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Esclerosis múltiple (EM)

Por Brian R. Apatoff, MD, PhD, Associate Professor of Neurology and Neuroscience;Clinical Attending of Neurology, Weill Cornell Medical College;New York Presbyterian Hospital

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La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza por focos diseminados de desmielinización en el encéfalo y en la médula espinal. Sus síntomas más frecuentes incluyen alteraciones oculomotoras, parestesias, debilidad, espasticidad, disfunción urinaria y deterioro cognitivo leve. Lo típico es que los déficits neurológicos sean múltiples, con remisiones y exacerbaciones que producen una discapacidad paulatina. El diagnóstico requiere evidencia clínica o por RM de ≥ 2 lesiones neurológicas características que están separadas en el tiempo y el espacio (localización en el SNC). El tratamiento incluye corticoides para las exacerbaciones agudas, agentes inmunomoduladores para prevenir las exacerbaciones y la adopción de medidas sintomáticas.

Se piensa que la EM entraña un mecanismo inmunitario. Una de las causas propuestas es la infección por un virus latente (posiblemente, un herpesvirus humano como el virus de Epstein-Barr) que , al activarse, desencadena una respuesta autoinmunitaria secundaria. Su mayor incidencia en determinadas familias y la presencia de ciertos alotipos del antígeno leucocitario humano (HLA) (HLA-DR2) sugieren una susceptibilidad genética. La EM es más frecuente entre los individuos que pasan sus primeros 15 años de vida en climas templados (1/2.000) que en los que viven en los trópicos (1/10.000). Una explicación posible es que las menores concentraciones de vitamina D se asocian con un riesgo aumentado de EM y las concentraciones de esta vitamina se correlacionan con el grado de exposición solar, que es menor en los climas templados. El consumo de tabaco también parece aumentar el riesgo. Su edad de inicio oscila entre los 15 y los 60 años, siendo lo más habitual de 20 a 40; las mujeres se afectan con una frecuencia algo mayor.

Actualmente, se reconoce a la neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), que antes era considerada una variante de la EM, como un trastorno separado (ver Neuromielitis óptica).

Fisiopatología

Existen áreas localizadas de desmielinización (placas), con destrucción de la oligodendroglia, inflamación perivascular y cambios químicos en los componentes lipídicos y proteicos de la mielina que forman las placas y sus inmediaciones. Hay posibilidades de daño axónico, pero en general los somas celulares y los axones tienden a estar relativamente conservados. En las placas aparece una gliosis fibrosa diseminada por todo el SNC, básicamente en la sustancia blanca, que predominan en las cordones laterales y posteriores (sobre todo, en las regiones cervicales), los nervios ópticos y las zonas periventriculares. También están afectados los tractos en el mesencéfalo, la protuberancia y el cerebelo. Puede haber cambios en la sustancia gris del cerebro y la médula espinal, pero en un grado mucho menor.

Signos y síntomas

La EM se caracteriza por diversos déficits del SNC, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. Las exacerbaciones promedian unas tres al año, pero la frecuencia varía mucho. Aunque la EM puede sufrir progresión y regresión de forma imprevisible, existen patrones típicos de progresión:

  • Patrón con recaídas y remisiones: las exacerbaciones alternan con remisiones cuando ocurre una recuperación parcial o completa o los síntomas se estabilizan. Las remisiones pueden durar meses o años. Las exacerbaciones pueden ocurrir espontáneamente o pueden ser desencadenadas por una infección como la gripe.

  • Patrón primario progresivo: la enfermedad progresa gradualmente sin remisiones, aunque pueden presentarse mesetas transitorias durante las cuales la enfermedad no progresa. Al contrario del patrón con recaídas y remisiones, no existe ninguna exacerbación clara.

  • Patrón secundario progresivo: este patrón comienza con recaídas que alternan con remisiones, seguidas por una progresión gradual de la enfermedad.

  • Patrón progresivo con recaídas: la enfermedad progresa gradualmente, pero la progresión es interrumpida por recaídas súbitas y definidas. Este patrón es raro.

