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Bioéquivalence et correspondance des médicaments génériques

Par Eva M. Vivian, PharmD, MS, Professor, University of Wisconsin School of Pharmacy

Lorsqu’un laboratoire pharmaceutique développe une version générique d’un médicament de marque, ses spécialistes en pharmacie galénique (galénistes) se chargent de sa conception. Il ne leur suffit pas de simplement reproduire la structure chimique du médicament de marque ou d’acheter le principe actif auprès d’un fabricant d’agents chimiques.

Bien que 250 milligrammes (mg) d’un agent chimique de marque correspondent à 250 mg du même agent chimique générique, un comprimé générique de 250 mg contenant le même agent chimique peut avoir ou non le même effet sur l’organisme qu’un comprimé de marque de 250 mg. Cela s’explique par le fait que tous les composants utilisés dans une spécialité donnée affectent la manière dont elle est absorbée dans la circulation sanguine. Des excipients tels que des enrobages, des stabilisants, des comblants, des liants, des arômes, des diluants et autres substances sont nécessaires pour transformer un agent chimique en médicament utilisable. Ces excipients peuvent également être utilisés pour :

  • Augmenter le volume d’un comprimé afin qu’il puisse être facilement pris en main

  • Éviter qu’un comprimé ne s’effrite entre sa fabrication et son utilisation

  • Faciliter la dissolution du comprimé dans l’estomac ou l’intestin

  • Apporter une coloration ou une saveur agréable

Les excipients sont habituellement des substances inoffensives sans effet sur l’organisme. Cependant, certains d’entre eux peuvent entraîner des réactions allergiques inhabituelles et parfois graves chez certaines personnes, de sorte qu’une version générique peut être préférée à un médicament de marque, ou inversement. Par exemple, les agents chimiques appelés bisulfites (tels que le métabisulfite de sodium), utilisés en tant que conservateurs dans de nombreux produits, provoquent des réactions allergiques asthmatiques chez de nombreuses personnes. Ainsi, la présence de bisulfites est indiquée sur l’étiquette des produits pharmaceutiques qui en contiennent.

Bioéquivalence

Les fabricants doivent entreprendre des études destinées à déterminer si leur version est bioéquivalente au médicament original, c’est-à-dire si la version générique libère son principe actif (le médicament) dans la circulation sanguine pratiquement à la même vitesse et dans les mêmes proportions que le médicament original. Comme le principe actif contenu dans le médicament générique s’est déjà révélé sûr et efficace dans les essais menés sur le médicament de marque, les études de bioéquivalence ne visent qu’à montrer que la version générique génère pratiquement les mêmes taux de médicament dans le sang et ces études ne requièrent qu’un nombre relativement limité (24 à 36) de volontaires sains.

Même si l’on pense généralement aux médicaments administrés par voie orale, tels que les comprimés, les gélules et les suspensions buvables, les médicaments génériques délivrés sur ordonnance revêtant d’autres formes médicamenteuses, telles que les injections, les patchs, les inhalateurs et autres, doivent également remplir des conditions de bioéquivalence. Ce sont les autorités régulatrices qui établissent les normes de bioéquivalence pour les différentes formes galéniques.

Le fabricant du médicament de marque doit également prouver la bioéquivalence du produit avant qu’une nouvelle forme médicamenteuse puisse être commercialisée. Par nouvelle forme médicamenteuse, on entend de nouvelles formes galéniques ou de force différente de celles de la spécialité existante, toute forme modifiée ou encore de nouveaux médicaments génériques. Parfois, la forme galénique testée à l’origine est modifiée pour des raisons commerciales. Par exemple, pour répondre aux attentes des consommateurs, il peut être nécessaire de rendre les comprimés plus résistants, d’ajouter ou de modifier les substances aromatisantes ou colorantes ou de modifier les excipients.

Évaluation et procédures d’autorisation

Les autorités régulatrices examinent toute version générique d’un médicament. Elles approuvent un médicament générique si les études indiquent sa bioéquivalence à la spécialité commercialisée à l’origine. Elles s’assurent aussi qu’un nouveau médicament générique contient la quantité appropriée de principe actif (médicament), qu’il est produit selon les critères nationaux (Bonnes pratiques de fabrication) et que la version générique diffère de son équivalent de marque en termes de taille, de couleur et de forme, comme l’exige la réglementation.

