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Granulomatosis con poliangeítis (ACP)

(Granulomatosis de Wegener)

Por Carmen E. Gota, MD, Staff Physician, Department of Rheumatology, Cleveland Clinic Foundation

Información:
para pacientes

La granulomatosis con poliangeítis (GPA-antes llamada granulomatosis de Wegener) se caracteriza por una inflamaciópn granulomatosa necrosante, vasculitis de vasos pequeños y medianos, y glomerulonefritis necrosante focal, a menudo con formación de semilunas. Afecta sobre todo el tracto respiratorio superior e inferior y riñones, aunque tambiéncualquier órgano. Los síntomas varían según los órganos o sistemas afectados. El paciente puede presentar síntomas en las vías respiratorias superiores e inferiores (p. ej., secreción nasal o epistaxis recurrente, tos), seguidos de hipertensión y edema, o síntomas que reflejan una afectación multiorgánica. El diagnóstico requiere biopsia. El tratamiento se realiza con corticoides más inmunosupresores. Es posible la remisión, aunque son frecuentes las recidivas.

La granulomatosis con poliangeítis aparece en 1/25.000 personas; es más frecuente en personas de raza blanca, aunque puede ocurrir en todos los grupos étnicos y a cualquier edad. La edad promedio de comienzo es a los 40 años.

La causa se desconoce, aunque existe un mecanismo inmunitario. La mayoría de los pacientes con enfermedad activa tienen anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA).

Fisiopatología

Es característica la formación de granulomas con células epitelioides histiocíticas y células gigantes. Se encuentran células plasmáticas, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos. La inflamación afecta los tejidos y los vasos; la vasculitis puede ser leve o importante. En etapas tempranas se observa micronecrosis, con neutrófilos (microabscesos). La micronecrosis progresa a macronecrosis. Se observa un área de necrosis central (llamada necrosis geográfica) rodeada de linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y células gigantes. Esta área se rodea de una zona de proliferación fibroblástica con histiocitos en empalizada.

Se produce una inflamación crónica inespecífica y necrosis tisular en la nariz. En los pulmones, puede verse el espectro completo de anomalías histopatológicas, aunque no se identifican las características diagnósticas en las pequeñas muestras de tejidos obtenidas por biopsia transbronquial. En los riñones, el hallazgo más frecuente es una glomerulonefritis focal proliferativa en semiluna con necrosis y trombosis de asas individuales o grandes segmentos de glomérulos. Las lesiones vasculíticas y los granulomas diseminados son ocasionales.

Signos y síntomas

El comienzo puede ser insidioso o agudo; el espectro completo de la enfermedad puede aparecer luego de varios años. Algunos pacientes presentan al comienzo síntomas en vías respiratorias superiores e inferiores; luego se ven afectados los riñones. En otros pacientes, el comienzo de las manifestaciones sistémicas es relativamente agudo; se ven afectados varios órganos, aparatos y sistemas, como las vías respiratorias superiores, el sistema nervioso periférico (causa mononeuritis múltiple), los riñones (causa glomerulonefritis) y las vías respiratorias inferiores (causa hemorragia, nódulos pulmonares o cavidades) en forma simultánea.

  • Vías respiratorias superiores: puede haber dolor en senos, secreción purulenta o serosanguinolenta y epistaxis. La mucosa se vuelve granular (como empedrado) y friable; son frecuentes las úlceras, las costras oscuras y gruesas y la perforación del tabique. Puede haber condritis nasal con hinchazón, dolor y colapso del puente nasal (nariz en silla de montar). Los pacientes pueden informar sinusitis recurrente que respondió en forma inadecuada a múltiples antibióticos y requirió una o más operaciones de senos antes del diagnóstico. Pueden desarrollarse infecciones secundarias (p. ej., por Staphylococcus aureus). Puede haber estenosis subglótica, con síntomas como dolor laríngeo, voz ronca, disnea, sibilancias y estridor.

  • Oídos: otitis, pérdida de la audición neurosensitiva, vértigo, condritis. Con frecuencia afecta el oído medio e interno y los mastoides.

  • Ojos: los ojos están rojos e hinchados. Puede haber inflamación y obstrucción del conducto nasolacrimal, conjuntivitis, escleritis, uveítis o vasculitis retiniana. Un infiltrado inflamatorio en el espacio retroorbitario (seudotumor orbitario) puede producir proptosis, compresión del nervio óptico y ceguera. La extensión hacia los músculos extraoculares produce diplopía. Si se desarrollan síntomas oculares graves, debe hacerse evaluación y tratamiento inmediatos para prevenir una pérdida permanente de la visión.

  • Tracto respiratorio inferior: las manifestaciones respiratorias son frecuentes. Una inflamación de los bronquios principales y sus ramas puede producir sibilancias localizadas, neumonía posobstructiva y atelectasias. La presencia de nódulos pulmonares únicos o múltiples, con cavitación o sin ésta, y de infiltrados parenquimatosos puede producir síntomas, como dolor torácico, dificultad respiratoria y tos productiva. Una disnea con infiltración bilateral, acompañada o no de hemoptisis, puede indicar hemorragia alveolar y debe ser evaluada de inmediato.

