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Bilan génétique

Par Jeffrey S. Dungan, MD, Associate Professor, Clinical Genetics, Department of Obstetrics and Gynecology, Northwestern University, Feinberg School of Medicine

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Le bilan génétique fait partie des soins prénataux et est idéalement pratiqué avant la conception. La lourdeur de l'évaluation génétique choisie par une patiente est liée à la mise en balance par elle de facteurs tels que

  • La probabilité d'une anomalie fœtale basée sur les facteurs de risque et les résultats des différents tests réalisés

  • La probabilité d'une complication de tests invasifs du fœtus

  • L'importance de connaître les résultats (p. ex., la grossesse serait elle interrompue si une anomalie était diagnostiquée? le fait de ne pas connaître les résultats est source d’angoisse)

Pour ces raisons, la décision est individuelle et les recommandations ne peuvent souvent pas être généralisées à toutes les femmes, même pour celles présentant un risque similaire.

Un interrogatoire détaillé fait partie du bilan. Les antécédents sont reportés sous la forme d'un arbre généalogique ( Symboles pour construire l'arbre généalogique d'une famille.). Les informations recherchées doivent comprendre l’état de santé et la présence d’anomalies génétiques ou l’état de porteur des deux parents, des ascendants du 1er degré (parents, fratrie, enfants) et du 2e degré (tantes, oncles, grands-parents), ainsi que les origines ethniques et raciales et les unions consanguines. L'issue des grossesses précédentes est précisée. Les dossiers médicaux pouvant avoir un intérêt sur le plan génétique doivent être consultés si des anomalies génétiques sont suspectées.

Il est préférable que les tests de dépistage génétique soient pratiqués avant la conception. Traditionnellement, des tests de dépistage génétique sont proposés aux parents asymptomatiques susceptibles de transmettre certaines anomalies mendéliennes fréquentes ( Dépistage génétique dans certains groupes ethniques). Les tests diagnostiques d'anomalies spécifiques sont proposés aux parents si nécessaire ( Indications des tests de diagnostic génétique chez le fœtus). Parce que l'origine ethnique des parents est plus complexe et moins bien définie qu'on ne le pensait précédemment et parce que le dépistage génétique prénatal est en train de devenir beaucoup moins coûteux et plus rapide, certains commencent à dépister tous les parents potentiels (qui attendent un enfant), indépendamment de l'origine ethnique (le dépistage universel des porteurs). Le consensus sur les troubles qui doivent être testés n'existe pas encore. L'augmentation de la quantité de tests et d'évaluations devrait augmenter la complexité du conseil pré-test.

Les femmes enceintes doivent se voir proposer un dépistage par les marqueurs sériques maternels (α-fœtoprotéine, β-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG], œstriol, inhibine A, Stratégies non invasives de dépistage maternel : Dépistage dans le sérum maternel des anomalies chromosomiques) pour détecter les anomalies du tube neural, le syndrome de Down (et d'autres anomalies chromosomiques), et certaines autres pathologies congénitales. Ce dépistage est pratiqué entre 15 et 20 semaines d'aménorrhée.

Tests de diagnostic génétique chez le fœtus

Ces tests sont généralement effectués par prélèvement de villosités choriales, amniocentèse, ou, plus rarement, prélèvement percutané de sang ombilical. Ces tests permettent de poser le diagnostic de certitude de toutes les trisomies, de nombre d'autres anomalies chromosomiques et de plusieurs centaines d'anomalies mendéliennes. Les anomalies chromosomiques submicroscopiques ne sont pas mises en évidence par les caryotypes traditionnels et ne peuvent être identifiées que par les technologies des microarrays, telles que l'array comparative genomic hybridization.

