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Amiloidosis

Por David C. Seldin, MD, PhD, Professor of Medicine and Microbiology, Chief of the Section of Hematology-Oncology ;Director, Amyloid Treatment and Research Program, Boston University School of Medicine;Boston University School of Medicine ; John L. Berk, MD, Associate Professor of Medicine;Clinical Director, Director, Clinical Trials for Familial Amyloidosis, Boston University Medical Center;Boston University Medical Center

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La amiloidosis incluye un grupo de trastornos dispares caracterizados por el depósito extracelular de fibrillas insolubles compuestas por proteínas agrupadas irregularmente. Estas proteínas pueden acumularse en un área y provocar relativamente pocos síntomas o comprometer varios órganos y causar insuficiencia multiorgánica grave. La amiloidosis puede presentarse de novo o ser secundaria a varias infecciones, trastornos inflamatorios o enfermedades malignas. El diagnóstico se realiza mediante una biopsia del tejido afectado; la proteína amiloidogénica se tipifica usando una variedad de técnicas inmunohistológicas y bioquímicas. El tratamiento depende del tipo de amiloidosis.

Los depósitos de amiloide se componen de fibrillas pequeñas (aproximadamente 10 nm de diámetro), insolubles que forman hojas plegadas β, las cuales se pueden identificar por difracción de rayos X. Además de la proteína amiloidea fibrilar, los depósitos también contienen el componente amiloideo P y glucosaminoglucanos. Las fibrillas amiloides se componen de proteínas mal plegadas que se agregan en oligómeros y luego en fibrillas. Una serie de proteínas normales (de tipo salvaje) y mutantes son susceptibles de presentar ese plegamiento y agregación anormales (proteínas amiloidogénicas), lo que explica la gran variedad de causas y tipos de amiloidosis. Para desarrollar amiloidosis, además de la producción de las proteínas amiloidogénicas, es probable que también exista un fracaso de los mecanismos de eliminación normales para este tipo de proteínas mal plegadas. Los depósitos de amiloide en sí mismos son metabólicamente inertes, pero interfieren físicamente con la estructura y el funcionamiento de los órganos. Sin embargo, algunos oligómeros prefibrilares de proteínas amiloidogénicas tienen toxicidad celular directa, un componente importante de la patogenia de la enfermedad.

Los depósitos de amiloide se tiñen de rosa con hematoxilina y eosina, contienen constituyentes de hidratos de carbono que se tiñen con ácido peryódico Schiff o con azul Alcián, pero lo más característico es su birrefringencia verde manzana con microscopia de luz polarizada después de la tinción con rojo Congo. En la autopsia, los órganos afectados pueden tener un aspecto céreo a la inspección.

Etiología

En la amiloidosis sistémica, las proteínas amiloidogénicas circulantes forman depósitos en una variedad de órganos. Los principales tipos sistémicos son

  • AL (amiloidosis primaria): Causada por la sobreexpresión adquirida de cadenas ligeras de inmunoglobulina clonal

  • AF (amiloidosis familiar): Causada por la herencia de un gen mutante que codifica una proteína con propensión al mal plegamiento, más comúnmente la transtiretina (TTR)

  • ASS (amiloidosis sistémica senil): Causada por proteína TTR con mal plegamiento y agregación de tipo salvaje (por lo tanto también denominado ATTRwt)

  • AA (amiloidosis secundaria): Causada por la agregación de un reactante de fase aguda, el amiloide A sérico

Amiloidosis causada por la agregación de β2microglobulina (Aß2) puede ocurrir en pacientes en hemodiálisis por tiempo prolongado, pero la incidencia ha disminuido con el uso de membranas de diálisis modernas de alto flujo.

Las formas localizadas de amiloidosis parecen ser causadas por la producción local y el depósito de una proteína amiloidogénica (incluyendo inmunoglobulinas de cadena ligera) en el órgano afectado en lugar del depósito de proteínas circulantes. Los sitios más frecuentes implicados incluyen el SNC (p. ej., en la enfermedad de Alzheimer), piel, vías respiratorias superiores o inferiores, la vejiga y otros sitios.

