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Hipertensión pulmonar

Por Mark T. Gladwin, MD, Professor and Division Chief, Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh ; Shilpa Jain, MD, Assistant Professor, Pedicatric Hematology-Oncology, Childrens Hospital of Pittsburgh of UPMC

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La hipertensión pulmonar es el aumento de presión en la circulación pulmonar. Puede ser secundaria a muchas causas; algunos casos son idiopáticos. En la hipertensión pulmonar, los vasos sanguíneos pulmonares se contraen. La hipertensión pulmonar grave conduce a la sobrecarga ventricular derecha y a la insuficiencia. Los síntomas son astenia, disnea con el ejercicio y, en ocasiones, malestar torácico y síncope. El diagnóstico se realiza por el hallazgo de valores altos de presión en la arteria pulmonar (estimado por la ecocardiografía y confirmado con el cateterismo cardíaco derecho. El tratamiento consiste en vasodilatadores pulmonares y diuréticos. En algunos casos avanzados, el trasplante de pulmón es una alternativa. Globalmente, el pronóstico es desfavorable si no se encuentra una causa tratable.

La hipertensión pulmonar se define como una presión arterial pulmonar media 25 mm Hg en reposo y una presión de oclusión normal (≤ 15 mm Hg) en la arteria pulmonar (presión capilar pulmonar), medida por cateterismo cardíaco derecho.

Etiología

Muchas enfermedades y fármacos causan hipertensión pulmonar. En forma genérica, las causas más frecuentes de hipertensión pulmonar son

  • Insuficiencia cardíaca izquierda, que incluye la disfunción diastólica

  • Enfermedad del parénquima pulmonar con hipoxia

  • Otras: apnea del sueño, trastornos del tejido conectivo y embolia pulmonar recurrente

En la actualidad, la hipertensión pulmonar se clasifica en 5 grupos (ver Clasificación de la hipertensión pulmonar) sobre la base de varios factores anatomopatológicos, fisiológicos y clínicos. En el primer grupo (hipertensión arterial pulmonar), el trastorno primario afectas las pequeñas arteriolas pulmonares.

Un número pequeño de casos de hipertensión arterial pulmonar aparece de manera esporádica, no relacionada con ningún trastorno identificable; estos casos se denominan como hipertensión pulmonar idiopática. Se han identificado formas hereditarias de la hipertensión arterial pulmonar (autosómica dominante con penetrancia incompleta); 75% de los casos son causados por mutaciones en el receptor de la proteína morfogenética ósea tipo 2 (BMPR2). Otras mutaciones identificadas incluyen a la cinasa similar al receptor de activina tipo 1 (ALK-1), la caveolina 1 (CAV1), la endoglina (ENG), el miembro 3 de la subfamilia del canal de potasio (KCNK3), y otras contra el homólogo decapentaplégico 9 (SMAD9) pero son mucho menos comunes y se presentan en aproximadamente 1% de los casos. En alrededor del 20% de los casos de hipertensión arterial pulmonar hereditaria, las mutaciones causantes no se identificaron.

Los pacientes con causas hereditarias de anemia hemolítica, como la enfermedad de células falciformes, presentan un alto riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar (10% de los casos en base a los criterios del cateterismo cardíaco derecho). El mecanismo está relacionado con la hemólisis intravascular y la liberación de hemoglobina libre de las células en el plasma, que neutraliza el óxido nítrico, genera especies reactivas del oxígeno, y activa el sistema hemostático. Otros factores de riesgo para la hipertensión pulmonar en la enfermedad de células falciformes son la sobrecarga de hierro, la disfunción hepática, los trastornos trombóticos, y la enfermedad renal crónica.

Clasificación de la hipertensión pulmonar

Grupo

Tipo

Trastornos específicos

1

Hipertensión arterial pulmonar (HAP)

HAP idiopática

HAP hereditaria:

  • BMPR2

  • ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCN-K3

  • Desconocido

Hipertensión arterial pulmonar inducida por fármacos y toxinas

Asociados con HAP:

  • trastornos del tejido conectivo

  • infección por HIV

  • hipertensión portal

  • cardiopatías congénitas

  • Esquistosomiasis

1'

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar

1"

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN)

2

Hipertensión pulmonar con cardiopatía izquierda

Disfunción sistólica de las cavidades cardíacas izquierdas

Disfunción sistólica de las cavidades cardíacas izquierdas, incluyendo la insuficiencia cardíaca izquierda con fracción de eyección conservada

Valvulopatías

Obstrucciones congénitas o adquiridas del tracto de salida o entrada a las cavidades cardíacas izquierdas y miocardiopatías congénitas

3

Hipertensión pulmonar asociada con trastornos pulmonares o con hipoxemia

Trastornos de hipoventilación alveolar

EPOC

Exposición crónica a grandes alturas

Alteraciones del desarrollo

Enfermedad intersticial pulmonar

Trastornos de la respiración durante el sueño

Otros trastornos pulmonares con un patrón mixto restrictivo y obstructivo.