Ils sont habituellement recommandés lorsque le risque d'anomalie fœtale chromosomique est augmenté ( Indications des tests de diagnostic génétique chez le fœtus). Les tests diagnostiques génétiques chez le fœtus, contrairement aux tests de dépistage, sont habituellement invasifs et comportent un risque pour le fœtus. Ainsi, par le passé, ces tests n'étaient pas systématiquement recommandés chez la femme qui n'avait pas de facteurs de risque. Cependant, les tests de diagnostic génétique chez le fœtus étant désormais plus largement disponibles et leur sécurité s'étant améliorée, la proposition de ces tests génétiques à toutes les femmes enceintes, indépendamment du risque, est recommandée. Le rôle de l'hybridation génomique comparative dans le dépistage prénatal est à l'étude; il est le plus souvent utilisé pour évaluer les fœtus présentant des anomalies structurales.

Le diagnostic génétique préimplantatoire peut être proposé aux couples qui font appel à la fécondation in vitro ( Procédures : Diagnostic génétique préimplantatoire).

Dépistage génétique dans certains groupes ethniques

Origine ethnique

Trouble

Test de dépistages parentaux

Diagnostic prénatal

Tous

Mucoviscidose

Analyse de l'ADN des 23 mutations les plus fréquentes du gène CFTR, dont chacune est présente dans 0,1% de la population des États-Unis

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour la détermination du génotype*

Juifs Ashkénazes

Maladie de Canavan

Analyse de l'ADN pour détecter les mutations les plus fréquentes

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour analyse de l'ADN

Dysautonomie familiale

Analyse de l'ADN pour détecter les mutations les plus fréquentes

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour analyse de l'ADN

Maladie de Tay-Sachs

Mesure de l'hexosaminidase A sérique pour rechercher un déficit; éventuellement analyse de l'ADN

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour les dosages enzymatiques ou analyse moléculaire pour tester l'hexosaminidase A; analyse de l'ADN

Noirs

Drépanocytose

Électrophorèse de l'Hb

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour la détermination du génotype (analyse directe de l'ADN)

Cajuns

Maladie de Tay-Sachs

Mesure de l'hexosaminidase A sérique pour rechercher un déficit; éventuellement analyse de l'ADN

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour les tests enzymatiques ou moléculaires pour tester l'hexosaminidase A

Asiatiques du Sud, Indiens, Africains, méditerranéens et Moyen-Orientaux

β-Thalassémie

NFS; si le VGM est < 80 fL, électrophorèse de l'hémoglobine

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour la détermination du génotype (analyse directe de l'ADN ou étude de liaison)

Asiatiques du Sud-Est, Cambodgiens, Chinois, Philippins, Laotiens, Vietnamiens

α-Thalassémie

NFS; si le VGM est < 80 fL, électrophorèse de l'hémoglobine

Prélèvement des villosités choriales ou amniocentèse pour la détermination du génotype (analyse directe de l'ADN ou étude de liaison)

*Le diagnostic de certitude n'est pas toujours possible; la sensibilité varie selon l'ethnie.

Dans le cas des Juifs Ashkénazes, certains experts recommandent aussi le dépistage de la maladie de Gaucher, de la maladie de Niemann-Pick de type A, du syndrome de Fanconi de groupe C, du syndrome de Bloom et de la mucolipidose de type IV. La plupart (90%) des juifs sont Ashkénazes; donc, les juifs qui ne savent pas s'ils sont Ashkénazes doivent être dépistés.

CFTR = cystic fibrosis transmembrane conductance regulator; CVS = chorionic villus sampling (prélèvement des villosités choriales); VGM = volume globulaire moyen.

Indications des tests de diagnostic génétique chez le fœtus

Indication

Commentaires

Demande de tests

Ce type de dépistage doit être proposé à toutes les femmes enceintes.

Âge maternel > 35 ans au moment prévu pour l'accouchement

L'ACOG recommande que toutes les femmes enceintes se voient proposer des tests invasifs pour évaluer le caryotype fœtal, indépendamment de l'âge maternel.

Fausses couches spontanées récidivantes

Un caryotype peut être indiqué chez les 2 parents.

Anomalie chromosomique chez un précédent enfant

Un caryotype peut être indiqué chez les 2 parents.

Âge du père > 50 ans

La nécessité du test est controversée.