  • Corazón: puede haber enfermedad de arterias coronarias, aunque es rara.

  • Sistema musculoesquelético: el paciente puede presentar mialgias, artralgias o artritis inflamatoria no erosiva.

  • Piel: puede desarrollarse vasculitis leucocitoclástica, nódulos subcutáneos dolorosos, pápulas, livedo reticularis o pioderma gangrenoso.

  • Sistema nervioso: la vasculitis puede causar neuropatía isquémica periférica, lesiones cerebrales o la extensión de lesiones a sitios contiguos. Las lesiones originadas en los senos o en el oído medio pueden extenderse directamente hacia la región retrofaríngea y la base del cráneo, y producir neuropatía craneana, proptosis, diabetes insípida o meningitis.

  • Riñones: se desarrollan signos y síntomas de glomerulonefritis. El sedimento urinario puede ser anormal, y los valores de creatinina en suero pueden aumentar rápidamente. Puede haber edema e hipertensión. Puede aparecer una glomerulonefritis de progresión rápida, que pone en peligro la vida.

  • Sistema venoso: La trombosis venosa profunda puede afectar a los miembros inferiores sobre todo cuando la GPA está activa.

  • Otros órganos: en ocasiones, puede haber una masa inflamatoria en mamas, riñones, próstata u otros órganos.

Diagnóstico

  • Estudios de laboratorio de rutina, incluido un análisis de orina

  • Pruebas para ANCA

  • Biopsia para diagnóstico definitivo

Debe sospecharse una GPA en pacientes con signos y síntomas respiratorios crónicos inexplicables (incluida la otitis media en adultos), en particular si las manifestaciones en otros órganos, como los riñones, también sugieren la enfermedad. Es preciso realizar estudios de laboratorio de rutina, aunque los hallazgos más específicos se obtienen con la prueba para ANCA y la biopsia.

Los estudios de laboratorio de rutina incluyen eritrosedimentación, proteína C reactiva, hemograma completo con recuento diferencial, albúmina y proteínas totales en suero, creatinina en suero, análisis de orina, proteínas en orina de 24 horas y radiografía de tórax. En la mayoría de los pacientes con enfermedad activa, la eritrosedimentación y la proteína C reactiva están elevadas, y la concentración de albúmina y proteínas totales en suero están disminuidas; hay anemia, trombocitosis y eosinofilia leve a moderada. La presencia de eritrocitos dismórficos y cilindros eritrocíticos en orina indica afectación glomerular. Puede haber proteinuria. La concentración de creatinina en suero puede estar elevada.

El estudio serológico para detectar ANCA se complementa con inmunoanálisis ligado a enzimas (ELISA) en busca de anticuerpos específicos. La mayoría de los pacientes con enfermedad activa tienen ANCA citoplasmático (cANCA), con anticuerpos contra proteinasa-3 (PR3); estos hallazgos, sumados a los signos clínicos característicos, sugieren una GPA.

En algunos pacientes con otras afecciones (como endocarditis bacteriana, abuso de cocaína, LES, amebiasis o tuberculosis) se obtiene resultado positivo en pruebas para ANCA. Dado que las pruebas para enfermedades raras pueden dar resultados falso positivos en la población general, y el valor predictivo positivo de una prueba de ANCA positivo es de alrededor del 50%, esta prueba debe reservarse para los pacientes en los que la probabilidad de GPA u otra vasculitis asociada a ANCA sea al menos moderadamente alta (p. ej., en pacientes con hemorragia alveolar, glomerulonefritis, o mononeuritis múltiple y otras características de poliangeítis microscópica o GPA). Una prueba de ANCA positiva no descarta infección por micobacterias o micótica; por lo tanto, aún en pacientes con resultados positivos de ANCA y lesiones pulmonares cavitarias se debe hacer broncoscopia y cultivos adecuados y otras pruebas para tuberculosis e infecciones por hongos. El estudio de ANCA (título) no debe utilizarse para guiar el tratamiento. Durante una aparente remisión, el valor de ANCA puede aumentar, o los resultados de las pruebas de ANCA pueden variar de negativos a positivos. En algunos pacientes, no hay recurrencia de los síntomas; en otros, éstos recurren o empeoran después del estudio o luego de semanas, meses o años.

Debe realizarse biopsia, si es posible, para confirmar el diagnóstico. Deben biopsiarse en primer lugar los sitios que presentan anormalidades clínicas. La biopsia de tejido pulmonar afectado tiene más probabilidades de revelar hallazgos característicos; la toracotomía abierta ofrece el mejor acceso. Debe hacerse cultivo de biopsia de pulmón o senos para excluir una infección. La biopsia renal que muestra glomerulonefritis necrosante focal pauciinmune con medialunas o sin ellas apoya firmemente el diagnóstico. La biopsia renal ayuda también a excluir otras causas, en especial si el nivel de creatinina en suero es elevado. Los resultados de la biopsia de diversos tejidos también pueden brindar información histológica que ayude a guiar el tratamiento (p. ej., fibrosis renal).

