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Hipogonadismo masculino

Por Irvin H. Hirsch, MD, Clinical Professor, Department of Urology, Thomas Jefferson University

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El hipogonadismo se define como la deficiencia de testosterona con signos o síntomas asociados, la deficiencia de producción de espermatozoides o ambas. Puede deberse a un trastorno de los testículos (hipogonadismo primario) o del eje hipotálamo-hipofisario (hipogonadismo secundario). Ambos cuadros pueden ser congénitos o adquiridos como resultado del envejecimiento, una enfermedad, distintas sustancias u otros factores. Además, hay varias deficiencias enzimáticas congénitas que causan distintos grados de resistencia a los andrógenos en los órganos diana. El diagnóstico se confirma con la evaluación de las concentraciones hormonales. El tratamiento varía con la etiología, pero en general incluye la administración de hormona liberadora de gonadotrofinas o de testosterona.

Etiología

El hipogonadismo primario consiste en el fallo de los testículos para responder a la hormona estimulante de los folículos (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Cuando el hipogonadismo primario afecta la producción de testosterona, la concentración de testosterona es insuficiente para inhibir la secreción de FSH y LH; por ende, las concentraciones de éstas están elevadas. La causa más común de hipogonadismo primario es el síndrome de Klinefelter. Éste produce una disgenesia de los conductos seminíferos debido a un cariotipo 47,XXY (ver Síndrome de Klinefelter (47,XXY)).

El hipogonadismo secundario es la incapacidad del hipotálamo de producir hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH), o de la hipófisis de producir suficiente FSH y LH. En el hipogonadismo secundario, las concentraciones de testosterona son bajas, y las de FSH y LH son bajas o normales pero en el límite inferior. Cualquier enfermedad sistémica aguda puede causar hipogonadismo secundario temporal. Algunos síndromes de hipogonadismo tienen causas tanto primarias como secundarias (hipogonadismo mixto). El Causas* de hipogonadismo enumera algunas de las causas frecuentes de hipogonadismo, por categorías.

Algunos síndromes de hipogonadismo (p. ej., criptorquidia, algunos trastornos sistémicos) afectan la producción de espermatozoides más que las concentraciones de testosterona.

Causas* de hipogonadismo

Tipo

Causas congénitas

Causas adquiridas

Primario (testicular)

Síndrome de Klinefelter

Anorquia (bilateral)

Criptorquidia

Distrofia miotónica

Defectos enzimáticos en la síntesis de testosterona

Aplasia de las células de Leydig

Síndrome de Noonan

Quimioterapia o radioterapia

Infección testicular (p. ej., parotiditis, ecovirus, flavivirus)

Altas dosis de fármacos antiandrogénicos (p. ej., cimetidina, espironolactona, ketoconazol, flutamida, ciproterona)

Secundario (hipotálamo-hipofisario)

Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático

Síndrome de Kallmann

Síndrome de Prader-Willi

Malformación de Dandy-Walker

Deficiencia aislada de hormona luteinizante

Cualquier enfermedad sistémica aguda

Hipopituitarismo (tumor, infarto, enfermedad infiltrativa, infección, traumatismo, radiación)

Hiperprolactinemia

Sobrecarga de hierro (hemocromatosis)

Ciertos medicamentos (p. ej., estrógenos, fármacos psicoactivos, metoclopramida, opioides, leuprorelina, goserelina, triptorelina, inhibidores nuevos de la biosíntesis de andrógenos para el cáncer de próstata)

Síndrome de Cushing

Cirrosis

Obesidad mórbida

Idiopático

Mixto

Envejecimiento

Alcoholismo

Enfermedades sistémicas (p. ej., uremia, insuficiencia hepática, sida, anemia drepanocítica)

Sustancias y fármacos (etanol, corticosteroides)

*En orden aproximado de frecuencia.

Signos y síntomas

La edad en el momento de inicio de la deficiencia de testosterona determina la presentación clínica: hipogonadismo congénito, de instauración en la niñez o en la edad adulta.

