más efectivos que el uso de FARME solos.

Metotrexato: es un antagonista de folato con efectos inmunosupresores en altas dosis. En las dosis utilizadas en la AR, es antiinflamatorio. Es muy efectivo y tiene un comienzo de acción relativamente rápido (beneficio clínico dentro de las 3 a 4 semanas). El metotrexato debe usarse con precaución, o no utilizarse, en pacientes con disfunción hepática o insuficiencia renal. Debe evitarse el consumo de alcohol. El suplemento de folato, 1 mg por vía oral 1 vez por día, reduce la probabilidad de efectos adversos. Debe realizarse hemograma completo, AST, ALT y concentración de albúmina y creatinina cada 8 semanas. Rara vez es necesaria una biopsia hepática si los estudios de función hepática superan el doble del valor normal límite y el paciente necesita continuar con la medicación. Puede haber recidivas graves de la artritis luego de interrumpir el metotrexato. Paradójicamente, los nódulos reumatoides pueden aumentar con el tratamiento con metotrexato.

Hidroxicloroquina: también puede controlar los síntomas de AR leve. Debe hacerse un examen oftalmológico con fondo de ojos y evaluación del campo visual antes de comenzar el tratamiento y luego, cada 12 meses. Si no se observa mejoría luego de 9 meses, debe interrumpirse el tratamiento.

Sulfasalazina: alivia los síntomas y retarda el daño articular. Se administra como tabletas con cubierta entérica. Debe observarse un beneficio dentro de los 3 meses. La cubierta entérica o la reducción de la dosis pueden aumentar la tolerancia. Dado que puede desarrollarse neutropenia al comienzo, debe obtenerse un hemograma completo luego de 1 a 2 semanas y luego cada 12 semanas durante el tratamiento. Es preciso estudiar la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) cada 6 meses y al aumentar la dosis.

Leflunomida: interfiere con una enzima que participa en el metabolismo de pirimidina. Es tan efectiva como el metotrexato, pero con menor probabilidad de efectos adversos como supresión de la médula ósea, alteración de la función hepática o neumonitis. La alopecia y la diarrea son bastante comunes al inicio de la terapia, pero pueden resolverse con la continuación del tratamiento.

Los compuestos de oro por vía parenteral ya no se utilizan.

Corticoides

Los corticoides sistémicos disminuyen la inflamación y otros síntomas más rápidamente y en mayor medida que otros agentes. También retardan la erosión ósea. Sin embargo, no previenen la destrucción articular, y sus beneficios clínicos disminuyen con el tiempo. Además, la interrupción de los corticoides produce un efecto de rebote en enfermedad activa. Debido a sus efectos adversos a largo plazo, muchos médicos recomiendan administrar los corticoides por un tiempo hasta que comiencen a hacer efecto otros FARME.

Los corticoides pueden utilizarse en manifestaciones graves articulares o sistémicas de AR (p. ej., vasculitis, pleuresía, pericarditis). Las contraindicaciones relativas incluyen úlcera péptica, hipertensión, infecciones no tratadas, diabetes mellitus y glaucoma. Debe considerarse el riesgo de tuberculosis latente antes de comenzar el tratamiento con corticoides.

Inyecciones intraarticulares de corticoides de liberación lenta: pueden ayudar a controlar el dolor y la hinchazón temporalmente en articulaciones dolorosas. La hexacetonida de triamcinolona puede suprimir la inflamación durante mayores períodos. También son efectivas la acetonida de triamcinolona y la metilprednisolona. No deben inyectarse corticoides en una misma articulación más de 3 a 4 veces por año, ya que las inyecciones frecuentes pueden acelerar la destrucción articular (aunque no existen datos específicos en humanos que apoyen este efecto). Dado que los corticoides inyectables son cristalinos, aumentan la inflamación local dentro de las primeras horas en < 2% de pacientes que reciben inyección. Si bien puede producirse infección sólo en < 1:40.000 pacientes, ésta debe tenerse en cuenta si aparece dolor > 24 h después de la inyección.

Fármacos inmunomoduladores, citotóxicos e inmunosupresores

El tratamiento con azatioprina o ciclosporina (fármaco inmunomodulador) tiene una eficacia similar a los FARME. Sin embargo, estos fármacos son más tóxicos. Por ello, sólo se utilizan en pacientes en los que el tratamiento con FARME ha fracasado o para disminuir la dosis de corticoides. Se utilizan con poca frecuencia, a menos que haya complicaciones extraarticulares. Para el tratamiento de mantenimiento con azatioprina, debe utilizarse la dosis mínima efectiva. La ciclosporina en dosis bajas puede ser efectiva sola o combinada con metotrexato. Puede ser menos tóxica que la azatioprina. Ya no se recomienda ciclofosfamida debido a su toxicidad.