Anomalie chromosomique parentale

Tous les réarrangements chromosomiques des parents ne sont pas associés à des risques pour la descendance.

Maladies mendéliennes parentales suspectées liées au sexe

Maladies mendéliennes autosomiques récessives diagnostiquées ou suspectées chez les 2 parents

Taux de marqueurs sériques maternels* suggérant une trisomie 21 ou 18

Réalisation d'un prélèvement des villosités choriales pendant le 1er trimestre ou d'une amniocentèse pendant le 2e trimestre.

α-fœtoprotéine maternelle élevée et résultats de l'échographie inconnus

Une amniocentèse est pratiquée.

Anomalies morphologique du fœtus (y compris les augmentations de la clarté nucale au cours du 1er trimestre) observée lors de l'échographie

Le risque d'anomalie chromosomique du fœtus dépend de la présence d'anomalies morphologiques.

*Mesurés au cours du 1er ou du 2e trimestre.

ACOG = American College of Obstetricians and Gynecologists.

Procédures

Toutes les procédures utilisées pour diagnostiquer les maladies génétiques, sauf l'échographie, sont invasives et impliquent un risque pour le fœtus. Si le test détecte une anomalie grave, la grossesse peut être interrompue ou, dans certains cas, un trouble peut être traité (p. ex., chirurgie fœtale pour réparer un spina bifida). Même si aucune de ces possibilités n'est prévue, certaines femmes peuvent demander à connaître une éventuelle anomalie fœtale avant la naissance.

Échographie

De nombreux experts recommandent une surveillance échographique systématique chez toutes les femmes enceintes. D'autres utilisent l'échographie uniquement dans des indications spécifiques, comme la recherche d'anomalies génétiques ou obstétricales suspectées ou pour permettre d'interpréter des taux anormaux pour les marqueurs sériques maternels. L'échographie réalisée par un personnel qualifié a une sensibilité élevée pour le dépistage des malformations congénitales majeures. Cependant, certaines situations (p. ex., oligohydramnios, obésité maternelle, position fœtale) peuvent ne pas permettre l'obtention d'images optimales. L'échographie est non invasive et ne comporte pas de risques connus pour la femme ou le fœtus.

Un examen échographique de base est effectué pour

  • Confirmer l'âge gestationnel

  • Déterminer la viabilité du fœtus

  • Détecter une grossesse multi-fœtale

  • Au cours des 2e ou 3e trimestres, identifier les principales malformations fœtales touchant les structures intracrâniennes, le rachis, le cœur, la vessie, les reins, l'estomac, le thorax, la paroi abdominale, les os longs et le cordon ombilical

Bien que l'échographie ne fournisse que des informations d'ordre anatomique, certaines anomalies anatomiques évoquent fortement des anomalies génétiques. Des malformations multiples évoquent une anomalie chromosomique.

L'échographie ciblée, à haute résolution, est disponible dans certains centres de référence et fournit des images plus détaillées que l'échographie de base. Cet examen peut être indiqué chez les couples ayant des antécédents familiaux de malformations congénitales (p. ex., malformations cardiaques congénitales, fente labiale et/ou palatine, sténose du pylore), particulièrement celles pouvant être traitées efficacement avant la naissance (p. ex., valves de l'urètre postérieure avec mégavessie) ou à l'accouchement (p. ex., hernie diaphragmatique). Une échographie à haute résolution peut également être indiquée lorsque les marqueurs sériques maternels sont anormaux. Une échographie à haute résolution peut détecter la plupart des malformations suivantes:

  • Malformations rénales (p. ex., agénésie rénale [syndrome de Potter], polykystose rénale)

  • Formes mortelles d'ostéochondrodysplasies squelettiques (p. ex., dysplasie squelettique thanatophore, achondrogenèse)

  • Malformations intestinales (p. ex., occlusion)

  • Hernie diaphragmatique

  • Microcéphalie

  • Hydrocéphalie

Lors du 2e trimestre, recherche de petits signes statistiquement associés à risque accru d’anomalies chromosomiques afin d’affiner l’estimation du risque.