El hipogonadismo congénito puede aparecer en el primer trimestre, el segundo o el tercero. La aparición de hipogonadismo congénito en el primer trimestre da como resultado la diferenciación sexual masculina inadecuada. La ausencia completa de los efectos de la testosterona produce genitales externos de apariencia femenina normal. La deficiencia parcial de testosterona ocasiona anomalías que varían desde genitales externos ambiguos hasta hipospadias. La instauración de la deficiencia de testosterona en el segundo o el tercer trimestre causa microfalo y testículos no descendidos.

La deficiencia infantil de testosterona deaparición en la niñez (ver Hipogonadismo masculino en niños) tiene pocas consecuencias y por lo general no se reconoce hasta que se observa un retraso en la pubertad. El hipogonadismo no tratado afecta el desarrollo de las características sexuales secundarias. Al llegar a la adultez, los pacientes afectados tienen poco desarrollo muscular, voz aguda, escroto pequeño, disminución del crecimiento del pene y los testículos, poco vello axilar y pubiano y ausencia de vello corporal. Pueden desarrollar ginecomastia y proporciones corporales eunucoides (envergadura > a la altura en 5 cm, y distancia del pubis al suelo > que la distancia de la cabeza al pubis, > 5 cm) debido al retraso en la fusión de las epífisis y la continuación del crecimiento de los huesos largos.

La deficiencia adulta de testosterona tiene varias manifestaciones que dependen del grado y la duración de la deficiencia. Son comunes la disminución de la libido, la disfunción eréctil, la declinación de las capacidades cognitivas como la interpretación visual-espacial, los trastornos del sueño, la inestabilidad vasomotora (en el hipogonadismo agudo marcado) y los cambios del estado de ánimo, como depresión y accesos de ira. La disminución de la masa corporal magra, el aumento de la grasa visceral, la atrofia testicular, la osteopenia, la ginecomastia y la escasez del vello corporal suelen tardar meses o años en aparecer. La deficiencia de testosterona puede aumentar el riesgo de enfermedad coronaria.

Diagnóstico

  • Determinación de las concentraciones de hormonas, comenzando con FSH, LH y testosterona

El hipogonadismo congénito y el de aparición en la niñez suelen sospecharse debido a anomalías del desarrollo o al retraso de la pubertad. El hipogonadismo del adulto debe sospecharse a partir de los signos y síntomas, pero puede pasar fácilmente desapercibido debido a que esos marcadores clínicos son poco sensibles e inespecíficos. El síndrome de Klinefelter debe tenerse en cuenta en varones adolescentes en los que se demora la pubertad, adultos jóvenes con hipogonadismo y todos los adultos con testículos muy pequeños. El hipogonadismo debe ser confirmado con pruebas (ver figura Evaluación en el laboratorio del hipogonadismo masculino.).

Diagnóstico del hipogonadismo primario y secundario

Para el hipogonadismo primario, los aumentos de FSH y LH son más sensibles que las disminuciones en las concentraciones de testosterona. Las concentraciones de LH y FSH ayudan también a determinar si el hipogonadismo es primario o secundario. Las concentraciones elevadas de estas gonadotrofinas, aun con concentraciones bajas-normales de testosterona, indican hipogonadismo primario, mientras que si son bajas (o más bajas de lo esperado de acuerdo con la concentración de testosterona) indican hipogonadismo secundario. Además, en niños de baja estatura con retraso en la pubertad, la concentración baja de testosterona más concentraciones bajas de gonadotrofinas puede ser el resultado de un retraso constitucional. El aumento de FSH en el suero, con concentraciones normales de testosterona y LH, suele aparecer cuando la espermatogénesis está afectada pero la producción de testosterona es normal. A menudo, la causa del hipogonadismo es clínicamente evidente. El hipogonadismo primario no requiere más estudios, aunque algunos médicos realizan una cariotipificación para diagnosticar en forma concluyente el síndrome de Klinefelter.

Las concentraciones totales de testosterona en el suero (o, cuando es posible, de la hormona libre), de FSH y LH se miden de manera simultánea. El valor normal de testosterona total es de 300 a 1.000 ng/dL (10,5 a 35 nmol/L). La concentración de testosterona debe medirse en la mañana (antes de las 10:00 a.m.) para confirmar el hipogonadismo. Debido al aumento de la globulina de unión a las hormonas sexuales (SHBG) con el envejecimiento, la determinación de la concentración de testosterona total es un indicador menos sensible para el hipogonadismo después de los 50 años. Aunque la testosterona sérica libre refleja en forma más exacta la concentración de testosterona funcional, su determinación requiere una diálisis de equilibrio, la cual es técnicamente dificultosa y no siempre está disponible.