4

Hipertensión pulmonar debida a trastornos trombóticos o embólicos crónicos

Embolia pulmonar no trombótica (p. ej., debida a tumores, parásitos, o materiales extraños)

Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales o proximales

5

Otras (mecanismos poco claros o multifactoriales)

Trastornos hemáticos:

  • Anemia hemolítica crónica

  • Trastornos mieloproliferativos

  • Esplenectomía

Trastornos sistémicos:

  • Sarcoidosis

  • Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans

  • Linfangioleiomiomatosis

Trastornos metabólicos:

  • Glucogenosis

  • Enfermedad de Gaucher

  • Trastornos tiroideos

Otros trastornos:

  • Mediastinitis fibrosante

  • Tumor, que causa obstrucción

  • Enfermedad renal crónica

  • Hipertensión pulmonar segmentaria

Adaptado del Fifth World Symposium on PAH, Niza, 2013; Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatial, et al: Updated clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 62 (supplement D):D34–D41, 2013.

Fisiopatología

Los mecanismos fisiopatológicos que causan hipertensión pulmonar incluyen

  • Aumento de la resistencia vascular pulmonar

  • Aumento de la presión venosa pulmonar

La resistencia vascular pulmonar aumentada puede ser causada por la obliteración del lecho vascular pulmonar y/o por vasoconstricción patológica. La hipertensión pulmonar se caracteriza por una vasoconstricción variable y a veces patológica y por proliferación endotelial y de células musculares lisas, hipertrofia, e inflamación crónica que resultan en remodelación de la pared vascular. Se considera que la vasoconstricción se debe en parte a la mayor actividad del tromboxano y de la endotelina-1 (ambos vasoconstrictores) y a la menor actividad de la prostaciclina y el óxido nítrico (ambos vasodilatadores). El aumento de la presión vascular pulmonar que resulta de la obstrucción vascular lesiona aún más el endotelio. La lesión activa la coagulación en la superficie de la íntima, que puede empeorar la hipertensión. También pueden contribuir la coagulopatía trombótica debida a disfunción plaquetaria, el aumento de actividad del inhibidor del activador del plasminógeno de tipo 1 y del fibrinopéptido A, y la disminución de actividad del activador tisular del plasminógeno. Las plaquetas, cuando se estimulan, también pueden desempeñar un papel clave mediante la secreción de sustancias que aumentan la proliferación de los fibroblastos y las células musculares lisas, tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), y el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). La coagulación focal en la superficie endotelial no debe confundirse con la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, en la que la hipertensión pulmonar es causada por émbolos pulmonares organizados.

El aumento de la presión venosa pulmonar típicamente es causado por trastornos que afectan las cavidades cardíacas izquierdas y elevan las presiones en estas cavidades, que en última instancia se reflejan en una elevación de la presión en las venas pulmonares. Las presiones venosas pulmonares aumentadas pueden causar daño agudo a la pared alveolo-capilar y posterior edema. La persistencia de presiones altas puede conducir finalmente al engrosamiento irreversible de las paredes de la membrana alveolo-capilar, disminuyendo la capacidad de difusión pulmonar. La configuración más común para la hipertensión venosa pulmonar es la insuficiencia cardíaca izquierda con fracción de eyección conservada (IC-FEP), por lo general en mujeres mayores que tienen hipertensión y síndrome metabólico. Cuando el gradiente transpulmonar (gradiente entre la presión media de la arteria pulmonar y la presión de oclusión de esa arteria) es > 12 mm Hg o si el gradiente entre la presión diastólica en la arteria pulmonar y la presión de oclusión en la misma arteria es > 6 mm Hg, el pronóstico es malo.

En la mayoría de los pacientes, la hipertensión pulmonar conduce por último a la hipertrofia ventricular derecha seguida por dilatación e insuficiencia ventricular derecha. La insuficiencia ventricular derecha limita el gasto cardíaco durante el esfuerzo.