Los síntomas iniciales más frecuentes son los siguientes:

  • Parestesias en una o más extremidades, en el tronco o en un lado de la cara

  • Debilidad o torpeza de la pierna o la mano

  • Alteraciones visuales (p. ej., la pérdida parcial de visión y el dolor en un ojo debido a una neuritis óptica retrobulbar, la diplopía debida a oftalmoplejía internuclear, los escotomas)

Otros síntomas tempranos que se observan a menudo consisten en una ligera rigidez o una fatigabilidad inusual de una extremidad, alteraciones menores de la marcha, dificultad con el control vesical, vértigo y trastornos afectivos leves; todos ellos suelen indicar un afectación diseminada del SNC y pueden ser sutiles. La fatiga es frecuente. El calor excesivo (p. ej., un clima cálido, un baño caliente o la fiebre) pueden agravar transitoriamente los signos y síntomas.

Es frecuente el deterioro cognitivo leve. Puede haber apatía, un descenso de la capacidad de juicio o inatención. Son habituales los trastornos emocionales, que incluyen labilidad emocional, euforia o, más a menudo, depresión. Esta última puede ser de tipo reactivo o deberse en parte a las lesiones cerebrales de la EM. Pocos pacientes sufren convulsiones.

Pares craneanos

La neuritis óptica unilateral o asimétrica y la oftalmoplejía internuclear bilateral son típicas. La neuritis óptica produce una pérdida de la visión (que va desde la existencia de escotomas hasta la ceguera), dolor ocular y, a veces, alteraciones de los campos visuales, edema de papila o un defecto pupilar aferente parcial o completo (ver Neuritis óptica).

La oftalmoplejía internuclear (OIN) se debe a una lesión en el fascículo longitudinal medial que conecta los núcleos de los pares III, IV y VI. En la mirada horizontal, está disminuida la aducción de un ojo, con nistagmo del otro ojo (abductor); la convergencia está intacta. En la EM, la OIN es típicamente bilateral; la OIN unilateral es a menudo causada por el accidente cerebrovascular isquémico.

Las oscilaciones oculares rápidas y de pequeña amplitud (nistagmo pendular) en la mirada dirigida hacia el frente (primaria) son poco frecuentes, pero características de la EM. El vértigo es habitual. Puede haber un entumecimiento o dolor facial unilateral (que se asemeja a la neuralgia del trigémino), parálisis o espasmo. Puede presentarse disartria leve, causada por la debilidad bulbar, el daño cerebeloso o la alteración del control cortical. Los déficits de otros nervios craneales son inusuales, aunque pueden producirse de forma secundaria a una lesión en el tronco del encéfalo.

Motores

Es frecuente la debilidad. Normalmente, manifiesta un daño del tracto corticoespinal en la médula espinal, afecta sobre todo las extremidades inferiores y es bilateral y espástica. Los reflejos tendinosos profundos (p. ej., el rotuliano y el aquileano) suelen estar aumentados y a menudo se presenta una respuesta plantar extensora (signo de Babinski) y clonus. La paraparesia espástica produce una marcha rígida e inestable; en los casos avanzados, puede dejar al paciente confinado a una silla de ruedas. Más tarde pueden aparecer espasmos flexores dolorosos en respuesta a los estímulos sensitivos (p. ej., la ropa de cama). Las lesiones cerebrales o de la médula espinal cervical pueden producir una hemiparesia, que a veces es el síntoma de presentación.

La movilidad reducida aumenta el riesgo de osteoporosis.

Cerebelosos

En la EM avanzada, la ataxia cerebelosa más la espasticidad pueden resultar muy discapacitantes; otras manifestaciones cerebelosas son la palabra arrastrada, la palabra escandida (pronunciación lenta con tendencia a vacilar al comienzo de una palabra o de una sílaba) y la tríada de Charcot (temblor intencional, palabra escandida y nistagmo).

Sensitivos

Las parestesias y la pérdida parcial de cualquier tipo de sensibilidad son frecuentes y a menudo están localizadas (p. ej., en una pierna o una mano o en ambas). Diversas alteraciones sensitivas dolorosas (p. ej., ardor o dolor como una sacudida eléctrica) pueden aparecer espontáneamente o como respuesta al contacto, sobre todo cuando está afectada la médula espinal.

Un ejemplo es el signo de Lhermitte, un dolor en forma de descarga eléctrica con irradiación descendente por la columna hacia las piernas cuando se flexiona el cuello. Los cambios sensitivos objetivos suelen ser transitorios y difíciles de demostrar.