Amniocentèse

L'amniocentèse est un prélèvement de liquide amniotique et de cellules fœtales à l'aide d'une aiguille insérée par voie transabdominale sous contrôle échographique dans le sac amniotique. Les analyses sont effectuées sur les cellules mais comprennent également un dosage des marqueurs chimiques (p. ex., α-fœtoprotéine, acétylcholinestérase). La période la plus sûre pour la réalisation d'une amniocentèse est au-delà de 14 semaines d'aménorrhée. Immédiatement avant l'amniocentèse, une échographie est effectuée pour évaluer les mouvements cardiaques fœtaux et déterminer l'âge gestationnel, la position du placenta et du liquide amniotique et le nombre de fœtus. Si la mère est de groupe sanguin Rh négatif et n'est pas immunisée, des Ig Rh0 (D) 300 mcg doivent être administrées après la procédure afin de réduire le risque d'immunisation ( Érythroblastose fœtale (incompatibilité fœtomaternelle) : Prévention).

L'amniocentèse est traditionnellement proposée à la femme enceinte de > 35 ans car le risque d'avoir un enfant porteur du syndrome de Down ou d'une autre anomalie chromosomique est augmenté. Cependant, avec la grande disponibilité et une sécurité améliorée de l'amniocentèse, l'American College of Obstetricians and Gynecologists recommande une amniocentèse pour toutes les femmes enceintes afin d'évaluer le risque d'anomalies chromosomiques du fœtus.

Le liquide amniotique prélevé est parfois hémorragique. Généralement, le sang est d’origine maternelle et n’affecte pas la culture cellulaire amniotique; cependant, si le sang provient du fœtus, il peut faussement élever le taux d'α-fœtoprotéine dans le liquide amniotique. Un liquide rouge sombre ou brun est le témoin d'une hémorragie intra-amniotique antérieure à l'amniocentèse et s'accompagne d'un risque accru de perte fœtale. Un liquide vert, résultant habituellement d'une coloration par le méconium, ne semble pas être associé à une augmentation du risque de perte fœtale.

La morbidité maternelle de l'amniocentèse est faible (p. ex., chorioamniotite symptomatique). Pour les opérateurs entraînés, le risque de perte fœtale est d’environ 0,1 à 0,2%. Un spotting vaginal ou une perte de liquide amniotique se produisent chez 1 à 2% des patientes et sont généralement limités. Une amniocentèse réalisée avant 14 semaines d'aménorrhée, en particulier avant 13 semaines d'aménorrhée comporte un taux plus élevé de pertes fœtales et un risque accru de pied bot varus équin.

Prélèvement de villosités choriales

Le prélèvement des villosités choriales consiste à aspirer des villosités choriales dans une seringue et à les mettre en culture. Le prélèvement des villosités choriales fournit les mêmes informations génétiques et chromosomiques que l'amniocentèse et la précision est globalement la même. Cependant, le prélèvement des villosités choriales peut être effectué entre la 10e semaine d’aménorrhée et la fin du 1er trimestre et par conséquent fournit des résultats plus précoces. Par conséquent, si nécessaire, la grossesse peut être interrompue plus précocement (donc avec des techniques plus simples et une morbidité moindre); autre avantage, si les résultats sont normaux, l’anxiété parentale peut également être soulagée plus rapidement. Contrairement à l'amniocentèse, le prélèvement des villosités choriales ne permet pas aux médecins d'obtenir du liquide amniotique, et la mesure de l'α-fœtoprotéine ne peut donc être effectuée. Ainsi, les femmes qui ont subi un prélèvement des villosités choriales peuvent aussi bénéficier d'un dépistage par dosage de l'α-fœtoprotéine entre 16 et 18 semaines d'aménorrhée pour évaluer le risque d'anomalies de fermeture du tube neural du fœtus ( Stratégies non invasives de dépistage maternel : Dosages sériques maternels pour dépister les anomalies du tube neural).