Algunos equipos de pruebas disponibles en el comercio, incluida la prueba de testosterona libre análoga, intentan reflejar las concentraciones de testosterona libre en el suero, pero los resultados suelen ser inexactos, especialmente en cuadros (como la diabetes de tipo 2, la obesidad y el hipotiroidismo) que alteran las concentraciones de SHBG. La concentración de testosterona libre puede calcularse a partir de los valores obtenidos para SHBG, albúmina y testosterona; existen herramientas para realizar ese cálculo en Internet. Véase the Free and Bioavailable Testosterone Calculator.

Debido a la naturaleza pulsátil de la secreción de FSH y LH, estas hormonas a menudo se miden en muestras combinadas de 3 extracciones tomadas a intervalos de 20 minutos, pero estas muestras combinadas agregan escasa información clínicamente importante a la de las muestras simples. Las concentraciones de FSH y LH suelen ser 5 mIU/mL antes de la pubertad y entre 5 y 15 mIU/mL en el adulto.

El análisis del semen debe realizarse en todos los hombres que solicitan tratamiento para la infertilidad. En adolescentes y adultos, una muestra de semen obtenida por masturbación después de 2 días de abstinencia brinda un índice excelente de la función de los túbulos seminíferos. Una muestra de semen normal (según estándares de la OMS) tiene un volumen > 1,5 mL, con > 20 millones de espermatozoides/mL, el 50% de los cuales debe tener morfología normal y ser móvil (Ver también Trastornos en el semen).

Evaluación en el laboratorio del hipogonadismo masculino.

Fe = hierro; FSH = hormona estimulante del folículo; GnRH = hormona liberadora de gonadotrofinas; LH = hormona luteinizante.

Evaluación del hipogonadismo secundario

Como cualquier enfermedad sistémica puede disminuir temporalmente las concentraciones de testosterona, FSH y LH, el hipogonadismo secundario debe confirmarse con una segunda determinación de estos valores 4 semanas después de la resolución de esa patología. Para confirmar el hipogonadismo secundario en adolescentes, puede tenerse en cuenta la prueba de estimulación con GnRH. Si las concentraciones de FSH y LH aumentan en respuesta a la GnRH intravenosa, la pubertad simplemente está demorada. Si las concentraciones no aumentan, es probable que se trate de un verdadero hipogonadismo.

Para determinar la causa de un hipogonadismo secundario confirmado, deben realizarse pruebas que incluyan la determinación de la prolactinemia (para detectar un adenoma de la hipófisis) y de la saturación de la transferrina (para detectar hemocromatosis—ver Hemocromatosis hereditaria). Las imágenes de la silla turca con RM o TC permiten excluir un microadenoma de la hipófisis u otra masa, en hombres con cualquiera de los siguientes cuadros:

  • Edad < 60 años sin ninguna otra causa identificada para el hipogonadismo

  • Muy baja concentración total de testosterona (< 200 ng/dL)

  • Concentraciones de prolactina elevadas

  • Síntomas compatibles con un tumor en la hipófisis (p. ej., dolor de cabeza, síntomas visuales)

Además, si hay signos o síntomas de síndrome de Cushing, se analiza el cortisol libre en una muestra de orina de 24 horas o se realiza una prueba de supresión con dexametasona (ver Síndrome de Cushing). Si no se identifican anomalías, el diagnóstico es hipogonadismo secundario adquirido idiopático.

Tratamiento

  • Administración de testosterona

  • Terapia de reemplazo de gonadotrofinas para la recuperación de la fertilidad en el hipogonadismo secundario

El tratamiento tiene por objetivo brindar un reemplazo de los andrógenos de manera conveniente y segura. Aunque los pacientes con hipogonadismo primario no se harán fértiles con ninguna terapia endocrina, los que presentan hipogonadismo secundario pueden recuperar la fertilidad con la administración de gonadotrofinas. Las formulaciones de testosterona que se analizan aquí son las disponibles en los Estados Unidos. En otros países, pueden existir formulaciones diferentes.