Médula espinal

Su afectación habitualmente provoca disfunción vesical (p. ej., urgencia miccional o dificultad para iniciar la micción, retención parcial de orina, incontinencia urinaria leve). Puede haber constipación, disfunción eréctil en los hombres y anestesia genital en las mujeres. En la EM avanzada, puede ocurrir incontinencia urinaria y fecal franca.

La mielopatía progresiva, una variante de la EM, produce debilidad motora de origen medular sin otros déficits.

Diagnóstico

  • Criterios clínicos

  • RM de encéfalo y médula espinal

  • A veces, concentraciones de IgG en LCR y potenciales evocados

Se sospecha una EM en pacientes con una neuritis óptica, OIN u otros síntomas que sugieren esta enfermedad, sobre todo cuando los déficits son multifocales e intermitentes. Si se sospecha una EM, se realiza una RM de cerebro y médula.

La RM es la prueba de imágenes más sensible para la EM y permite excluir otros trastornos tratables que pueden parecerse a este proceso, como las lesiones no desmielinizantes en la unión de la médula espinal con el bulbo raquídeo (p. ej., los quistes subaracnoideos o los tumores del agujero occipital). El refuerzo con gadolinio como contraste permite distinguir entre las placas inflamadas y las más antiguas. Como alternativa, puede realizarse una TC con contraste. La sensibilidad de la RM y la TC aumenta si se emplea una dosis doble del medio de contraste (lo que constituye una práctica estándar) y se retrasa la obtención de las imágenes (tomografía tardía con doble dosis). También, los imanes de la RM de campo superior (3-7 Tesla) pueden distinguir las placas perivenulares de EM de las lesiones de la sustancia blanca inespecíficas.

La EM debe distinguirse de los síndromes clínicamente aislados (que consisten en una sola manifestación clínica típica de EM) y del síndrome radiológicamente aislado (hallazgos de la RM típicos de la EM que se observan de forma incidental en pacientes sin manifestaciones clínicas). La EM puede ser distinguida porque el diagnóstico de la EM requiere evidencia de lesiones del SNC que están separadas en el tiempo y el espacio (localización en el SNC). Por ejemplo, cualquiera de los siguientes puede indicar la separación en el tiempo:

  • El antecedente de exacerbaciones y remisiones.

  • Una RM que muestra simultáneamente lesiones con refuerzo y sin refuerzo, incluso si los pacientes están asintomáticos

  • Una nueva lesión con refuerzo en una RM subsiguiente en pacientes con una lesión previa

Cualquiera de los siguientes puede indicar la separación en el espacio:

  • Lesiones con refuerzo en la RM en ≥ 2 zonas típicamente afectadas por la EM (p. ej., las áreas periventriculares, yuxtacorticales o infratentoriales o la médula espinal)

  • Evidencia clínica de una lesión en otro momento, tales como un déficit anterior o posterior típico de EM

Si la RM sumada a los hallazgos clínicos no resultan diagnósticos, puede ser necesario demostrar objetivamente las alteraciones neurológicas separadas. Este tipo de pruebas puede incluir potenciales evocados y, en ocasiones, el examen del LCR o un análisis de sangre.

Los potenciales evocados (retardo de las respuestas eléctricas a la estimulación sensitiva—ver Procedimientos diagnósticos neurológicos : Electromiograma y estudios de la conducción nerviosa) a menudo son más sensibles para detectar EM que los signos o síntomas. Los potenciales evocados visuales son sensibles y particularmente útiles en los pacientes que no presentan lesiones intracraneales confirmadas (p. ej., si sólo hay lesiones en la médula espinal). A veces, también se miden los potenciales evocados somatosensitivos y los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico.

El examen del LCR se está haciendo con menos frecuencia (debido a que el diagnóstico por lo general se puede basar en la RM), pero puede ser útil si los hallazgos de la RM más los clínicos no son concluyentes o si debe descartarse una infección (p. ej., la enfermedad de Lyme del SNC). Las pruebas del LCR incluyen la presión de apertura, el recuento celular y el recuento diferencial, las proteínas, la glucosa, las inmunoglobulinas, las bandas oligoclonales y, habitualmente, la proteína básica de la mielina y la albúmina. El porcentaje de IgG del LCR suele estar elevado respecto de las proteínas (que normalmente se encuentran en < 11%) o la albúmina (normalmente, < 27%). Las concentraciones de IgG guardan correlación con la gravedad de la enfermedad. En general, es posible detectar bandas IgG oligoclonales mediante electroforesis del LCR. La proteína básica de la mielina suele estar elevada durante la desmielinización activa. La cantidad de linfocitos en LCR y el contenido de proteínas pueden estar levemente aumentados.