Agentes biológicos

Pueden utilizarse modificadores de la respuesta biológica distintos de los antagonistas de TNF-α para actuar sobre las células B o T. Estos agentes no se combinan entre sí.

El rituximab es un anticuerpo anti-CD 20 que disminuye las células B. Puede utilizarse en pacientes refractarios. A menudo la respuesta tarda un tiempo, pero puede durar 6 meses. Se puede repetir el tratamiento luego de 6 meses. Son frecuentes los efectos adversos leves, y puede ser necesario administrar analgésicos, corticoides o difenhidramina . El rituximab se suele restringir a pacientes que no han mejorado luego del uso de un inhibidor del TNF y metotrexato. La terapia con rituximab se asocia con leucoencefalopatía multifocal progresiva, reacciones mucocutáneas, y reactivación de hepatitis B.

El abatacept es una proteína de fusión soluble, formada por una inmunoglobulina fusionada al antígeno 4 asociado al linfocito-T citotóxico. Se indica en pacientes con AR que no responden a otros FARME.

Otros agentes

La anakinra es un antagonista del receptor IL-1 recombinante. La IL-1 participa en la patogenia de la AR. Puede desarrollarse infección y leucopenia.

Los antagonistas del TNF-α (p. ej., adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab pegol, tocilizumab e infliximab) reducen la progresión de las erosiones y el número de erosiones nuevas. Si bien no todos los pacientes responden, muchos experimentan una rápida sensación de bienestar y alivio a veces con la primera inyección. La inflamación se reduce notablemente.

Tocilizumab bloquea el efecto de la IL-6 y tiene eficacia clínica en pacientes que han respondido de manera incompleta a otros agentes biológicos.

Si bien existen diferencias entre los distintos fármacos, el problema más serio es la infección, en particular la tuberculosis reactivada. Deben hacerse estudios de detección de tuberculosis con PPD o ensayo de liberación de interferón gamma en los pacientes. Pueden presentarse otra infecciones graves, incluyendo sepsis, infecciones micóticas invasivas, e infecciones por otros microorganismos oportunistas. No está claro si el riesgo de linfomas u otros tipos de cáncer se incrementa. La información reciente sugiere que es seguro durante el embarazo. Se deben suspender los antagonistas de TNF-α antes de una cirugía mayor. El etanercept, el infliximab y el adalimumab pueden utilizarse con metotrexato, y es probable que deban usarse así. En pacientes con insuficiencia cardíaca grave no deben utilizarse altas dosis de infliximab.

Conceptos clave

  • La AR es un trastorno inflamatorio sistémico.

  • La manifestación más característica es una poliartritis simétrica que afecta a las articulaciones periféricas, como las muñecas y las articulaciones metacarpofalángicas, a menudo con síntomas constitucionales.

  • Los signos extraarticulares incluyen nódulos reumatoides, vasculitis que produce úlceras en las piernas o mononeuritis múltiple, derrame pleural o pericárdico, nódulos pulmonares, infiltración pulmonar o fibrosis, pericarditis, miocarditis, linfadenopatías, síndrome de Felty, síndrome de Sjögren, escleromalacia y epiescleritis.

  • Se deben tomar radiografías pero el diagnòstico se basa en criterios clínicos específicos y resultados de pruebas de laboratorio, incluyendo autoanticuerpos (factor reumatoide y anticuerpos contra péptido citrulinado cíclico en suero) y reactivos de fase aguda (velocidad de eritrosedimentación o proteína C reactiva).

  • La AR disminuye la esperanza de vida de 3 a 7 años (p. ej., debido a una hemorragia gastrointestinal, infecciones o enfermedad cardiaca) y provoca discapacidad grave en el 10% de los pacientes.

  • Se debe tratar a casi todos los pacientes en etapas tempranas y sobre todo con fármacos que modifican la actividad de la enfermedad.

  • Los fármacos que modifican la actividad de la enfermedad incluyen FARME tradicionales, metotrexato, agentes biológicos como los antagonistas de TNF-α, un antagonista de IL-1, y otros medicamentos que son inmunomoduladores, citotóxicos o inmunosupresores.

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