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Sélectivité du site d’action

Par Angela Cafiero Moroney, PharmD, Senior Clinical Science Manager, Renal CSM Organization, Global Medical Affairs, GPRD, AbbVie, Inc

Après avoir été ingérés, injectés, inhalés ou absorbés à travers la peau, la plupart des médicaments passent dans le sang et circulent dans tout l’organisme. Certains sont administrés directement dans le site à traiter. Par exemple, le collyre est directement mis dans les yeux. Les médicaments interagissent ensuite avec les cellules et les tissus sur lesquels ils produisent l’effet souhaité (site d’action). Cette interaction est appelée sélectivité. La sélectivité est le degré d’action d’un médicament sur un site donné par rapport à d’autres sites. Quelques médicaments sont relativement peu sélectifs. Ils agissent sur bon nombre d’organes ou tissus. Par exemple, l’atropine, médicament administré pour son effet myorelaxant au niveau du tube digestif, agit également comme myorelaxant oculaire et respiratoire. D’autres médicaments sont plus sélectifs. Par exemple, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’aspirine et l’ibuprofène ( Antalgiques non opioïdes) agissent au niveau de toute zone enflammée. D’autres encore sont hautement sélectifs. Ils agissent principalement sur un organe ou un processus biologique. Par exemple, la digoxine, médicament administré pour traiter l’insuffisance cardiaque, agit essentiellement au niveau du cœur dont elle augmente la contractilité. Les somnifères agissent sur certaines cellules nerveuses du cerveau.

Comment les médicaments reconnaissent-ils les sites sur lesquels ils exercent un effet ? La réponse dépend de la façon dont ils interagissent avec les cellules ou les substances telles que les enzymes.

Récepteurs cellulaires

La plupart des cellules présentent divers types de récepteurs à leur surface. Un récepteur est une molécule dotée d’une structure tridimensionnelle ne pouvant se lier qu’aux substances qui s’adaptent avec précision à elle, comme une clé dans une serrure.

Les récepteurs permettent à des substances naturelles extracellulaires (mais venant de l’organisme) d’influer sur l’activité de la cellule. Des exemples de ces substances incluent les neurotransmetteurs (substances chimiques transmettant des messages entre les cellules du système nerveux) et les hormones (substances chimiques libérées dans la circulation sanguine par un organe pour affecter un autre organe). Cette influence peut être de stimuler ou d’inhiber un processus à l’intérieur de la cellule. Les médicaments tendent à mimer ces substances naturelles et à utiliser les récepteurs de la même manière. À titre d’exemple, la morphine et d’autres médicaments antalgiques agissent ou touchent les mêmes récepteurs cérébraux que ceux utilisés par les endorphines, substances endogènes permettant de contrôler la douleur.

Certains médicaments ne se fixent qu’à un type de récepteur. D’autres, tels des passe-partout, peuvent se fixer à plusieurs types de récepteurs dans l’organisme. La sélectivité d’un médicament s’explique souvent par la façon selon laquelle il se lie sélectivement aux récepteurs.

Une adaptation parfaite

Le récepteur présent sur la surface cellulaire a une structure tridimensionnelle qui permet à une substance spécifique, comme un médicament, une hormone ou un neurotransmetteur, de s’y lier. Cette substance a une structure tridimensionnelle qui coïncide parfaitement avec celle du récepteur, comme une clé dans une serrure.

Agonistes et antagonistes

Les médicaments qui se fixent aux récepteurs sont classés en agonistes ou antagonistes. Les agonistes activent, ou stimulent, leurs récepteurs et entraînent une réponse qui augmente ou diminue l’activité de la cellule. Les médicaments antagonistes bloquent l’accès ou la liaison des agonistes endogènes, le plus souvent des neurotransmetteurs, à leurs récepteurs et préviennent ou réduisent ainsi les réponses cellulaires aux agonistes naturels.

Les médicaments agonistes et antagonistes peuvent être utilisés en association chez les personnes asthmatiques. Par exemple, l’albutérol peut être utilisé avec l’ipratropium. L’albutérol, un agoniste, se lie à des récepteurs spécifiques (adrénergiques) sur les cellules de l’appareil respiratoire ; il provoque un relâchement des cellules musculaires lisses et dilate ainsi les voies respiratoires (bronchodilatation). L’ipratropium, un antagoniste, se lie à d’autres récepteurs (cholinergiques) ; il bloque la liaison de l’acétylcholine, neurotransmetteur qui entraîne la contraction des cellules musculaires lisses et provoque ainsi un rétrécissement des voies respiratoires (bronchoconstriction). Les deux médicaments dilatent les voies respiratoires (et facilitent la respiration), mais de manière différente.

Les bêtabloquants, tels que le propranolol, constituent un groupe d’antagonistes largement utilisés. Ces médicaments sont utilisés dans le traitement de l’hypertension, l’angine de poitrine (douleur thoracique provoquée par une insuffisance d’apport de sang au muscle cardiaque) et dans celui de certains troubles du rythme cardiaque, ainsi que dans la prévention des migraines. Ils bloquent ou diminuent la stimulation cardiaque induite par les neurotransmetteurs agonistes, l’épinéphrine (adrénaline) et la norépinéphrine (noradrénaline), libérées lors d’un effort. Les antagonistes, comme les bêtabloquants, sont plus efficaces quand la concentration de l’agoniste est élevée dans une région spécifique de l’organisme. De même qu’un embouteillage bloque plus de véhicules vers 17 h qu’à 3 h du matin, les bêtabloquants administrés à des doses ayant une faible action sur la fonction cardiaque normale peuvent s’avérer très efficaces lors d’une émission soudaine d’hormones due à un effort et protéger ainsi le cœur d’un excès de stimulation.