Selon la topographie placentaire (identifiée par échographie), le prélèvement des villosités choriales sera réalisé en insérant une aiguille au travers de la paroi abdominale maternelle ou en introduisant un cathéter au travers du col. Après le prélèvement des villosités choriales, des Ig Rh0(D) 300 mcg sont administrées à la femme non immunisée et Rh négative.

Les erreurs de diagnostic dues à la contamination par des cellules maternelles sont rares. La détection de certaines anomalies chromosomiques (p. ex., tétraploïdie) peut ne pas refléter le véritable statut chromosomique du fœtus mais être le fait d'une mosaïque confinée au placenta. Les mosaïques confinées au placenta sont détectées dans environ 1% des prélèvements de villosités choriales. Dans ce cas, l'avis d'un spécialiste ayant une expérience dans ce domaine est préconisé. Exceptionnellement, il peut être nécessaire d'effectuer une amniocentèse ultérieure afin d'obtenir des informations supplémentaires.

Le taux de perte fœtale dû au prélèvement des villosités choriales est semblable à celui de l'amniocentèse (c'est-à-dire, environ 0,2%). Des anomalies transversales des membres et des agénésies partielles des membres ont été attribuées au prélèvement des villosités choriales mais sont extrêmement rares si le prélèvement des villosités choriales est effectué après 10 semaines de gestation par un opérateur expérimenté.

Prélèvement percutané de sang ombilical

Les prélèvements de sang fœtal peuvent être obtenus par prélèvement échoguidé de la veine du cordon ombilical (cordocentèse). L'analyse chromosomique est effectuée en 48 à 72 h. Pour cette raison, un prélèvement percutané ombilical de sang fœtal était autrefois souvent effectué lorsque des résultats rapides étaient nécessaires. Ce test est particulièrement utile à un stade avancé de la grossesse au 3e trimestre, en particulier si les anomalies fœtales sont suspectées pour la première fois à ce moment-là. Aujourd'hui, l'analyse génétique des cellules du liquide amniotique ou villosités choriales par hybridation in situ d'interphase (fluorescent in situ hybridization, FISH) permet un diagnostic préliminaire (ou l'exclusion) des plus fréquente des anomalies chromosomiques dans les 24 à 48 h, et un prélèvement percutané ombilical de sang fœtal n'est plus qu'exceptionnellement pratiqué pour indication génétique.

Le taux de pertes fœtales lié au prélèvement percutané ombilical de sang fœtal est d’environ 1%.

Diagnostic génétique préimplantatoire

Le diagnostic génétique est parfois possible avant l’implantation en cas de fécondation in vitro; le globule polaire dérivé de l’ovocyte, les blastomères d'embryons de 6 à 8 cellules ou un prélèvement de tropho-ectoderme du blastocyste sont utilisés. Ces tests ne sont disponibles que dans des centres spécialisés, sont coûteux et sont principalement utilisés pour les couples ayant un risque élevé d'avoir un enfant atteint d'une anomalie mendélienne (p. ex., mucoviscidose) ou d'anomalies chromosomiques. Cependant, de nouvelles techniques pourraient à l'avenir réduire les coûts et permettre une plus large diffusion des examens possibles. Le diagnostic préimplantatoire pour sélectionner les embryons de femmes âgées ne semble pas augmenter les chances de grossesse.

Stratégies non invasives de dépistage maternel

Le dépistage non invasif réalisé sur sang de la mère, contrairement aux tests invasifs, ne présente pas de risque de complications liées au prélèvement. En évaluant plus précisément le risque d'anomalies fœtales, le dépistage non invasif maternel peut faciliter la décision des femmes de réaliser ou non des tests invasifs. Un dépistage non invasif maternel des anomalies chromosomiques du fœtus doit être proposé à toutes les femmes enceintes qui n'ont pas déjà décidé de subir une amniocentèse ou un prélèvement des villosités choriales. Cependant, même si un prélèvement des villosités choriales est effectué, le dépistage sérique maternel doit toujours être proposé pour rechercher les anomalies du tube neural du fœtus.