Signos y síntomas

La disnea progresiva con el ejercicio y la fatigabilidad rápida aparecen en casi todos los pacientes. Malestar atípico en el pecho y lipotimia o mareos asociados con el esfuerzo pueden acompañar a la disnea e indican una enfermedad más grave. Estos síntomas se deben sobre todo a un insuficiente gasto cardíaco causado por la insuficiencia cardíaca derecha. El síndrome de Raynaud aparece en alrededor del 10% de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática, en su mayoría mujeres. La hemoptisis es rara pero puede ser fatal. Asimismo, en raras oportunidades se produce ronquera, debida a la compresión del nervio laríngeo recurrente por agrandamiento de la arteria pulmonar (síndrome de Ortner).

En la enfermedad avanzada, los signos de insuficiencia cardíaca derecha pueden incluir un frémito ventricular derecho, el desdoblamiento marcado del segundo ruido cardíaco (S2), la acentuación del componente pulmonar (P2) de S2, un clic de eyección pulmonar, un tercer ruido cardíaco (S3) ventricular derecho, un soplo de insuficiencia tricuspídea y la distensión de la vena yugular. La congestión hepática y el edema periférico son manifestaciones tardías frecuentes. Por lo general, la auscultación pulmonar es normal. Los pacientes también pueden tener manifestaciones de trastornos causales o asociados.

Diagnóstico

  • Disnea con el ejercicio

  • Confirmación inicial: radiografía de tórax, espirometría, ECG, ecocardiografía y hemograma completo

  • Identificación del trastorno subyacente: gammagrafía ventilación/perfusión o angiografía con TC, TC de alta resolución (TCAR) del tórax, pruebas de la función pulmonar, polisomnografía, pruebas para HIV, pruebas de la función hepática y determinación de autoanticuerpos

  • Determinación de la gravedad: distancia recorrida en 6 min, niveles plasmáticos del N-terminal del péptido natriurético cerebral (BNP) o pro-BNP y cateterismo cardíaco derecho

La hipertensión pulmonar se sospecha en pacientes con disnea importante al ejercicio que son relativamente sanos en otros aspectos y no tienen antecedentes ni signos de otros trastornos conocidos por causar síntomas pulmonares.

En un inicio, los pacientes son sometidos a radiografía de tórax, espirometría y ECG para identificar las causas más comunes de disnea, seguidos por ecocardiografía Doppler transtorácica para evaluar la función ventricular derecha y las presiones sistólicas de la arteria pulmonar, así como para detectar cardiopatía estructural izquierda que puede provocar hipertensión pulmonar. El hemograma completo se realiza para documentar la presencia o ausencia de eritrocitosis, anemia y trombocitopenia.

El hallazgo radiológico más frecuente en la hipertensión pulmonar es el aumento de tamaño de los vasos sanguíneos hiliares que rápidamente se reducen en la periferia y un ventrículo derecho que llena el espacio aéreo anterior en la proyección lateral. La espirometría y los volúmenes pulmonares pueden ser normales o detectar restricción leve, y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco) generalmente está reducida. Los hallazgos frecuentes en el ECG son la desviación del eje hacia la derecha, onda R > S en V1, S1Q3T3, (compatibles con hipertrofia ventricular derecha) y ondas P "picudas" (que sugieren dilatación auricular derecha).

Se realizan otras pruebas según sean necesarias para diagnosticar causas secundarias que no se evidencian por Estas pruebas incluyen

  • Gammagrafía de ventilación/perfusión o angiografía con TC para detectar enfermedad tromboembólica

  • TCAR para obtener información detallada acerca de los trastornos del parénquima pulmonar

  • Pruebas de función pulmonar para identificar enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva

  • Pruebas de autoanticuerpos en suero (p. ej., anticuerpos antinucleares [ANA], factor reumatoide [FR], Scl-70 [topoisomerasa I], anticuerpos anti-Ro (anti-SSA), antirribonucleoproteína [anti-RNP] y anticentrómero) para reunir evidencia a favor o en contra de trastornos autoinmunes asociados

La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica es sugerida por los hallazgos de TC o gammagrafía de pulmón y se confirma por arteriografía. La angiografía con TC es útil para evaluar el coágulo proximal y la invasión fibrosa de la luz vascular. Según el contexto se realizan otros estudios complementarios, como pruebas para HIV, pruebas de la función hepática y una polisomnografía.