Terapia de reemplazo con testosterona (TRT)

Debido a que la testosterona exógena perjudica la espermatogénesis, la TRT se debe evitar en lo posible en el hipogonadismo secundario o cuando la fertilidad posterior es una preocupación (a menos que exista insuficiencia testicular primaria irreversible). El tratamiento del hipogonadismo secundario en niños con terapia de reemplazo de gonadotropinas (ver Hipogonadismo masculino : Tratamiento de la infertilidad debida a hipogonadismo) por lo general estimula la producción de andrógenos, así como la espermatogénesis.

La TRT se puede administrar a hombres que

  • No tienen signos de pubertad

  • Tienen cerca de 15 años de edad

  • Se les ha descartado un hipogonadismo secundario

Pueden recibir enantato de testosterona de acción prolongada, en dosis de 50 mg IM 1 vez al mes, durante 4 a 8 meses. Estas dosis bajas producen cierta virilización sin afectar la altura que se alcanzará como adulto. Los adolescentes de más edad con deficiencia de testosterona reciben enantato de testosterona o cipionato de testosterona de acción prolongada, en dosis que se aumentan gradualmente durante 18 a 24 meses, desde 50 hasta 100 y 200 mg IM, cada 1 a 2 semanas. También pueden usarse geles de administración transcutánea, aunque son más costosos, pueden transferirse a otras personas durante el contacto íntimo y resultan más difíciles de dosificar con precisión. Se estima razonable pasar a los adolescentes de más edad a las preparaciones de gel de testosterona con dosis de adultos cuando sus dosis IM han alcanzado el equivalente a 100 a 200 mg cada 2 semanas.

Los adultos con una deficiencia establecida de testosterona pueden beneficiarse con la terapia de reemplazo. El tratamiento hace más lento el avance de la osteopenia, la pérdida de músculo, la inestabilidad vasomotora, la pérdida de la libido, la depresión y ocasionalmente la disfunción eréctil. Los efectos de la testosterona sobre la enfermedad coronaria no se conocen bien. La TRT puede mejorar el flujo sanguíneo de las arterias coronarias y puede disminuir el riesgo de enfermedad de las mismas; sin embargo, se ha planteado la preocupación de que la TRT aumente de hecho el riesgo de eventos cardiovasculares. Las opciones para la terapia de reemplazo incluyen

  • Gel de testosterona al 1% o 1,62% (5 a 10 g de gel diariamente, que aportan 5 a 10 mg de testosterona)

  • Solución axilar transdérmica (60 mg una vez al día)

  • Pastilla de disolución en la mucosa bucal (30 mg, dos veces al día)

  • Parche de testosterona transdérmica (4 mg una vez al día)

  • Nueva formulación nasal (un aerosol de 5,5 mg tres veces al día, en cada fosa nasal)

  • Implantes subcutáneos de testosterona (75 mg/gránulo), colocados en 4 a 6 unidades cada 3 a 6 meses

  • Enantato o cipionato de testosterona intramuscular (100 mg cada 7 días o 200 mg cada 10 a 14 días)

El gel de testosterona mantiene las concentraciones fisiológicas de la hormona en sangre de manera más sostenida que los demás tratamientos, pero a veces se prefieren los sistemas de administración IM o con parches debido a su menor costo. Las formulaciones orales se absorben de forma impredecible.

Los posibles efectos adversos de la testosterona y sus análogos son

  • Eritrocitosis (particularmente en hombres ≥ 50 años que reciben testosterona intramuscular)

  • Tromboembolia venosa no relacionada con la eritrocitosis

  • Acné

  • Ginecomastia

  • Bajo recuento de espermatozoides

En muy raras ocasiones se produce agrandamiento prostático o edema. Los síntomas obstructivos de la próstata son raros. En la actualidad, se considera que la administración de testosterona en dosis tales que logren las concentraciones fisiológicas no es suficiente para causar cáncer prostático nuevo o para acelerar el crecimiento o la diseminación de un cáncer prostático localizado; se considera que la TRT tiene un efecto mínimo sobre la concentración sérica de antígeno prostático específico (PSA) en hombres con hiperplasia prostática benigna y en hombres con cáncer prostático tratado. Sin embargo, los prospectos de los productos establecen que la TRT está contraindicada en hombres con cáncer prostático, y aquellos que tienen un alto riesgo de padecer este cáncer deben recibir asesoramiento y ser controlados cuidadosamente mediante tactos rectales y determinaciones del PSA mientras reciban TRT. Puede ser necesaria una biopsia de la próstata si la elevación del PSA se mantiene después de finalizada la TRT. Los hombres con hipogonadismo y sospecha de cáncer de próstata deben consultar a un experto. Las formulaciones orales conllevan riesgos de disfunción hepatocelular y adenoma hepático.

