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Lesión hepática causada por fármacos

Por Steven K. Herrine, MD, Professor of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology ;Vice Dean for Academic Affairs, Thomas Jefferson University;Sidney Kimmel Medical College

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Muchos fármacos (p. ej., estatinas) suelen causar una elevación asintomática de las concentraciones de las enzimas hepáticas [alanina aminotransferasa(ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina]. No obstante, con escasa frecuencia se desarrolla una lesión hepática significativa desde el punto de vista clínico (p. ej., con ictericia, dolor abdominal o prurito) o con compromiso de la función hepática, que disminuye la síntesis de proteínas [p. ej., con prolongación del tiempo de protrombina (TP) o hipoalbuminemia].

El título "lesión hepática inducida por fármacos" podría usarse para designar una lesion hepática significativa desde el punto de vista clínico o una lesión de todo el hígado (incluso aunque sea asintomática). La lesión hepática inducida por fármacos puede ser secundaria a medicamentos naturales, plantas y suplementos nutricionales, así como también a fármacos.

Fisiopatología

La fisiopatología de la lesión hepática inducida por fármacos varía en función de la droga (u otra hepatotoxina) y, en muchos casos, no se comprende en su totalidad. Los mecanismos que la provocan abarcan la unión covalente del fármaco a proteínas celulares, que desencadena una lesión inmunitaria, la inhibición de las vías del metabolismo celular, el bloqueo de las bombas de transporte celulares, la inducción de la apoptosis y la interferencia sobre la función mitocondrial.

En general, se considera que los siguientes factores aumentan el riesgo de desarrollar una LHIF:

  • Edad 18 años

  • Obesidad

  • Embarazo

  • Consumo concomitante de alcohol

  • Polimorfismos genéticos (diagnosticados con frecuencia creciente)

Patrones de lesión hepática

El desarrollo de una lesión hepática inducida por un fármaco puede ser predecible (cuando la lesión se produce poco después de la exposición y está relacionada con la dosis) o impredecible (cuando la lesión se desarrolla después de un período de latencia y no guarda relación con la dosis). Las lesiones predecibles (con mayor frecuencia inducidas por paracetamol) son una causa frecuente de ictericia e insuficiencia hepática agudas en los Estados Unidos. Las lesiones impredecibles son una causa infrecuente de hepatopatía grave. El informe de lesiones hepáticas subclínicas inducidas por fármacos podría ser inferior al real.

Fármacos potencialmente hepatotóxicos

Hallazgo

Fármaco

Hepatocelular: Aumento de la ALT

Acarbosa

Paracetamol

Alopurinol

Amiodarona

Medicamentos ART

Bupropión

Fluoxetina

Camedrio

Extracto de té verde

Baclofeno

Isoniacida

Kava (Piper methysticum)

Ketoconazol

Lisinopril

Losartán

Metotrexato

AINE

Omeprazol

Paroxetina

Piracinamida

Rifampicina

Risperidona

Sertralina

Estatinas

Tetraciclinas

Trazodona

Trovafloxacino

Valproato

Colestásica: Aumento de las concentraciones de fosfatasa alcalina y bilirrubina total

Amoxicilina/clavulanato

Esteroides anabólicos

Clorpromazina

Clopidogrel

Anticonceptivos orales

Eritromicinas

Estrógenos

Irbesartán

Mirtazapina

Fenotiacinas

Terbinafina

Antidepresivos tricíclicos

Mixta: Aumento de las concentraciones de fosfatasa alcalina y ALT

Amitriptilina

Azatioprina

Captopril

Carbamacepina

Clindamicina

Ciproheptadina

Enalapril

Nitrofurantoína

Fenobarbital

Fenitoína

Sulfonamidas

Trazodona

Trimetoprim/sulfametoxazol

Verapamilo

Tratamiento antirretroviral o TAR

Desde el punto de vista bioquímico, suelen identificarse tres tipos de lesiones hepáticas (ver Fármacos potencialmente hepatotóxicos):

  • Hepatocelular: La toxicidad hepatocelular suele manifestarse con malestar general y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, asociado con un aumento significativo de las concentraciones de aminotransferasas (ALT, AST o ambas), que en los casos graves podría acompañarse con hiperbilirrubinemia. En esta situación, la hiperbilirrubinemia se denomina ictericia hepatocelular y, de acuerdo con la ley de Hy, produce tasas de mortalidad de hasta 50%. Si la lesión hepatocelular provoca ictericia, compromiso de la síntesis hepática y encefalopatía, la probabilidad de recuperación espontánea es baja y debe considerarse el trasplante de hígado. Este tipo de lesión puede ser secundaria a fármacos como paracetamol e isoniazida.