Correspondance et substitution

En théorie, un médicament générique bioéquivalent à son équivalent de marque peut être substitué à ce dernier. Pour les médicaments non protégés par un brevet, la version générique peut être la seule à être disponible. Pour limiter les coûts, de nombreux médecins rédigent des ordonnances de médicaments génériques lorsque cela est possible. Même si le médecin a prescrit le médicament de marque, le pharmacien peut délivrer une version générique, sauf si le médecin a stipulé sur son ordonnance que la substitution n’était pas possible. Aussi, certaines compagnies d’assurance ou mutuelles peuvent exiger que des médicaments génériques soient prescrits et délivrés chaque fois que possible par mesure d’économie. Certaines compagnies d’assurance permettent au consommateur de choisir une spécialité pharmaceutique plus onéreuse, à condition qu’il en assume la différence de prix. Cependant, certaines assurances publiques ne laissent pas le choix aux consommateurs. Si le médecin prescrit un médicament générique, le pharmacien doit délivrer un médicament générique. Le plus souvent, les consommateurs peuvent insister pour avoir un médicament de marque même si le médecin et le pharmacien recommandent un médicament générique.

La substitution par un médicament générique est parfois inadaptée. Par exemple, certaines versions génériques peuvent ne pas être bioéquivalentes au médicament de marque d’origine. Certains médicaments génériques peuvent tout de même être utilisés, mais ne pas se substituer au médicament de marque. Lorsque de légères différences de quantité de médicament dans la circulation sanguine peuvent entraîner une grande différence d’efficacité du médicament, les médicaments génériques ne se substituent généralement pas aux médicaments de marque, même si des versions génériques bioéquivalentes sont disponibles. La warfarine, un anticoagulant, et la phénytoïne, un anticonvulsivant, font partie de ces médicaments. Enfin, un médicament générique peut ne pas être approprié s’il contient un excipient auquel les personnes sont allergique. Ainsi, si un médecin spécifie le nom d’un produit de marque sur l’ordonnance et que les consommateurs souhaitent une version générique équivalente, les consommateurs ou le pharmacien doivent en discuter avec le médecin.

Les médicaments qui doivent être administrés en quantités très précises ont moins de chances d’être interchangeables, car la différence est étroite entre une dose efficace et une dose toxique ou inefficace (la marge de sécurité). La digoxine utilisée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque en est un exemple. Le passage d’une version de marque de digoxine à une version générique peut présenter quelques difficultés, car les deux versions peuvent ne pas être suffisamment bioéquivalentes. Cependant, la bioéquivalence a été certifiée par les autorités régulatrices pour certaines versions génériques de digoxine. Les pharmaciens et les médecins connaissent les médicaments génériques, interchangeables ou non avec les spécialités de marque, et sont susceptibles de répondre aux questions dans ce domaine.

Chaque année, aux États-Unis, la FDA publie et actualise un guide sur les médicaments interchangeables. Cet ouvrage, intitulé Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations (Produits pharmaceutiques autorisés avec évaluation de l’équivalence thérapeutique) (également connu sous le nom de livre orange en raison de la couleur de sa couverture) est accessible à tous, mais il est principalement destiné aux médecins et aux pharmaciens. Voir Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations.

La substitution par un médicament générique est parfois susceptible de soulever d’autres problèmes pour le consommateur. Un médecin peut prescrire un médicament de marque et en discuter avec son patient. Lorsque le pharmacien délivre un produit générique équivalent et que l’étiquette de ce dernier ne mentionne pas le produit de marque, l’utilisateur peut ignorer que le médicament générique délivré correspond à ce que le médecin a prescrit. Pour éviter toute confusion, les pharmaciens doivent indiquer sur l’étiquette à quelle dénomination commerciale correspond le médicament générique délivré.

Cas où un médicament générique n’est pas adapté

Catégorie de médicaments

Exemples

Commentaires

Traitements présents sur le marché avant le Federal Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938 (aux États-Unis)

Malgré les efforts de la FDA, certaines marques de produits de substitution de l’hormone thyroïdienne demeurent non bioéquivalentes

Les médicaments d’avant 1938 ne respectent pas les critères réglementaires actuels sur les médicaments génériques, mais seuls peu d’entre eux sont encore prescrits. Le passage d’une version à l’autre est déconseillé, car il n’existe pas de normes permettant de comparer ces médicaments. Les précautions sont de rigueur lors du passage de l’une de ces marques à une autre.

