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Pharmacocinétique chez les personnes âgées

Par J. Mark Ruscin, PharmD, Southern Illinois University Edwardsville School of Pharmacy ; Sunny A. Linnebur, PharmD, FCCP, BCPS, CGP, University of Colorado Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Aurora, CO

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La pharmacocinétique ( Pharmacocinétique) est définie comme le devenir de la molécule dans l’organisme; elle comprend

  • Absorption

  • Distribution dans les compartiments du corps

  • Du métabolisme

  • excrétion des médicaments

Avec le vieillissement, des changements se produisent dans tous ces domaines; certains changements sont plus importants cliniquement. Le métabolisme et l'excrétion de nombreux médicaments diminuent, ce qui exige un ajustement de leurs posologies. La toxicité peut se manifester lentement car les concentrations de médicaments pris de façon chronique continuent d'augmenter pendant 5 à 6 demi-vies, jusqu'à stabilité. Certaines benzodiazépines (diazépam, flurazépam, chlordiazépoxide) ont une demi-vie allant jusqu’à 96 h chez les patients âgés; les signes de toxicité peuvent n'apparaître que plusieurs jours ou semaines après le début du traitement.

Absorption

Malgré la réduction de la surface de l'intestin grêle liée au vieillissement et l'élévation du pH gastrique, les modifications d'absorption des médicaments sont relativement faibles et cliniquement dénuées de conséquences. Le carbonate de Ca est une exception, il nécessite un environnement acide pour une absorption optimale. Les augmentations liées à l'âge du pH gastrique diminuent l'absorption du Ca et augmentent le risque de constipation. Ainsi, les patients âgés doivent utiliser un sel de Ca (p. ex., citrate de Ca) qui se dissout plus facilement dans un environnement moins acide. Un autre exemple d'altération d'absorption est la libération précoce de formes posologiques à délitement intestinal, en cas d'augmentation du pH gastrique.

Distribution

Avec le vieillissement, le compartiment graisseux augmente et l'eau totale diminue. L'augmentation de la graisse accroît le volume de distribution des médicaments fortement lipophiles (p. ex., diazépam, chlordiazépoxide) et peut augmenter leur demi-vie d'élimination.

L'albumine sérique diminue et l'α1-glycoprotéine acide augmente avec l'âge, mais l'effet clinique résultant de ces changements portant sur la liaison sérique des médicaments n'est pas établi. Chez le patient dénutri ou atteint d'une maladie aiguë, les diminutions rapides de l'albumine sérique peuvent accroître les effets des médicaments car les taux sériques de médicaments non liés (libres) peuvent augmenter (p. ex., seul le médicament non lié a un effet pharmacologique). La phénytoïne et la warfarine sont des médicaments à risque élevé d'effets toxiques lorsque le taux de l'albumine sérique diminue.

Métabolisme hépatique

La métabolisation hépatique globale de nombreux médicaments par le système enzymatique du cytochrome P-450 diminue avec le vieillissement. Dans le cas des médicaments à métabolisme hépatique diminué (v. Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments) la clairance diminue généralement de 30 à 40%. Théoriquement, les doses de médicaments d’entretien doivent être diminuées de ce pourcentage; cependant, la vitesse de métabolisation des médicaments varie fortement d’un individu à l'autre, rendant nécessaire une adaptation posologique individuelle.

La clairance hépatique des médicaments métabolisés par des réactions de phase I (oxydation, réduction, hydrolyse, Métabolisme des médicaments) a plus de chances d’être prolongée chez la personne âgée. Habituellement, l'âge affecte peu la clairance des médicaments qui sont métabolisés par conjugaison (réactions de phase II).

Le métabolisme de premier passage (métabolisme, généralement hépatique, qui se produit avant que le médicament atteigne la circulation systémique) est également affecté par le vieillissement, qui baisse d'environ 1%/an après 40 ans. Ainsi, pour une dose orale donnée, les personnes âgées peuvent présenter des taux de médicaments circulants plus élevés. Des exemples importants de médicaments présentant un risque élevé d'effets toxiques comprennent les nitrates, le propranolol, le phénobarbital et la nifédipine.

Élimination rénale

Un des plus importants changements pharmacocinétiques associés au vieillissement est la diminution de l'élimination rénale des médicaments. Après l'âge de 30 ans, la clairance de la créatinine diminue en moyenne de 8 mL/min/1,73 m2/décennie; cependant, la baisse liée à l'âge varie considérablement d'une personne à l'autre. Les concentrations sériques de créatininémie se maintiennent souvent dans les limites de la normale malgré une baisse du taux de filtration glomérulaire car la personne âgée a une masse musculaire réduite et est généralement moins active physiquement que le jeune adulte, et produit donc moins de créatinine. Le maintien de taux de créatinine sériques normaux peut induire en erreur les médecins qui assument que ces taux reflètent une fonction rénale normale. Les diminutions de la fonction tubulaire avec l'âge sont corrélées avec les diminutions de la fonction glomérulaire.

Ces changements réduisent l'excrétion rénale de nombreux médicaments (v. Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments). Les implications cliniques dépendent de l'importance de la contribution du système rénal à l'élimination totale du médicament et de l'indice thérapeutique du médicament (rapport entre posologie maximale tolérée et posologie minimale active). La clairance de la créatinine (estimée par un programme informatique ou par une formule telle que celle de Cockcroft-Gault, Bilan du patient présentant un trouble rénal : Clairance de la créatinine) est utilisée pour adapter les posologies des médicaments. La dose quotidienne de médicaments qui dépend beaucoup de l'élimination rénale doit être abaissée et/ou la fréquence des administrations doit être diminuée. La fonction rénale étant variable, les doses d'entretien des médicaments peuvent devoir être ajustées quand le patient tombe malade, souffre de déshydratation aiguë ou lorsque celle-ci se corrige.

Effet du vieillissement sur le métabolisme* et l'élimination de certains médicaments

Classe ou catégorie

Diminution du métabolisme hépatique

Diminution de l'élimination rénale

Antalgiques et anti-inflammatoires

Ibuprofène

Mépéridine

Morphine

Naproxène

Mépéridine

Morphine

Oxycodone

Antibiotiques

Amikacine

Ciprofloxacine

Gentamicine

Lévofloxacine

Nitrofurantoïne

Streptomycine

Tobramycine

Médicaments cardiovasculaires

Amlodipine

Diltiazem

Lidocaïne

Nifédipine

Propranolol

Quinidine

Théophylline

Vérapamil

Warfarine

N-acétylprocaïnamide

Apixaban

Captopril

Dabigatran

Digoxine

Énalapril

Enoxaparin

Héparine

Lisinopril

Procaïnamide

Quinapril

Rivaroxaban

Diurétiques

Amiloride

Furosémide

Hydrochlorothiazide

Triamtérène

Psychotropes

Alprazolam

Chlordiazépoxide

Désipramine

Diazépam

Imipramine

Nortriptyline

Trazodone

Triazolam

Rispéridone

Autres

Lévodopa

Amantadine

Chlorpropamide

Cimétidine

Exenatide

Gabapentine

Glyburide

Lithium

Métoclopramide

Ranitidine

Sitagliptine

*Lorsque l'effet du vieillissement sur le métabolisme hépatique d'un médicament est controversé, les effets décrits dans la majorité des études sont énumérés.

L'effet se produit chez l'homme mais pas chez la femme.

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