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Neoplasia endocrina múltiple, tipo 1 (NEM 1)

(Adenomatosis endocrina múltiple tipo I; síndrome de Wermer)

Por Patricia A. Daly, MD, Visiting Assistant Professor of Medicine;Clinical Endocrinologist, University of Virginia;Front Royal Internal Medicine, VA ; Lewis Landsberg, MD, Irving S. Cutter Professor of Medicine and Dean (Emeritus), Northwestern University

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La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) es un síndrome hereditario caracterizado por el desarrollo de tumores en las glándulas paratiroides, las células de los islotes pancreáticos y la glándula hipófisis. También se producen gastrinomas duodenales, tumores carcinoides del intestino anterior, adenomas suprarrenales benignos, y lipomas. Las manifestaciones clínicas incluyen con mayor frecuencia hiperparatiroidismo e hipercalcemia asintomática. La evaluación genética se utiliza para detectar portadores. El diagnóstico se lleva a cabo con pruebas hormonales y estudios de diagnóstico por la imagen. Los tumores deben extirparse quirúrgicamente siempre que sea posible.

La NEM 1 es el resultado de una mutación inactivadora del gen que codifica la proteína nuclear menina; se han identificado > 500 mutaciones de este gen. La función exacta de la menina es desconocida, pero parece tener efectos de supresión tumoral.

Alrededor del 40% de los casos de NEM 1 presenta tumores en las 3 glándulas afectadas (paratiroides, páncreas e hipófisis). Pueden hallarse casi todas las combinaciones de tumores y complejos sintomáticos que se describirán más adelante. Un paciente con una mutación genética productora de NEM 1 y uno de los tumores característicos de este síndrome presenta un riesgo elevado de desarrollar alguno de los demás tumores en un período más avanzado de la enfermedad. Los síntomas aparecen entre los 4 y los 81 años, pero la incidencia máxima se observa entre los 20 y los 49 años. Varones y mujeres se ven afectados por igual.

Signos y síntomas

Las características clínicas dependen de los elementos glandulares afectados (ver Trastornos asociados con los síndromes NEM).

Paratiroides

Se detecta hiperparatiroidismo en 95% de los pacientes. La hipercalcemia asintomática es la manifestación más común: pero alrededor del 25% de los pacientes revela evidencias de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. A diferencia de lo observado en los casos esporádicos de hiperparatiroidismo, es típica la hiperplasia generalizada, frecuentemente asimétrica.

Páncreas

Los tumores de las células de los islotes pancreáticos se presentan en el 30 al 90% de los pacientes. Los tumores suelen ser multicéntricos y en ocasiones sintetizan varias hormonas. Con frecuencia, se identifican múltiples adenomas o hiperplasia diseminada de las células de los islotes; estos tumores pueden originarse en el intestino delgado en lugar de en el páncreas. Alrededor del 30% de los tumores es maligno y produce metástasis locales o a distancia. Los tumores malignos de las células de los islotes asociados con el síndrome NEM 1 suelen evolucionar más favorablemente que los tumores malignos de las células de los islotes que se desarrollan en forma esporádica.

El tumor enteropancreático funcionante más común en la NEM 1 es el gastrinoma, que puede surgir del páncreas o el duodeno. Hasta el 80% de los pacientes con NEM 1 tienen múltiples úlceras pépticas debido al aumento de la secreción de ácido gástrico estimulada por la gastrina o niveles elevados de gastrina asintomáticos.

Los insulinomas son el segundo tumor funcionante más frecuente del páncreas y puede causar hipoglucemia en ayunas. Los tumores suelen ser pequeños y múltiples. La edad de inicio suele ser < 40.

Los tumores enteropancreáticos no funcionantes ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes con NEM 1. La mayoría de los tumores de células de los islotes, incluyendo los tumores no funcionantes, secretan polipéptido pancreático. Aunque la importancia clínica es desconocida, el polipéptido pancreático puede ser útil para el cribado. El tamaño del tumor no funcionante se correlaciona con el riesgo de metástasis y muerte.