  • Colestásica: La hepatotoxicidad colestásica se caracteriza por el desarrollo de prurito e ictericia asociados con un aumento significativo de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina. En general, este tipo de lesión es menos grave que los síndromes hepatocelulares graves, pero la recuperación podría ser prolongada. Las sustancias que ocasionan este tipo de lesiones son la amoxicilina/clavulánico y la clorpromazina. En raras oportunidades, una hepatotoxicidad colestásica provoca una hepatopatía crónica con síndrome de conductos biliares evanescentes (destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos).

  • Mixta: En estos síndromes clínicos, no predomina con claridad un aumento de la concentración de aminotransferasa ni de fosfatasa alcalina. Los síntomas también pueden ser mixtos. Ciertos fármacos como la fenitoína pueden causar este tipo de lesión.

Diagnóstico

  • Identificación de los patrones característicos de las alteraciones en las pruebas de laboratorio

  • Exclusión de otras causas

La presentación varía en forma amplia, desde la ausencia de síntomas o síntomas inespecíficos (p. ej., malestar general, náuseas, anorexia) hasta ictericia, compromiso de la síntesis hepática y encefalopatía. La detección temprana de la LHIF mejora el pronóstico.

La identificación de una potencial hepatotoxina y un patrón de alteración de las pruebas hepáticas característico de esa sustancia (su "firma") aumenta la probabilidad del diagnóstico.

Como no hay una prueba que permita confirmar el diagnóstico, deben excluirse otras causas de hepatopatía, en especial virales, biliares, alcohólicas, autoinmunitarias y metabólicas. Si bien la reexposición al fármaco puede respaldar las evidencias a favor del diagnóstico, la misma debe evitarse. Cuando se sospecha una lesión hepática inducida por un fármaco, debe informarse a MedWatch (el programa de monitorización de reacciones adversas a fármacos de la FDA (Food and Drug Administration, Administración de alimentos y fármacos).

Perlas y errores

  • No volverse a exponer a un fármaco sospechoso de causar daño hepático.

Tratamiento

  • Suspensión inmediata del fármaco

El tratamiento debe basarse en la suspensión del fármaco que, si se realiza en forma temprana, suele lograr la reversión del cuadro. En los casos graves, debe solicitarse una interconsulta con un especialista, sobre todo si el paciente desarrolla ictericia hepatocelular y compromiso de la función hepática, dado que podría ser necesario un trasplante de hígado. Hay antídotos para algunas hepatotoxinas, como N-acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol y silimarina o penicilina para el envenenamiento por Amanita phalloides.

Prevención

Los esfuerzos para evitar la lesión hepática inducida por fármacos comienzan durante el proceso de desarrollo del fármaco, aunque la aparente seguridad en los ensayos preclínicos pequeños no asegura la eventual seguridad durante su uso generalizado. La vigilancia poscomercializacion , que ahora es cada vez más requerida por la FDA, puede identificar algunos fármacos que podrían ser hepatotóxicos.

El Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK) ha establecido la Red de Lesiones Hepáticas Inducidas por Fármacos ((DILIN)) para recopilar y analizar los casos de lesión hepática grave causada por medicamentos que se adquieren con prescripción médica, medicamentos de venta libre y medicamentos alternativos, tales como productos a base de hierbas y suplementos dietéticos.

No se demostró que el control sistemático de las concentraciones de enzimas hepáticas disminuya la incidencia de hepatotoxicidad. El uso de la farmacogenómica puede permitir la adaptación del consumo de fármacos y evitar posibles toxicidades en pacientes susceptibles.

Conceptos clave

  • Es mucho más probable que los fármacos causen una anomalía asintomática en la función del hígado que una lesión o disfunción hepática clinicamente evidente.

  • Los factores de riesgo para lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) incluyen la edad ≥ 18 años, la obesidad, el embarazo, el consumo concomitante de alcohol y ciertos polimorfismos genéticos.

  • La LHIF puede ser predecible y dependiente de la dosis o impredecible y sin relación con la dosis.

  • La LHIF puede ser hepatocelular, colestásica (por lo general menos grave que la hepatocelular), o mixta.

  • Para confirmar el diagnóstico, deben excluirse otras causas de hepatopatía, en especial enfermedades virales, biliares, alcohólicas, autoinmunitarias y metabólicas.

  • No volverse a exponer a los pacientes a fármacos sospechosos de causar LHIF.

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