Amiloidosis primaria (AL)

La amiloidosis primaria es causada por la hiperproducción de una cadena ligera de inmunoglobulina amiloidogénica en pacientes con una célula plasmática monoclonal u otro trastorno linfoproliferativo de células B. Las cadenas ligeras también pueden formar depósitos tisulares no fibrilares (es decir, enfermedad por depósito de cadenas ligeras). En raras ocasiones, las cadenas pesadas de inmunoglobulina forman fibrillas amiloides (AH). Los sitios más frecuentes donde se deposita el amiloide son la piel, los nervios, el corazón, el tubo digestivo (incluso la lengua), los riñones, el hígado, el bazo y los vasos sanguíneos. Generalmente hay una plasmocitosis leve en la médula ósea, similar a lo observado en un mieloma múltiple, aunque la mayoría de los pacientes no tienen un verdadero mieloma mútilple (con lesiones óseas líticas, hipercalcemia, cilindros tubulares en los riñones y anemia). No obstante, entre el 10 y el 20% de los pacientes con mieloma múltiple también desarrolla amiloidosis AL.

Amiloidosis secundaria (AA)

Esta forma puede ser secundaria a varias infecciones, trastornos inflamatorios y enfermedades malignas y se produce como resultado de la agregación de isoformas del reactante de fase aguda sérico amiloide A. Las infecciones que causan la enfermedad con mayor frecuencia son tuberculosis, bronquiectasias, osteomielitis y lepra. Los trastornos inflamatorios incluyen artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil (antes denominada artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Crohn , síndromes hereditarios de fiebre periódica como la fiebre mediterránea familiar, y enfermedad de Castleman. Las citocinas inflamatorias (p. ej., IL-1, factor de necrosis tumoral, IL-6) sintetizadas en estos trastornos o en forma ectópica por células tumorales causan una producción hepática aumentada del amiloide A sérico.

La amiloidosis secundaria predomina en el bazo, el hígado, los riñones, las glándulas suprarrenales y los ganglios linfáticos. El compromiso del corazón y los nervios periféricos o autónomos es infrecuente.

Amiloidosis familiar (AF)

La amiloidosis familiar es causada por la herencia de un gen que codifica una proteína sérica mutada propensa a la agregación, por lo general una proteína producida en abundancia por el hígado. Las proteínas séricas que pueden causar amiloidosis familiar incluyen la transtiretina (TTR), la apolipoproteína A-1, la lisozima, el fibrinógeno, la gelsolina y la cistatina C. Una forma identificada recientemente que se especula que es familiar es causada por la proteína del suero factor quimiotáctico de leucocitos 2 (LECT2); sin embargo, no se ha demostrado claramente una mutación genética específica heredada para este último tipo .

La amiloidosis causada por TTR (ATTR) es el tipo más común de amiloidosis familiar. Más de 100 mutaciones del gen de la TTR se han asociado con amiloidosis. La mutación más frecuente, V30M, es común en Portugal, Suecia y Japón, y una mutación V122I está presente en aproximadamente el 4% de los afroestadounidenses. La penetrancia de la enfermedad y su edad de aparición son muy variables, pero son constantes dentro de las familias y los grupos étnicos. La amiloidosis ATTR causa neuropatía sensitiva y autónoma, y cardiomiopatía. El síndrome del túnel carpiano es frecuente. También pueden desarrollarse depósitos vítreos o angiopatía amiloide cerebrovascular debido a la producción de TTR mutante por el epitelio del plexo coroideo o la retina, respectivamente.

Amiloidosis sistémica senil (ASS)

La amiloidosis sistémica senil es causada por la agregación y depósito de TTR de tipo salvaje, sobre todo en el corazón. La ASS se reconoce cada vez más como una causa de miocardiopatía infiltrativa en hombres mayores. Los factores genéticos y epigenéticos que conducen a la ASS son desconocidos.

Debido a que tanto la ASS como la amiloidosis primaria pueden causar miocardiopatía, y porque en los pacientes de este grupo etario pueden haber gammapatías monoclonales no asociadas con amiloidosis, es esencial establecer con precisión el tipo de amiloide para que los pacientes con amilodosis sistémica senil no sean tratados inadecuadamente con quimioterapia (que se utiliza para la amilodosis primaria).

Amiloidosis localizada

La amiloidosis localizada fuera del cerebro es causada con mayor frecuencia por depósitos de cadenas ligeras de inmunoglobulinas clonales y dentro del cerebro por la proteína Aß. Los depósitos amiloides localizados en general comprometen las vías respiratorias y el tejido pulmonar, la vejiga y los uréteres, la piel, las mamas, y los ojos. En raras ocasiones, otras proteínas producidas localmente causan la amiloidosis, tales como isoformas de queratina que pueden depositarse en áreas localizadas de la piel.