Cuando la evaluación inicial sugiere un diagnóstico de hipertensión pulmonar, es necesario realizar un cateterismo de la arteria pulmonar (ver Monitorización y estudio del paciente en cuidados críticos : Monitorización con catéter de la arteria pulmonar)para medir las presiones de la aurícula y el ventrículo derechos, la arteria pulmonar y la presión de oclusión de la arteria pulmonar, el gasto cardíaco y la presión diastólica del ventrículo izquierdo. Debe medirse la saturación del O2 de las cavidades derechas para descartar un defecto del tabique auricular. Aunque el hallazgo de una presión media en la arteria pulmonar > 25 mm Hg y una presión de oclusión arterial pulmonar ≤ 15 mm Hg en ausencia de un trastorno subyacente diagnostica la hipertensión arterial pulmonar, la mayoría de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar presentan una presión sustancialmente más alta (p. ej., media de 60 mm Hg). Durante el cateterismo a menudo se administran algunos fármacos vasodilatadores como el óxido nítrico inhalado, el epoprostenol IV o la adenosina. La disminución de las presiones derechas en respuesta a estos fármacos puede guiar la elección terapéutica. La biopsia de pulmón, alguna vez muy difundida, no es necesaria ni recomendada por su morbimortalidad asociada. Los hallazgos ecocardiográficos de disfunción sistólica de las cavidades cardíacas derechas (p. ej., excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo) y ciertos resultados en el cateterismo cardíaco derecho (p. ej., bajo gasto cardíaco, presión arterial pulmonar media alta y presiones auriculares derechas altas) indican que la hipertensión pulmonar es grave. Otros indicadores de gravedad de la hipertensión pulmonar son valorados para evaluar el pronóstico y para ayudar a monitorear las respuestas a la terapia. Incluyen una escasa distancia recorrida en 6 min y altos niveles plasmáticos del N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-pro-BNP) o del péptido natriurético cerebral (BNP).

Una vez diagnosticada la hipertensión pulmonar, deben revisarse los antecedentes familiares del paciente para detectar la posible transmisión genética (p. ej., muertes prematuras en miembros sanos de la familia). En la hipertensión arterial pulmonar familiar, es necesario el asesoramiento genético para advertir a los portadores de mutación del riesgo de enfermedad (cerca del 20%) y aconsejar el cribado seriado con ecocardiografía. Es posible que las pruebas para determinar las mutaciones en el gen BMPR2 en la hipertensión arterial pulmonar idiopática puedan ayudar a identificar miembros de una familia que están en riesgo.

Pronóstico

La supervivencia a 5 años para los pacientes tratados es de alrededor del 50%. Sin embargo, los hallazgos recientes en algunos registros de pacientes sugieren una menor mortalidad (p. ej., 20 a 30% a los 3 a 5 años en el registro francés y del 10 al 30% a 1 a 3 años en el registro REVEAL), presumiblemente debido a que los tratamientos disponibles actualmente son superiores. Los indicadores de peor pronóstico son la falta de respuesta a los vasodilatadores, la hipoxemia, la reducción de la función física en general, la escasa distancia recorrida en 6 min, los niveles plasmáticos elevados de NT-pro-BNP o BNP, los indicadores ecocardiográficos de disfunción sistólica de las cavidades cardíacas derechas (p. ej., excursión sistólica del plano del anillo tricúspideo) y el cateterismo cardíaco derecho que muestra bajo gasto cardíaco, presión media aumentada en la arteria pulmonar, y presiones auriculares derechas altas. Los pacientes con esclerosis sistémica, anemia de células falciformes, o infección por HIV con hipertensión arterial pulmonar tienen un peor pronóstico que los que no tienen hipertensión arterial pulmonar. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de células falciformes e hipertensión pulmonar tienen una tasa de mortalidad a los 4 años de 40%.

Tratamiento

  • Evitar las actividades que pueden exacerbar la enfermedad (p. ej., tabaquismo, grandes altitudes, embarazo, uso de simpaticomiméticos)

  • Hipertensión arterial pulmonar idiopática y familiar: epoprostenol IV, análogos de prostaciclina inhalados, orales o subcutáneos, antagonistas del receptor de endotelina orales, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 orales, y/o estimulantes solubles de la guanilato ciclasa.

  • Hipertensión arterial pulmonar secundaria: tratamiento del trastorno de base

  • Trasplante de pulmón

  • Tratamiento auxiliar: terapia con O2, diuréticos, anticoagulantes, cualquier combinación de ellos

Hipertensión arterial pulmonar, grupo 1

El tratamiento está evolucionando muy rápidamente.

El epoprostenol IV, un análogo de la prostaciclina, mejora la función y prolonga la supervivencia, incluso en pacientes que responden a un vasodilatador durante el cateterismo. En la actualidad, el epoprostenol es el tratamiento más eficaz para la hipertensión arterial pulmonar. Las desventajas son la necesidad de infusión continua por un catéter central y los efectos adversos preocupantes y frecuentes, como eritema facial, diarrea y la bacteriemia asociada con el catéter central permanente. Hay análogos de la prostaciclina para ser administrados por inhalación (iloprost y teprostinilo) o por las vías subcutánea o IV (treprostinilo).