Des cibles dans l’organisme : les récepteurs cellulaires

Certaines substances naturelles présentes dans l’organisme, telles que les neurotransmetteurs et les hormones, se fixent sur des récepteurs à la surface de la cellule. Lorsque ces substances se lient au récepteur présent sur la cellule, elles activent le récepteur ce qui induit ou inhibe une action cellulaire spécifique. Certains médicaments sont en mesure de se lier à ces récepteurs.

Certains médicaments agissent comme des agonistes, en stimulant le récepteur de la même façon que les agonistes naturels. D’autres agissent comme des antagonistes, en bloquant l’action de la substance naturelle sur le récepteur. Chaque type de récepteur a de nombreux sous-types et les médicaments peuvent agir sur un ou plusieurs sous-types de récepteurs.

Type de récepteur

Agoniste naturel de l’organisme

Activité induite

Médicaments qui se lient au récepteur

Adrénergique

Alpha1

Adrénaline et noradrénaline

Réactions de « lutte ou de fuite » : Constriction des vaisseaux sanguins de la peau, du tube digestif et de l’arbre urinaire

Clivage du glucose dans le foie (libération d’énergie)

Diminution de l’activité gastrique et intestinale

Contraction de la musculature lisse présente dans les organes génitaux et urinaires

Agoniste : méthoxamine et phényléphrine

Antagoniste : doxazosine, prazosine, tamsulosine et térazosine

Alpha2

Adrénaline et noradrénaline

Diminution de la sécrétion d’insuline, de l’agrégation plaquettaire, du rétrécissement des vaisseaux sanguins de la peau et des intestins et de la libération de noradrénaline par les nerfs

Agoniste : clonidine

Antagoniste : yohimbine

Bêta1

Adrénaline et noradrénaline

Augmentation de la fréquence cardiaque, de la force de la contraction myocardique et de la sécrétion de rénine (hormone impliquée dans le contrôle de la tension artérielle)

Agoniste : dobutamine et isoprotérénol

Antagoniste : bêtabloquants (utilisés dans le traitement de l’hypertension et des maladies cardiaques), comme l’aténolol et le métoprolol

Bêta2

Adrénaline et noradrénaline

Distension de la musculature lisse présente dans les vaisseaux sanguins, dans les voies respiratoires, dans le tube digestif et dans le système urinaire

Clivage du glycogène dans les muscles squelettiques (production de glucose pour production d’énergie)

Agoniste : albutérol, isoétharine et terbutaline

Antagoniste : Propranolol

Cholinergique

Muscarinique

Acétylcholine

Diminution de la fréquence cardiaque et de la force de contraction

Constriction des voies respiratoires

Dilatation des vaisseaux sanguins dans tout l’organisme

Augmentation de l’activité gastrique, intestinale, vésicale ou des glandes salivaires, lacrymales et sudorales

Agoniste : béthanéchol et carbachol

Antagoniste : atropine, ipratropium et scopolamine

Nicotinique

Acétylcholine

Contraction des muscles squelettiques

Agoniste : aucun n’est communément utilisé

Antagoniste : atracurium, pancuronium et tubocurarine

Histaminergique

H1

Histamine

Production d’une réponse allergénique

Contraction des muscles des voies respiratoires et du tube digestif

Dilatation des capillaires sanguins

Somnolence (sédation)

Agoniste : aucun n’est communément utilisé

Antagoniste : cétirizine, chlorphéniramine, clémastine, diphénhydramine, fexofénadine et loratadine

H2

Histamine

Stimulation de la sécrétion gastrique

Agoniste : aucun n’est communément utilisé

Antagoniste : cimétidine, famotidine, nizatidine et ranitidine

Sérotoninergique

Sérotonine

Dilatation des vaisseaux sanguins dans le cerveau

Stimulation de l’activité du tube digestif (motilité)

Contraction des vaisseaux sanguins

Effets sur le sommeil, la mémoire, la perception sensorielle, la thermorégulation, l’humeur, l’appétit et la sécrétion hormonale

Agoniste partiel : buspirone

Agoniste* : sumatriptan et zolmitriptan

Antagoniste : méthysergide et ondansétron

Dopaminergique

Dopamine

Implication dans les mouvements, l’humeur, la réflexion, l’apprentissage et la recherche de récompense

Augmente également le flux sanguin vers les reins, ce qui augmente l’excrétion urinaire

Agoniste : pramipexole et ropinirole

Antagoniste : olanzapine et rispéridone

*Les antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) agissent en majorant les effets de la sérotonine, mais ne sont pas des agonistes (ils n’agissent pas sur le récepteur de la sérotonine).

Enzymes

Au lieu de se lier aux récepteurs, certains médicaments agissent sur les enzymes qui régulent la vitesse des réactions chimiques. Les médicaments qui ciblent les enzymes sont classés comme inhibiteurs ou activateurs (inducteurs). Par exemple, la lovastatine, médicament hypocholestérolémiant, inhibe une enzyme appelée HMG-CoA réductase, nécessaire à la production du cholestérol endogène. L’activation des enzymes impliquées dans le métabolisme des contraceptifs oraux correspond à un effet secondaire de la rifampicine (antibiotique). Chez les femmes traitées simultanément par un contraceptif oral et par rifampicine, on peut observer une inefficacité du contraceptif, métabolisé (c’est-à-dire dégradé en composants inactifs) et éliminé plus rapidement que lorsqu’il est administré seul.

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