Los depósitos de proteína Aß en el cerebro contribuyen a la enfermedad de Alzheimer o angiopatía amiloide cerebrovascular. Otras proteínas producidas en el SNC pueden plegarse mal, formar agregados y lesionar las neuronas, lo que lleva a enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington). Las cadenas ligeras de inmunoglobulinas clonales producidas por el tejido linfoide asociado a las mucosas en el tubo digestivo, las vías respiratorias, y la vejiga pueden producir amiloidosis primaria en esos órganos.

Signos y síntomas

Los síntomas y signos de la amiloidosis sistémica son inespecíficos, lo que a menudo resulta en retrasos en el diagnóstico. La sospecha de amiloidosis debe ser más alta en los pacientes con un proceso de enfermedad multisistémica progresiva.

Los depósitos renales de amiloide que ocurren típicamente en la membrana glomerular producen proteinuria, pero en aproximadamente el 15% de los casos los túbulos se ven afectados, causando azoemia con proteinuria mínima. Estos procesos pueden progresar a síndrome nefrótico con hipoalbuminemia marcada, edema y anasarca o a una nefropatía terminal.

El compromiso hepático genera hepatomegalia indolora, que puede ser masiva. Las pruebas de función hepática por lo general sugieren colestasis intrahepática con elevación de la fosfatasa alcalina y más tarde de la bilirrubina, aunque la ictericia es rara. En ocasiones, se desarrolla hipertensión portal, con várices esofágicas y ascitis.

El compromiso de la vía aérea lleva a disnea, sibilancias, hemoptisis, o la obstrucción de las vías respiratorias.

El infiltrado del miocardio causa una miocardiopatía restrictiva, llevando eventualmente a la disfunción diastólica e insuficiencia cardíaca; puede ocurrir bloqueo cardíaco o arritmia. La hipotensión es común.

La neuropatía periférica, con parestesias en los dedos de los pies y las manos, es un signo de presentación frecuente en la amiloidosis primaria y en la ATTR. La neuropatía autónoma puede causar hipotensión ortostática, disfunción eréctil, alteraciones de la sudoración y trastornos de la motilidad gastrointestinal.

La angiopatía amiloide cerebrovascular causa con mayor frecuencia una hemorragia lobular espontánea pero algunos pacientes tienen síntomas neurológicos breves y transitorios.

La amiloidosis gastrointestinal puede causar trastornos de la motilidad del esófago y los intestinos delgado y grueso. También pueden identificarse atonía gástrica, malabsorción, sangrado o seudoobstrucción. En las amiloidosis primarias, la macroglosia es frecuente.

La amiloidosis de la glándula tiroides puede ocasionar un bocio duro, simétrico e indoloro semejante al de la tiroiditis de Hashimoto; también pueden presentarse otras endocrinopatías. El compromiso pulmonar (sobre todo en la amiloidosis primaria) puede caracterizarse por nódulos pulmonares localizados, lesiones traqueobronquiales o depósitos alveolares diseminados. En varias amiloidosis hereditarias aparecen opacidades amiloideas en el cuerpo vítreo y bordes pupilares dentados bilaterales.

Diagnóstico

  • Biopsia

  • Tipo de amiloide

  • Evaluación del compromiso de los órganos

El diagnóstico de amiloidosis se hace por la demostración de los depósitos fibrilares en un órgano involucrado. La aspiración de la grasa subcutánea abdominal es positiva en aproximadamente el 80% de los pacientes con amiloidosis primaria o ATTR, pero en solo alrededor del 50% de los pacientes con amiloidosis sistémica senil. Si el resultado de la biopsia de la grasa es negativo, se debe hacer una biopsia en un órgano comprometido clínicamente. Los cortes tisulares se tiñen con colorante rojo Congo y se examinan con microscopio de luz polarizada para observar la birrefringencia característica. Las fibrillas no ramificadas de 10 nm también pueden ser reconocidas por microscopia electrónica en muestras de biopsia del corazón o el riñón.

Tipo de amiloide

Después de que la amiloidosis ha sido confirmada por biopsia, el tipo se determina usando una variedad de técnicas. Para algunos tipos de amiloidosis, la inmunohistoquímica o la inmunofluorescencia pueden ser diagnósticas, pero hay resultados de tipificación falsos positivos. Otras técnicas útiles incluyen la secuenciación de genes de la amiloidosis familiar, y la identificación bioquímica mediante espectrometría de masas.