Los hombres que toman suplementos de testosterona deben controlarse periódicamente. El hematocrito y las concentraciones de PSA y testosterona deben medirse cada tres meses durante el primer año de TRT, y cada seis meses a partir de entonces. El tacto rectal debe ofrecerse con la misma frecuencia. Si el hematocrito es 54%, la dosis de testosterona debe disminuirse. Los aumentos significativos en la concentración de PSA son indicación de biopsia de próstata en los hombres que de otra forma serían candidatos al diagnóstico y tratamiento del cáncer prostático.

Tratamiento de la infertilidad debida a hipogonadismo

La infertilidad, que tiene muchas causas posibles además del hipogonadismo, se analiza en otra sección (ver Infertilidad). La infertilidad debida a hipogonadismo primario no responde a la terapia hormonal. En ocasiones, los varones con esta patología tienen unos pocos espermazoides intratesticulares que pueden obtenerse con técnicas microquirúrgicas y ser usados para fertilizar un óvulo con técnicas de reproducción asistida (p. ej., inyección intracitoplasmática).

La infertilidad debida a hipogonadismo secundario generalmente responde a la terapia de reemplazo de gonadotrofinas. Otros síntomas del hipogonadismo secundario mejoran con la administración de testosterona solamente. Si el hipogonadismo secundario está causado por una enfermedad de la hipófisis, la terapia de reemplazo de gonadotrofinas suele ser exitosa. El tratamiento comienza con la reposición de LH y FSH. La reposición de LH se inicia utilizando gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis de 1.500 UI por vía subcutánea, 3 veces por semana. Para el reemplazo de FSH, que es costoso, se utiliza gonadotrofina menotrópica humana o FSH humana recombinante, en dosis de 150 UI, 3 veces a la semana. Las dosis pueden ajustarse a partir de los resultados de pruebas periódicas, con análisis de semen y de concentraciones séricas de FSH, LH, y testosterona. Una vez que se logra un recuento de espermatozoides adecuado, se puede interrumpir la administración de FSH y continuar la monoterapia con hCG.

La mayoría de los pacientes con hipogonadismo secundario debido a un defecto del hipotálamo (p. ej., hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático, síndrome de Kallman) recuperan la fertilidad con el tratamiento, a pesar de que los recuentos de espermatozoides son bajos (p. ej., < 5 millones/mL). Cuando el tratamiento con LH y FSH es ineficaz, podría ser útil la terapia de reemplazo pulsátil de GnRH (cada 2 horas por vía subcutánea con una minibomba programable), aunque no es de acceso tan fácil. La mayoría de los hombres (80 a 90%) responden con éxito a estos regímenes.

Conceptos clave

  • Las concentraciones de FSH y LH ayudan a distinguir entre el hipogonadismo primario (concentraciones altas) y el hipogonadismo secundario (concentraciones bajas o inapropiadamente normales).

  • Los síntomas de hipogonadismo masculino relacionados con la edad incluyen la diferenciación sexual inadecuada (congénita), el retraso de la pubertad (cuando aparece en el niño), y diversos síntomas inespecíficos tales como disminución de la libido, disfunción eréctil, deterioro cognitivo, disminución en el porcentaje de la masa corporal magra, trastornos del sueño y cambios del estado de ánimo (cuando aparece en el adulto).

  • Las concentraciones de testosterona libre, que pueden calcularse y a veces medirse, reflejan mejor la suficiencia gonadal que las concentraciones de testosterona total.

  • El diagnóstico puede abordarse de manera sistemática, usando un algoritmo.

  • La terapia de reemplazo de testosterona puede aliviar los síntomas de hipogonadismo, pero no restaura la fertilidad.

  • La terapia de reemplazo de gonadotrofinas en general puede restablecer la fertilidad en hombres con hipogonadismo secundario.

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