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Enfermedad de Wilson

(iIntoxicación por cobre hereditaria)

Por Larry E. Johnson, MD, PhD, Associate Professor of Geriatrics and Family and Preventive Medicine;Attending Physician, University of Arkansas for Medical Sciences;Central Arkansas Veterans Healthcare System

Información:
para pacientes

La enfermedad de Wilson causa acumulación de cobre en el hígado y otros órganos. Se desarrollan síntomas hepáticos o neurológicos. El diagnóstico se basa en una concentración sérica baja de ceruloplasmina, excreción urinaria de cobre elevada y, en ocasiones, los resultados de la biopsia hepática. El tratamiento consiste en una dieta con bajo contenido de cobre y fármacos como la penicilamina o la trientina.

La enfermedad de Wilson es un trastorno del metabolismo del cobre que afecta a hombres y mujeres; aproximadamente una persona por cada 30.000 padece esta enfermedad. Las personas afectadas son homocigotas para el gen recesivo mutante, localizado en el cromosoma 13. Los portadores heterocigotas, que constituyen aproximadamente el 1,1% de la población, son asintomáticos.

Fisiopatología de la enfermedad de Wilson

El defecto genético en la enfermedad de Wilson afecta el transporte del cobre. A su vez, esto causa sobrecarga de cobre con la resultante acumulación en el hígado, que comienza en el nacimiento. Las alteraciones del transporte del cobre también interfieren con su incorporación en la ceruloplasmina (proteína del cobre), lo que disminuye su nivel plasmático.

Se desarrolla fibrosis hepática y, en última instancia, aparece la cirrosis. El cobre difunde desde el hígado hacia la sangre y luego hacia otros tejidos. Es muy destructivo en el cerebro, aunque también daña los riñones y los órganos reproductivos, y causa anemia hemolítica. Parte del cobre se deposita alrededor de la córnea y el borde del iris y causa la formación de los anillos de Kayser-Fleischer. Los anillos parecen rodear el iris.

Signos y síntomas de la enfermedad de Wilson

Los síntomas de la enfermedad de Wilson se desarrollan generalmente entre los 5 y los 35 años, pero puede aparecer entre los 2 y los 72 años.

En casi la mitad de los pacientes, en particular los adolescentes, el primer síntoma es

  • Hepatitis aguda, crónica activa o fulminante

aunque ésta puede desarrollarse en cualquier momento.

En casi el 40% de los pacientes, sobre todo en adultos jóvenes, los primeros síntomas reflejan

  • compromiso del SNC

Son frecuentes los déficits motores, incluida cualquier combinación de temblores, distonía, disfagia, disartria, corea, babeo e incordinación. En ocasiones, los síntomas del SNC son alteraciones psiquiátricas o cognitivas.

En el 5 al 10% de los pacientes, el primer síntoma se advierte de manera accidental por la presencia de anillos de Kayser-Fleischer dorados o de color verde-dorado o en forma de medialuna (por depósitos de cobre en la córnea), amenorrea, abortos reiterados o hematuria.

Diagnóstico de la enfermedad de Wilson

  • Examen con lámpara de hendidura, que revela los anillos de Kayser-Fleischer

  • Ceruloplasmina sérica y excreción de cobre en orina de 24 h

  • En ocasiones, confirmación por prueba de provocación con penicilamina o biopsia hepática

La enfermedad de Wilson debe sospecharse en personas < 40 años que presenten algunos de los siguientes signos:

  • Un trastorno hepático, neurológico o psquiátrico de origen inexplicable

  • Una elevación persistente de las transminasas hepáticas sin explicación alguna

  • Un hermano, primo o padre con enfermedad de Wilson

  • Hepatitis fulminante

Toda vez que se sospecha enfermedad de Wilson,debe realizarse un examen con lámpara de hendidura en busca de los anillos de Kayser-Fleischer y solicitar niveles séricos de ceruloplasmina y excreción de cobre en orina de 24 horas. También suelen medirse los niveles séricos de transaminasas; una elevación es compatible con el diagnóstico.

Anillos de Kayser-Fleischer

La presencia de estos anillos más los típicos hallazgos neurológicos motores o un descenso de los niveles de ceruloplasmina son casi patognomónicos de la enfermedad de Wilson. En raras ocasiones, estos anillos aparecen en otros trastornos hepáticos (p. ej., atresia biliar, cirrosis biliar primaria), pero en estos casos los niveles de ceruloplasmina no están alterados.

Ceruloplasmina

La ceruloplasmina sérica (valores normales: 20 a 35 mg/dL) suele estar baja en la enfermedad de Wilson, aunque puede ser normal. También puede estar disminuida en los portadores heterocigotas y en aquellos con otros trastornos hepáticos (p. ej., hepatitis virales, enfermedad hepática inducida por alcohol o drogas). Un nivel de ceruloplasmina bajo en un paciente con anillos de Kayser-Fleischer es diagnóstica. Por otra parte, un nivel de < 5 mg/dL es muy sospechoso, cualesquiera sean los hallazgos clínicos.

Cobre sérico

Los niveles séricos de cobre pueden ser altos, normales o bajos.

Excreción urinaria de cobre

En la enfermedad de Wilson, la excreción de cobre en orina de 24 horas (valores normales: 30 μg/día) suele ser > 100 μg/día. Si el nivel sérico de ceruloplasmina es bajo y la excreción urinaria de cobre alta, el diagnóstico es claro. Si los valores no son contundentes, la medición del cobre urinario luego de la administración de penicilamina (prueba de provocación con penicilamina) puede ayudar a confirmar el diagnóstico. Esta prueba no suele realizarse en adultos debido a que no están bien establecidos los valores para el punto de corte.