Si se sospecha amiloidosis primaria, los pacientes deben ser evaluados por un trastorno subyacente de las células plasmáticas mediante la medición cuantitativa de cadenas ligeras libres de inmunoglobulina en suero, la detección cualitativa de cadenas ligeras monoclonales en suero u orina utilizando electroforesis de inmunofijación (la electroforesis de proteínas de suero y en orina no es sensible en pacientes con AL), y una biopsia de médula ósea con citometría de flujo o inmunohistoquímica para establecer la clonalidad de las células plasmáticas. Los pacientes con > 10% de células plasmáticas clonales deben hacerse estudios para ver si cumplen con los criterios para el mieloma múltiple, incluyendo la detección de lesiones óseas líticas, anemia, insuficiencia renal e hipercalcemia (Ver también Mieloma múltiple : Diagnóstico).

Compromiso orgánico

Los pacientes son examinados para detectar la afectación de órganos, comenzando con pruebas no invasivas de riñón, hígado, aparato gastrointestinal, sistema nervioso y la función cardiaca, sobre todo cuando los síntomas sugieren el compromiso orgánico. Los pacientes deben someterse a un análisis de orina y determinación de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica para la detección de la afectación renal, pruebas de función hepática para evaluar el compromiso hepático, y ECG y medición del péptido natriurético cerebral (tipo B) (BNP) o del propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) y la troponina para la detección de la afectación cardíaca. El compromiso cardíaco puede ser sugerido por bajo voltaje en las ondas del ECG (causado por un ventrículo engrosado), y/o arritmias. Si la afección cardíaca se sospecha por los síntomas, el ECG o los biomarcadores cardíacos, se hace ecocardiografía para medir la relajación diastólica y la función sistólica y para detectar la hipertrofia biventricular. En los casos ambiguos, se puede hacer resonancia magnética cardíaca para detectar el realce tardío de gadolinio subendocárdico, un hallazgo característico. La participación del pulmón puede ser detectada por radiografía de tórax, tomografía computarizada y/o pruebas de función pulmonar.

Pronóstico

El pronóstico depende del tipo de amiloidosis y del órgano comprometido, pero con la atención apropiada y específica para la enfermedad, muchos pacientes tienen una excelente expectativa de vida.

La amilodosis primaria complicada por una miocardiopatía grave todavía tiene peor pronóstico, con una mediana de supervivencia < 1 año. La amiloidosis TTR no tratada generalmente progresa a cardiopatía terminal o enfermedad neurológica dentro de los 10 a 15 años. La amilodosis sistémica senil típica es la variedad de amiloidosis sistémica que involucra el corazón que avanza con mayor lentitud, pero algunos pacientes progresan hacia la insuficiencia cardíaca sintomática y la muerte a los pocos años del diagnóstico.

El pronóstico en la amiloidosis AA depende en gran medida de la eficacia del tratamiento de la enfermedad infecciosa, inflamatoria, o maligna subyacente.

Tratamiento

  • Terapia de soporte

  • Tratamiento específico

Actualmente, existen tratamientos específicos para la mayoría de las formas de amiloidosis, aunque algunas terapias están en investigación. Para todas las formas de amiloidosis sistémica, las medidas de soporte pueden ayudar a aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida.

Terapia de soporte

Las medidas de soporte están dirigidas al sistema de órganos afectado:

  • Renal: Los pacientes con síndrome nefrótico y edema deben ser tratados con restricción de sal y líquidos y diuréticos de asa; debido a la pérdida continua de proteínas, la ingesta de proteínas no debe restringirse. El trasplante de riñón es una opción cuando se controla el proceso de la enfermedad subyacente, y puede proporcionar supervivencia a largo plazo comparable a la de otras enfermedades renales.

  • Cardíaca: Los pacientes con miocardiopatía deben ser tratados con restricción de sal y líquidos y diuréticos de asa. Otros medicamentos para la insuficiencia cardíaca, incluyendo digoxina, inhibidores de la ECA, bloqueantes de los canales de Ca, y β-bloqueantes son mal tolerados y están contraindicados. El trasplante cardíaco es exitoso en pacientes muy bien seleccionados con amiloidosis primaria y compromiso cardíaco grave. Para prevenir la recurrencia en el corazón trasplantado, los pacientes deben recibir terapia celular agresiva anticélulas plasmáticas (por lo general melfalán por vía IV), seguido de trasplante autólogo de células madre.

  • Gastrointestinal: Los pacientes con diarrea pueden beneficiarse de la loperamida. Las personas con saciedad precoz y retención gástrica pueden beneficiarse con metoclopramida.

  • Nervios: En los pacientes con neuropatía periférica, la gabapentina o la pregabalina pueden aliviar el dolor.

La hipotensión ortostática a menudo mejora con altas dosis de midodrina; este medicamento puede causar retención urinaria en los hombres mayores, pero la hipertensión supina rara vez es un problema en esta población. También pueden ser de utilidad las medias de soporte, y se puede usar fludrocortisona en pacientes sin edema periférico, anasarca, o insuficiencia cardíaca.