Médicaments dont la différence entre dose toxique et dose efficace est faible (marge de sécurité réduite)

Digoxine (pour l’insuffisance cardiaque et un rythme cardiaque très rapide)

Préparations à base de lithium (pour le trouble bipolaire)

Warfarine (un anticoagulant)

La dose toxique est trop proche de la dose efficace pour que le médicament puisse être utilisé en toute sécurité.

Médicaments antiépileptiques

Carbamazépine, clobazam, clonazépam, eslicarbazépine, ézogabine, lamotrigine, oxcarbazépine, phénytoïne, rufinamide, topiramate, valproate et zonisamide

Une perte de contrôle des crises convulsives a été signalée après un changement de marque. Il est recommandé de toujours prendre la même marque ou la même préparation générique

Antihypertenseurs

Réserpine

Préparations à libération modifiée de diltiazem et de nifédipine*

Les versions génériques ne sont pas bioéquivalentes aux médicaments de marque. Les préparations à libération modifiée ont des caractéristiques de libération différentes et ne sont pas interchangeables.

Antiasthmatiques par voie orale

Théophylline, dyphylline et certaines formes d’aminophylline

Les différentes versions ne sont pas bioéquivalentes. Si l’une des versions est efficace, elle ne doit pas être échangée avec une autre si ce n’est pas absolument nécessaire.

Crèmes, lotions et pommades à base de corticoïdes

Alclométasone, amcinonide, bétaméthasone, clocortolone, désonide, désoxymétasone, dexaméthasone, diflorasone, fluocinolone, fluocinonide, flurandrénolide, fluticasone, halcinonide, halobétasol, cortisol, mométasone et triamcinolone

Ces produits sont standardisés en fonction de tests cutanés et nombre d’entre eux ont été jugés bioéquivalents par la FDA aux États-Unis. Mais la réponse varie et certains excipients (crèmes, pommades, gels) peuvent également affecter l’efficacité du produit. La réponse peut être imprévisible. Ainsi, si l’une des versions est efficace, elle ne doit pas être échangée avec une autre.

Comprimés de corticoïdes

Dexaméthasone, triamcinolone et autres

De nombreuses versions génériques ne sont pas bioéquivalentes aux médicaments de marque et ne doivent pas être librement substituées à d’autres.

Hormones

Œstrogènes estérifiés (hormonothérapie substitutive chez les femmes ménopausées), certaines formes de médroxyprogestérone et la plupart des formes de méthyltestostérone

Les deux spécialités d’œstrogènes estérifiés ne sont pas bioéquivalentes. Les hormones sont généralement prises à petites doses, les différences entre les marques peuvent donc produire des fluctuations importantes de la réponse.

Médicaments de la goutte

Colchicine

Les versions génériques des médicaments individuels ne sont pas bioéquivalentes.

Médicaments antipsychotiques

Comprimés de chlorpromazine

Les versions génériques ne sont pas bioéquivalentes à leur version de marque.

Antidépresseurs

Quelques marques d’amitriptyline et une marque d’amitriptyline plus perphénazine

Les versions ne sont pas toutes interchangeables. Un pharmacien peut indiquer si les autorités régulatrices estiment qu’un médicament générique donné est bioéquivalent au médicament de marque

Potassium

La plupart des produits de supplémentation en potassium à longue durée d’action sous forme de comprimés

Les gélules (et non les comprimés) de produits à base de potassium à longue durée d’action sont considérées comme bioéquivalentes et peuvent être interchangées.

Autres médicaments

Fluoxymestérone, certaines marques de prométhazine en comprimés et en suppositoires, chloramphénicol en gélules et clozapine

Les versions génériques peuvent ne pas être bioéquivalentes. Bien que les différentes versions puissent être efficaces, elles ne doivent pas être interchangées.

*Les préparations de médicaments à libération modifiée sont des versions des médicaments où la préparation a été modifiée d’une certaine façon, généralement afin de ralentir la libération du principe actif dans la circulation sanguine. Les médicaments à libération modifiée peuvent être identifiés par les désignations MR, LA, XL, CR ou SR.

FDA = Food and Drug Administration

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