El análisis de sangre puede ser necesario. En ocasiones, los trastornos sistémicos (p. ej., LES) y las infecciones (p. ej., enfermedad de Lyme) pueden imitar a la EM y deben ser excluidos con análisis sanguíneos específicos. Pueden realizarse análisis sanguíneos para medir anticuerpos IgG específicos para neuromielitis óptica (anticuerpos antiacuaporina-4 [también conocidos como NMO-IgG]) a fin de diferenciar ese trastorno de la EM.

Pronóstico

La evolución es sumamente variada e imprevisible. En la mayoría de los pacientes, sobre todo cuando la EM comienza con una neuritis óptica, las remisiones pueden durar meses a > 10 años.

La mayoría de los pacientes que tienen un síndrome clínicamente aislado finalmente desarrollan EM, con una segunda lesión que se torna evidente o una RM que detecta una lesión, por lo general de 2 a 4 años después del comienzo de los primeros síntomas. El tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad puede retrasar esta progresión. Si los pacientes tienen un síndrome radiológicamente aislado, la progresión de la EM es un riesgo, pero se necesita una evaluación adicional de este riesgo.

Si la RM inicial de cerebro o médula muestra una enfermedad más extensa, los pacientes pueden estar en riesgo de discapacidad anterior, al igual que los pacientes que tienen síntomas motores, intestinales o vesicales cuando se presentan. Algunos pacientes, como los hombres de mediana edad al inicio de la enfermedad que tienen ataques frecuentes, pueden quedar rápidamente incapacitados. El consumo de tabaco puede acelerar la progresión de la enfermedad.

La esperanza de vida disminuye sólo en los casos muy graves.

Tratamiento

  • Corticoides para las exacerbaciones agudas

  • Inmunomoduladores para prevenir las exacerbaciones

  • Baclofeno o tinazidina para la espasticidad

  • Gabapentina o antidepresivos tricíclicos para el dolor

  • Medidas sintomáticas

Los objetivos del tratamiento incluyen acortar las exacerbaciones agudas, disminuir la frecuencia de las exacerbaciones y aliviar los síntomas; es especialmente importante mantener la capacidad del paciente para caminar.

Fármacos que modifican la enfermedad

Las exacerbaciones agudas que producen déficits objetivos suficientes como para deteriorar una función (p. ej., una pérdida de visión, de la fuerza o de la coordinación) se tratan con ciclos breves de corticoides (60-100 mg de prednisona VO 1 vez al día con una reducción gradual en un plazo de 2 a 3 semanas o 500-1.000 mg de metilprednisolona IV 1 vez al día durante 3-5 días). Hay evidencia que indica que los corticoides IV acortan las exacerbaciones agudas, retardan la progresión y mejoran las medidas de la enfermedad en la RM.

El tratamiento inmunomodulador, como los interferones (IFN) o el glatiramer, disminuye la frecuencia de las exacerbaciones agudas y retarda la discapacidad final. Los regímenes típicos incluyen interferón beta-1b 8 millones UI en días alternos, interferón beta-1a 6 millones UI (30 mcg) IM semanales e interferón beta-1a 44 mcg SC 3 veces por semana. Sus efectos adversos más frecuentes incluyen síntomas gripales y depresión (que suelen disminuir con el tiempo), el desarrollo de anticuerpos neutralizantes después de meses de tratamiento y citopenias. Se puede utilizar el acetato de glatiramer 20 mg SC 1 vez al día. Los fármacos inmunomoduladores orales fingolimod 0,5 mg VO 1 vez al día, teriflunomida 14 mg VO una vez al día, y dimetilfumarato 240 mg VO 2 veces al día, están disponibles desde hace poco tiempo para el tratamiento de las formas recidivantes de EM.

No hay consenso en cuanto a la elección de la terapia inmunomoduladora modificadora de la enfermedad; muchos expertos recomiendan la educación del paciente y la toma de decisiones compartida. El tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad está indicado para un síndrome clínicamente aislado (p. ej., neuritis óptica), así como para EM definida.