Tratamiento específico

Para la amiloidosis primaria, la pronta iniciación de la terapia anticélulas plasmáticas es esencial para preservar la función de los órganos y prolongar la vida. La mayoría de los fármacos utilizados para el mieloma múltiple (ver Mieloma múltiple : Tratamiento) se han usado en la amiloidosis primaria; la elección del fármaco, la dosis y el esquema de administración con frecuencia deben ser modificados cuando la función del órgano se deteriora. La quimioterapia usando un agente alquilante (p. ej., melfalán, ciclofosfamida) en combinación con corticosteroides fue el primer régimen en mostrar algún beneficio. El melfalán IV en dosis altas, combinado con trasplante autólogo de células madre puede ser muy eficaz en pacientes seleccionados. Los inhibidores del proteasoma (p.ej., bortezomib) y los inmunomoduladores (p.ej., lenalidomida) también pueden ser eficaces. Los regímenes combinados y secuenciales están siendo investigados. La amiloidosis primaria puede ser tratada con radioterapia externa en dosis bajas porque las células plasmáticas son altamente sensibles a la radiación.

En los pacientes con amiloidosis por ATTR, el trasplante de hígado –que remueve los sitios de síntesis de la proteína mutante– puede ser eficaz en ciertas mutaciones TTR con neuropatía temprana y sin compromiso cardíaco. Recientemente, ciertos fármacos han demostrado que estabilizan la TTR en el plasma, evitando el mal plegamiento y la formación de fibrillas, e inhibiendo la progresión de la enfermedad neurológica al tiempo que se preserva la calidad de vida. Estos estabilizadores de TTR incluyen al diflunisal, que está ampliamente disponible, y el tafamidis, disponible en Europa y Japón. El silenciamiento del gen TTR usando RNA anti-sentido o la interferencia de RNA para bloquear la traducción del mRNA en proteína reduce eficazmente los niveles séricos de TTR y se está evaluando en ensayos clínicos. Estas estrategias también deberían ser eficaces en el África subsahariana, pero no se han probado; el trasplante de hígado no es eficaz para los pacientes con amiloidosis sistémica senil porque la proteína amiloidogénica TTR es de tipo salvaje.

En la amiloidosis secundaria por fiebre mediterránea familiar, la administración de 0,6 mg de colchicina por vía oral 1 o 2 veces al día resulta beneficiosa. La colchicina no es eficaz en otros trastornos que predisponen a la amiloidosis secundaria. Para otros tipos de amiloidosis secundaria, el tratamiento está dirigido a la infección, la enfermedad inflamatoria, o el proceso maligno subyacente. El eprodisato, una molécula sulfonada que altera la estabilidad de los depósitos de amiloide AA, es un fármaco prometedor que se encuentra en estudio en la actualidad.

Conceptos clave

  • La amiloidosis es un grupo de trastornos en los que ciertas proteínas mal plegadas se agregan en fibrillas insolubles que se depositan dentro de los órganos, causando disfunción.

  • Muchas proteínas diferentes son propensas al mal plegamiento; algunas de estas proteínas son producidas por un defecto genético o por ciertos estados patológicos, mientras que otras son cadenas ligeras de inmunoglobulina producidas por células plasmáticas monoclonales u otros trastornos linfoproliferativos de células B.

  • La proteína amiloidogénica determina el tipo de amiloide y el curso clínico de la enfermedad, aunque las manifestaciones clínicas de los diferentes tipos pueden superponerse.

  • Muchos órganos pueden verse afectados, pero la afección cardíaca conlleva un especial mal pronóstico; la miocardiopatía amiloide normalmente conduce a disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca, bloqueo cardíaco y/o arritmia.

  • El diagnóstico se realiza con biopsia; el tipo de amiloidosis se determina por una variedad de pruebas inmunológicas, genéticas y bioquímicas.

  • El tratamiento sintomático apropiado ayudará a aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida; el trasplante de órganos puede ser útil en pacientes seleccionados.

  • Tratar el proceso subyacente; para la amiloidosis primaria debido a células plasmáticas o trastornos linfoproliferativos, la quimioterapia puede ser muy eficaz; para la amiloidosis secundaria, las terapias antiinfecciosas y los antiinflamatorios pueden ayudar; para algunas amiloidosis familiares hereditarias, las terapias de moléculas pequeñas y las terapias génicas dirigidas son muy prometedoras.