El diagnóstico diferencial incluye otras afecciones vasculíticas que comprometen a los vasos pequeños y medianos. Se excluye una poliarteritis nudosa si la afección pulmonar es importante, o si hay hemorragia alveolar o glomerulonefritis. Debe hacerse tinción y cultivo de las muestras de tejidos, para descartar infecciones, en especial por hongos de crecimiento lento o microorganismos ácidorresistentes.

Pronóstico

El pronóstico depende del grado de la enfermedad (forma limitada o difusa) y de la rapidez con que se realice el tratamiento.

El uso de inmunosupresores en enfermedad grave ha mejorado notablemente el pronóstico. Con el tratamiento, es posible la remisión completa en un 70% de los pacientes, aunque en la mitad de los casos puede haber recidivas; éstas pueden ocurrir durante el tratamiento de mantenimiento o una vez interrumpido el tratamiento (en algunos casos varios años después). La reanudación de la terapia controla la enfermedad. Sin embargo, el 90% de los pacientes desarrollan una morbilidad significativa debido a la enfermedad o a los tratamientos.

Tratamiento

  • Para inducir la remisión en GPA que amenaza la vida o la integridad de un órgano, se deben utilizar altas dosis de corticosteroides más ciclofosfamida o rituximab a veces con recambio plasmático

  • Para inducir la remisión en la GPA menos grave, se utilizan corticosteroides y metotrexato o rituximab

  • Para mantener la remisión, se utiliza metotrexato, azatioprina o rituximab, a veces con una dosis baja de un corticosteroide

  • Trasplante de riñón si es necesario

El tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad. En enfermedad multiorgánica se requiere un enfoque multidisciplinario que incluya a un reumatólogo, un otorrinolaringólogo, un neumonólogo y un nefrólogo.

Los pacientes con manifestaciones graves o que ponen en peligro la vida o la integridad de un órgano (p. ej., hemorragia alveolar, glomerulonefritis de progresión rápida, mononeuritis múltiple con afección motora) requieren hospitalización inmediata y tratamiento para inducir remisión. Estos pacientes requieren altas dosis de corticoides y ciclofosfamida o rituximab (ver Resumen de vasculitis : Tratamiento). Rituximab parece ser útil en pacientes con enfermedad recurrente. Aunque la evidencia que apoya el uso de plasmaferesis es más débil que la de las otras intervenciones, la plasmaferesis puede añadirse a las pautas de tratamiento estándar en pacientes con insuficiencia renal aguda grave (particularmente si no se sabe si la prueba de anticuerpos anti-membrana basal glomerular es negativa, de modo que la glomerulonefritis rápidamente progresiva no se ha excluido) o hemorragia alveolar.

En enfermedad menos grave, se utilizan corticoides y metotrexato para inducir remisión. Rituximab puede ser utilizado en lugar de metotrexato.

Metotrexato o azatioprina se usan para mantener la remisión. Se disminuyen los corticoides hasta suspenderlos o hasta la mínima dosis necesaria. Rituximab es una alternativa al metotrexato o la azatioprina. El papel de rituximab para mantener la remisión está en estudio.

La irrigación de los senos con solución fisiológica, con el agregado de ungüento nasal de mupirocina al 2% o sin éste, ayuda a minimizar la formación de costras y la infección estafilocócica secundaria.

El tratamiento de la estenosis subglótica es dificultoso. Los inmunosupresores sistémicos no son efectivos. La inyección intralesional de corticoides de acción prolongada, con dilatación progresiva suave, mejora notablemente la evolución y limita la necesidad de traqueostomía.

Debe informarse al paciente acerca de los signos de la enfermedad para que sea capaz de detectar tempranamente las recidivas. El paciente debe aprender a detectar la presencia de sangre y proteínas en orina y estar preparado para informar al médico ante un signo de hematuria.

El trasplante de riñón es exitoso; el riesgo de recidiva después del trasplante es menor que con el tratamiento de diálisis de mantenimiento (posiblemente, en parte, debido al uso de inmunosupresores para prevenir el rechazo).

Conceptos clave

  • En la GPA, la vasculitis afecta a vasos de pequeño y mediano tamaño en cualquier órgano, por lo general los riñones (con glomerulonefritis), y las vías respiratorias superiores e inferiores.

  • Pueden haber manifestaciones en diversos órganos, como las vías respiratorias superiores e inferiores (p. ej., secreción nasal o epistaxis recurrente, tos), seguidos de hipertensión y edema.

  • Confirmar el diagnóstico con las pruebas de ANCA y biopsia.

  • Las recaidivas son comunes, y los tratamientos pueden contribuir a la morbilidad.

  • Se induce la remisión con corticoides más un inmunosupresor.

  • Mantener la remisión con metotrexato, azatioprina, o rituximab y disminuyendo la dosis de corticosteroides.