Biopsia hepática

En los casos poco claros (p. ej., transaminasas elevadas, anillos de Kayser-Fleischer y valores indeterminados de ceruloplasmina sérica y cobre urinario), el diagnóstico se realiza con una biopsia hepática para medir la concentración de cobre. No obstante, puede haber resultados falsos negativos debido a un error en la toma de la muestra (por grandes variaciones en las concentraciones de cobre en el hígado) o por la presencia de hepatitis fulminante (la cual causa necrosis que libera grandes cantidades de cobre).

Pruebas de cribado para detectar la enfermedad de Wilson

Como el tratamiento temprano es más eficaz, está indicado el cribado de todos los pacientes con hermanos, primos o padres con enfermedad de Wilson. El cribado consiste en un examen con lámpara de hendidura, pruebas de función hepática y mediciones de la concentración sérica de cobre y de ceruloplasmina y de la excreción urinaria de cobre en 24 horas. Si cualquiera de los resultados es anormal, se realiza una biopsia de hígado para medir la concentración hepática de cobre. No deben realizarse las pruebas de cribado en los lactantes antes del primer año de edad, porque las concentraciones de ceruloplasmina son bajas durante los primeros meses de vida. Los niños menores de 6 años con resultados normales en las pruebas deben ser revisados 5 a 10 años más tarde.

Las pruebas genéticas están en estudio.

Pronóstico de la enfermedad de Wilson

El pronóstico de los pacientes con enfermedad de Wilson suele ser bueno, a menos que la enfermedad esté avanzada antes de comenzar el tratamiento.

La enfermedad de Wilson sin tratamiento es fatal, por lo general hacia los 30 años.

Tratamiento de la enfermedad de Wilson

  • La penicilamina o la trientina

  • Dieta con bajo contenido de cobre

  • Para el mantenimiento, penicilamina o trientina en bajas dosis de por vida o cinc por vía oral

Es imprescindible un tratamiento continuo de por vida de la enfermedad de Wilson, cualesquiera sean los síntomas. Esta acumulación se previene con una dieta con bajo contenido de cobre (p. ej., evitar el hígado de ternera, anacardos [castañas de cajú], guisantes negros, zumos de hortalizas, mariscos, champiñones y cacao) y con un tratamiento con penicilamina, trientina y, en ocasiones, cinc. Se debe verificar el contenido de cobre en el agua potable, y se debe aconsejar a la población no tomar suplementos vitamínicos o minerales que contengan cobre.

La penicilamina es el fármaco quelante más utilizado, aunque tiene una alta toxicidad (causa fiebre, exantema, neutropenia, trombocitopenia y proteinuria). Puede haber reactividad cruzada en personas alérgicas a la penicilina. Los pacientes mayores de 5 años deben recibir dosis de 62,5 mg cada 6 h a 250 mg cada 12 h por vía oral (250 a 500 mg/día en 2 a 4 dosis) y se aumenta en forma lenta hasta un máximo de 250 mg cada 6 horas a 750 mg cada 12 horas (1000 a 1500 mg/día en 2 a 4 dosis). Los niños más pequeños reciben 10 mg/kg 2 veces por día o 6,7 mg/kg 3 veces por día (20 mg/kg/día) por vía oral. Junto con la penicilamina, se administra piridoxina con dosis de 25 mg por vía oral una vez por día. En ocasiones, el uso de penicilamina se asocia con un empeoramiento de los síntomas neurológicos.

El hidrocloruro de trientina es un tratamiento alternativo a la penicilamina. Las dosis son de 375 a 750 mg por vía oral 2 veces por día a 250 a 500 mg por vía oral 3 veces por día (750 a 1500 mg/día).

El acetato de cinc, en dosis de 50 mg por vía oral 3 veces por día, puede disminuir la absorción intestinal de cobre y, por ende, evitar la reacumulación de cobre en pacientes que no pueden tolerar la penicilamina ni la trientina o que tienen síntomas neurológicos que no responden a otros fármacos. (Precaución: No se deben administrar la penicilamina ni la trientina en forma simultánea con el cinc, porque estos dos fármacos pueden unirse al oligoelemento y formar un compuesto sin efecto terapéutico).

Es frecuente la baja adhesión al tratamiento en el largo plazo. Luego de 1 a 5 años, puede considerarse un tratamiento con dosis bajas de mantenimiento. Se recomienda un seguimiento periódico con un hepatólogo.

El trasplante hepático puede salvar la vida de muchos pacientes con enfermedad de Wilson o insuficiencia hepática grave refractaria a los fármacos.

Conceptos clave

  • La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo raro en el que el cobre se acumula en varios órganos

  • La enfermedad se manifiesta durante la infancia o la edad adulta, normalmente entre las edades de 5 y 35.

  • Se debe sospechar la enfermedad en las personas con antecedentes familiares del trastorno o enfermedades hepáticas o neurológicas o alteraciones psiquiátricas (incluyendo los niveles de transaminasas elevadas) de causa desconocida.

  • El diagnóstico se confirma sobre todo con un examen con lámpara de hendidura (en busca de los anillos de Kayser-Fleischer) y la medición de los niveles séricos de ceruloplasmina (que están bajos) y la excreción de cobre en orina de 24 horas (que está elevada).

  • Se debe aconsejar a los pacientes seguir una dieta baja en cobre, y tratarlos con penicilamina, trientina o, si estos medicamentos son intolerables o la medida es inefectiva, cinc oral.