Tres antagonistas del receptor de endotelina orales, bosentan, ambrisentan y macitentan, ya están disponibles. También pueden usarse sildenafil y tadalafil, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 orales. El riociguat es el primer estimulante soluble de la guanilato ciclasa disponible. Los fármacos mejoran la capacidad de ejercicio y reducen los puntos finales compuestos de agravamiento clínico, a menudo definidos por la hospitalización por insuficiencia cardiaca derecha. Ningún estudio ha comparado los fármacos orales entre sí. La mayoría de los pacientes prefieren comenzar el tratamiento con un fármaco oral, agregando un segundo fármaco oral si es necesario según la respuesta clínica. La capacidad de ejercicio mejora si el segundo fármaco es de una clase diferente (antagonista del receptor de endotelina o inhibidor de la fosfodiesterasa 5). Sin embargo, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 no se pueden combinar con riociguat porque ambas clases de fármacos aumentan los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) y la combinación puede conducir a hipotensión peligrosa. Los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha grave y alto riesgo de muerte súbita pueden beneficiarse con la terapia temprana con un análogo de la prostaciclina intravenoso o subcutáneo.

El trasplante de pulmón ofrece la única esperanza de curación, pero tiene alta morbilidad por rechazo (síndrome de bronquiolitis obliterante) e infección. La tasa de supervivencia a los 5 años es del 50%. El trasplante de pulmón se reserva para los pacientes con la enfermedad de clase IV de la New York Heart Association (definida como disnea asociada con actividad mínima, como movilizarse de la cama a la silla) o cardiopatías congénitas complejas en quienes todos los tratamientos fracasaron y cumplen otros criterios de salud para ser un candidato para el trasplante.

Muchos pacientes precisan tratamientos auxiliares para la insuficiencia cardíaca, como diuréticos, y la mayoría debe recibir warfarina a menos que exista alguna contraindicación.

Hipertensión arterial pulmonar, grupos 2 a 5

El tratamiento primario implica tratar el trastorno subyacente. Los pacientes con cardiopatía izquierda pueden necesitar una cirugía para la enfermedad valvular. Los pacientes con trastornos pulmonares e hipoxia se benefician con la terapia con O2, así como con el tratamiento del trastorno primario. Los tratamientos para pacientes con hipertensión pulmonar grave debida a enfermedad tromboembólica crónica incluyen el riociguat y la tromboendarterectomía pulmonar quirúrgica. Con el paciente en bomba extracorpórea, se extrae el trombo endotelizado y organizado a lo largo de la vasculatura pulmonar en un procedimiento más complejo que una embolectomía quirúrgica aguda. Este procedimiento cura la hipertensión pulmonar en un porcentaje importante de pacientes y restaura la función cardiopulmonar; la mortalidad operatoria es < 10% en los pacientes tratados en centros que cuentan con amplia experiencia.

Los pacientes con enfermedad de células falciformes que tienen hipertensión pulmonar son tratados agresivamente usando hidroxiurea, quelación del hierro y suplementación con O2 como se ha indicado. En los pacientes con hipertensión arterial pulmonar y resistencia vascular pulmonar elevada confirmada por cateterismo cardíaco derecho, se puede considerar el tratamiento vasodilatador pulmonar selectivo (con epoprostenol o un antagonista del receptor de endotelina). El sildenafil aumenta la incidencia de las crisis dolorosas en los pacientes con enfermedad de células falciformes y por lo tanto debe ser utilizado sólo si los pacientes tienen crisis vaso-oclusivas limitadas y están siendo tratados con hidroxiurea o terapia transfusional.

Conceptos clave

  • La hipertensión arterial pulmonar se clasifica en 5 grupos.

  • Sospechar hipertensión pulmonar si los pacientes tienen disnea inexplicable por la presencia de otro trastorno cardíaco o pulmonar clínicamente evidente.

  • Comenzar las pruebas de diagnóstico con una radiografía de tórax, espirometría, electrocardiograma y ecocardiografía Doppler transtorácica.

  • Confirmar el diagnóstico por cateterismo cardíaco derecho.

  • Tratar el grupo 1 con vasodilatadores pulmonares y, si éstos no son eficaces, debe considerarse el trasplante de pulmón.

  • Tratar los grupos 2 a 5 por medio del manejo de la enfermedad subyacente, el tratamiento de los síntomas, y a veces otras medidas.

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