Con menor frecuencia, pueden presentarse otros tumores enteropancreáticos funcionantes en la NEM 1. Los tumores de células no β pueden ocasionar una diarrea secretora grave con depleción hidroelectrolítica. Este cuadro, conocido como síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria (o cólera pancreático–ver Vipoma), se relacionó con la secreción del polipéptido intestinal vasoactivo, aunque otras hormonas intestinales o secretagogos (incluso prostaglandinas) pueden contribuir. Los tumores de células no β a menudo provocan hipersecreción de glucagón, somatostatina, cromogranina o calcitonina, secreción ectópica de ACTH (hormona adrenocorticotrópica) o de hormona liberadora de corticotropina (responsable del síndrome de Cushing) e hipersecreción de hormona liberadora de hormona de crecimiento (responsable del desarrollo de acromegalia).

Hipófisis

Los tumores hipofisarios se identifican en el 15 al 42% de los pacientes con NEM 1. Entre el 25 y el 90% de estos tumores corresponde a prolactinomas. Alrededor del 25% de los tumores hipofisarios secreta hormona de crecimiento u hormona de crecimiento y prolactina. El exceso de prolactina puede causar galactorrea (ver Galactorrea) en las mujeres afectadas, y el exceso de hormona de crecimiento ocasiona acromegalia, indistinguible en la evaluación clínica de la acromegalia esporádica. Alrededor del 3% de los tumores secreta ACTH y causa enfermedad de Cushing. Casi todos los tumores restantes son no funcionantes. La expansión local del tumor puede causar trastornos visuales, cefalea e hipopituitarismo. En los pacientes con NEM 1, los tumores hipofisarios parecen ser más grandes y comportarse de manera más agresiva y pueden presentarse a una edad más temprana que los tumores hipofisarios esporádicos.

Otras manifestaciones

Los tumores carcinoides, en particular los originados en el esbozo embrionario del intestino anterior (timo, pulmones, estómago) se presentan en 5 a 15% de los pacientes con NEM 1. Los carcinoides tímicos son más comunes en los hombres afectados. Los adenomas suprarrenales ocurren en 10 a 20% de los pacientes y pueden ser bilaterales. La hiperplasia adenomatosa de la glándula tiroides se identifica ocasionalmente en pacientes con NEM 1. La secreción hormonal rara vez se ve alterada como consecuencia de la enfermedad, y la relevancia de esta anomalía es dudosa. También pueden identificarse múltiples lipomas subcutáneos y viscerales, angiofibromas, meningiomas, ependimomas y colagenomas.

Diagnóstico

  • Estudios genéticos

  • Búsqueda clínica de otros tumores de la tríada

  • Calcemia, concentración sérica de hormona paratiroidea (PTH), gastrina y prolactina

  • Localización tumoral con resonancia magnética (RM), tomografía computarizada (TC) o ecografía

El síndrome NEM 1 se debe considerar en pacientes con tumores de las glándulas paratiroides, el páncreas o la hipófisis, en particular los que presentan antecedentes familiares de endocrinopatía. Estas personas deben someterse a pruebas genéticas con secuenciación directa del DNA del gen NEM 1 y el cribado clínico para otros tumores del síndrome NEM 1, incluyendo los siguientes:

  • Cuestionario para identificar síntomas de úlceras pépticas, diarrea, nefrolitiasis, hipoglucemia e hipopituitarismo

  • Examen de los defectos del campo visual, galactorrea en las mujeres, características de acromegalia y lipomas subcutáneos

  • Medición de la calcemia, las concentraciones séricas de PTH entera, gastrina y prolactina

Si las pruebas de cribado sugieren un trastorno endocrinológico relacionado con una NEM 1, deben solicitarse otras pruebas de laboratorio o radiológicas.