El inmunodepresor mitoxantrona, 12 mg2 IV cada 3 meses durante 24 meses, puede servir, sobre todo en la EM con un carácter continuamente progresivo.

El natalizumab, un anticuerpo antiintegrina-α4, inhibe el pasaje de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica; administrado como infusión mensual, reduce el número de exacerbaciones y nuevas lesiones encefálicas, pero puede aumentar el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Si los agentes inmunomoduladores son ineficaces, puede ayudar la inmunoglobulina IV mensual.

Se han utilizado inmunosupresores distintos de la mitoxantrona (p. ej., metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, cladribina) en la EM más grave y progresiva, pero son controversiales. La plasmaféresis y el trasplante de células madre hematopoyéticas pueden tener cierta utilidad en la enfermedad grave e intratable.

Control de los síntomas

Es posible utilizar otros tratamientos para controlar síntomas específicos:

  • La espasticidad se trata mediante dosis escalonadas de baclofeno 10 a 20 mg VO 3 o 4 veces al día o tizanidina 4 a 8 mg VO 3 veces al día. El entrenamiento de la marcha y los ejercicios en el rango de movimiento pueden ser de utilidad en las extremidades débiles y espásticas.

  • Las parestesias dolorosas se tratan habitualmente con gabapentina 100 a 800 mg VO 3 veces al día o pregabalina 25 a 150 mg VO 2 veces al día; las alternativas incluyen antidepresivos tricíclicos (p. ej., amitriptilina 25 a 75 mg VO al acostarse, desipramina 25 a 100 mg al acostarse si la amitriptilina tiene efectos anticolinérgicos intolerables), carbamazepina 200 mg VO 3 veces al día y otros anticonvulsivos, y opiáceos.

  • La depresión se trata con psicoterapia y antidepresivos.

  • El tratamiento de la disfunción vesical depende del mecanismo subyacente (ver Trastornos de la micción).

  • La fatiga puede ser tratada con amantadina 100 mg VO 3 veces al día, modafinilo 100 a 300 mg VO 1 vez al día, armodafinilo 150 a 250 mg VO 1 vez al día o anfetamina de liberación prolongada de 10 a 30 mg 1 vez al día.

Medidas sintomáticas

Las palabras de aliento y reconfortantes ayudan en estos casos. Se recomiendan los ejercicios regulares (p. ej., la bicicleta estática, la cinta sin fin, la natación, los estiramientos, los ejercicios de equilibrio), con fisioterapia o sin ella, incluso para los pacientes con una EM avanzada, pues las condiciones de ejercicio ponen en forma el corazón y los músculos, reducen la espasticidad, previenen las contracturas y las caídas, y ofrecen beneficios psicológicos. Los suplementos de vitamina D (800 a 1.000 unidades diarias) pueden disminuir el riesgo de progresión de la enfermedad. La vitamina D también reduce el riesgo de osteoporosis, sobre todo en los pacientes que tienen un riesgo elevado debido a una menor movilidad o porque reciben corticoides. Los pacientes deberían mantener una vida lo más normal y activa posible, pero evitando el agotamiento, el cansancio y la exposición al calor excesivo. Debe interrumpirse el consumo de tabaco. Las vacunaciones no parecen incrementar el riesgo de exacerbaciones. Los pacientes debilitados necesitan medidas para prevenir las úlceras por decúbito y las infecciones urinarias; puede ser necesario el autocateterismo urinario intermitente.

Conceptos clave

  • La EM comprende la desmielinización del SNC; puede progresar de forma imprevisible pero tiene varios patrones típicos de progresión.

  • Los síntomas más frecuentes son parestesias, debilidad o torpeza, y los síntomas visuales, pero una amplia variedad de síntomas son posibles.

  • La EM se confirma si la RM y los hallazgos clínicos establecen lesiones características que están separadas en el tiempo y el espacio; sin embargo, la progresión a la EM es probable si los pacientes tienen al menos un solo déficit clínico característico o, posiblemente, una sola lesión radiológica.

  • Tratar a los pacientes con corticoides (para las exacerbaciones graves) y agentes inmunomoduladores (para retardar o prevenir las exacerbaciones).

  • Tratar a los pacientes con medidas de sostén, utilizar medicamentos para tratar los síntomas (p. ej., espasticidad, parestesias dolorosas, depresión, disfunción vesical, fatiga) cuando sea necesario.