Los tumores de células no β del páncreas o el duodeno secretores de gastrina se diagnostican ante el hallazgo de una concentración basal plasmática elevada de gastrina, una respuesta exagerada de la gastrina a la infusión de calcio y la elevación paradójica de la concentración de gastrina tras la infusión de secretina. Los tumores de las células β del páncreas secretores de insulina se diagnostican a través de la detección de hipoglucemias en ayunas asociadas con aumento de la concentración plasmática de insulina. El aumento de la concentración basal de polipéptido pancreático o gastrina o la respuesta exagerada de estas hormonas a una comida convencional puede representar el signo más temprano del compromiso pancreático. La ecografía o la TC pueden ser útiles para localizar los tumores. Dado que estos tumores suelen ser pequeños y difíciles de localizar, puede ser necesaria la realización de otras pruebas de diagnóstico por la imagen (p. ej., TC helicoidal, angiografía, ecografía por vía endoscópica, ecografía intraoperatoria).

La acromegalia se diagnostica ante el hallazgo de una concentración elevada de hormona de crecimiento que no se inhibe con la administración de glucosa y por presencia de concentraciones séricas elevadas del factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (somatomedina C).

Estudios de cribado

Cuando se identifica un caso índice, debe ofrecerse la posibilidad del estudio genético a los familiares en primer grado. No obstante, aún no se demostró que la evaluación sistemática temprana presintomática de los familiares de los pacientes con NEM 1 reduzca la tasa de morbimortalidad, por lo cual puede preferirse la evaluación clínica y bioquímica anual en este grupo de individuos. Algunos médicos monitorizan a los portadores del gen haciendo estudios por imágenes del páncreas y la hipófisis cada 3 a 5 años, aunque no se ha demostrado que este cribado mejore los resultados.

Tratamiento

  • Resección quirúrgica siempre que sea posible

  • Manejo farmacológico del exceso hormonal

El tratamiento del hiperparatiroidismo es principalmente quirúrgico, con paratiroidectomía subtotal; sin embargo, el hiperparatiroidismo se repite con frecuencia. La octreotida y el cinacalcet pueden ayudar a controlar la hipercalcemia recurrente o persistente en el posoperatorio.

El prolactinoma generalmente se maneja con agonistas de la dopamina; otros tumores hipofisarios son tratados quirúrgicamente.

Los tumores de las células de los islotes son más difíciles de tratar porque las lesiones suelen ser pequeñas y difíciles de hallar, a menudo son múltiples, y la cirugía por lo general no es curativa.

El tratamiento de los tumores de células no β secretores de gastrina es complejo. Cuando sea posible, el tumor debe ser localizado y eliminado, aunque no está claro si la cirugía disminuye la probabilidad de enfermedad metastásica tardía. Si no es posible la localización, un inhibidor de la bomba de protones suele brindar un control prolongado de los síntomas generados por las úlceras pépticas.

Si no se puede encontrar un tumor único en pacientes con insulinomas, se recomienda la pancreatectomía subtotal distal con la enucleación de los tumores palpables en la cabeza del páncreas. El diazóxido o un análogo de la somatostatina (octreotida, lanreotida) pueden ayudar a tratar la hipoglucemia. La estreptozocina y otros fármacos citotóxicos pueden aliviar los síntomas al disminuir la carga tumoral.

Los análogos de la somatostatina también pueden bloquear la secreción hormonal de otros tumores pancreáticos no secretores de gastrina y son bien tolerados. Los tratamientos paliativos para los tumores pancreáticos metastásicos son la cirugía de citorreducción hepática y la quimioembolización de la arteria hepática. La estreptozocina, la doxorrubicina y otros fármacos citotóxicos pueden reducir los síntomas al disminuir la carga tumoral.

Conceptos clave

  • Considerar la NEM 1 en pacientes con tumores de paratiroides, páncreas o hipófisis.

  • Las principales manifestaciones clínicas son las del exceso de hormonas, especialmente la hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo.

  • Los pacientes deben someterse a pruebas genéticas para el gen de la NEM 1 y la evaluación clínica para identificar otros tumores del síndrome.

  • Los tumores se extirpan cuando sea posible, pero las lesiones son a menudo múltiples y/o difíciles de encontrar.

  • A veces, el exceso de hormona se puede manejar con medicamentos.