Les valeurs normales varient selon l'âge gestationnel. Des corrections en fonction du poids maternel, d'un diabète sucré, de la race, et d'autres facteurs peuvent être nécessaires. Le dépistage peut être effectué pendant le 1er et/ou le 2e trimestre (dit dépistage séquentiel ou intégré). Chacune des 3 approches est acceptable. Le taux maternel d'α-fœtoprotéine doit être mesuré pendant le 2e trimestre afin de rechercher des anomalies du tube neural.

Pièges à éviter

  • Mesurer les taux maternels d'α-fœtoprotéine au cours du 2e trimestre pour vérifier les anomalies du tube neural, indépendamment d'autres tests prévus et du calendrier de ces tests.

Dépistage du 1er trimestre

Traditionnellement, le dépistage combiné du premier trimestre comprend un dosage de

  • La β-hCG sérique maternelle (totale ou libre)

  • La pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A)

  • La clarté nucale du fœtus (par échographie)

Le syndrome de Down (trisomie 21) fœtal est généralement associé à des niveaux élevés de β-hCG, à de faibles niveaux de PAPP-A et à une clarté nucale épaissie. Bien qu'une clarté nucale épaissie soit associée à une augmentation du risque de syndrome de Down fœtal, aucun seuil de clarté nucale n'est considéré comme un seuil diagnostic. Dans de grandes études prospectives aux États-Unis impliquant des femmes de différents âges, la sensibilité globale de détection du syndrome de Down est d’environ 85%, avec un taux de faux positifs de 5%. La formation en échographie spécialisée et l'adhésion à un programme de contrôle qualité rigoureux des mesures de clarté nucale sont nécessaires pour atteindre ce niveau de précision de dépistage. Un dépistage au premier trimestre doit être proposé à toutes les femmes enceintes. Elle permet d'obtenir des informations assez tôt pour qu'un diagnostic de certitude puisse être effectué grâce à un prélèvement des villosités choriales. Un avantage important du dépistage du 1er trimestre est que l’interruption de grossesse est plus sûre au cours du 1er plutôt que du 2e trimestre.

Recherche de l'acide nucléique viral fœtal acellulaire

Un nouveau test, disponible dans le commerce (utilisant des méthodes parfois appelées tests prénataux non invasifs ou dépistage prénatal non invasif) peut identifier les anomalies chromosomiques du fœtus par l'analyse des acides nucléiques fœtaux libres circulants par un prélèvement de sang maternel. Ce test peut être pratiqué dès la 10e semaine et peut remplacer le dépistage non invasif traditionnel du 1er trimestre. Les acides nucléiques fœtaux acellulaires, le plus souvent des fragments d'ADN, passent dans la circulation maternelle au cours de la dégradation normale des cellules trophoblastiques placentaires. La variation de la quantité de fragments provenant de chromosomes spécifiques prédit les anomalies chromosomiques avec une très grande précision. De plus, les anomalies chromosomiques sexuelles (X, XXX, XYY, XXY) peuvent être identifiées dans les grossesses uniques. Les premiers essais de validation ont signalé une sensibilité et une spécificité > 99% dans l'identification du syndrome de Down (trisomie 21) et de la trisomie 18 dans les grossesses à haut risque. La trisomie 13 peut également être détectée, bien que la sensibilité et la spécificité n'aient pas encore été déterminées avec précision.

Les résultats anormaux suite à ces tests doivent être confirmés par un caryotype traditionnel en utilisant des prélèvements fœtaux obtenus par des techniques invasives. Les résultats négatifs de ces tests peuvent réduire l'utilisation de tests invasifs.

Dépistage du 2e trimestre

Le dépistage du 2e trimestre s’effectue grâce à des marqueurs multiples de dépistage, qui comprennent

  • Un taux d'α-fœtoprotéine sérique maternelle: le taux d'α-fœtoprotéine sérique maternelle peut être utilisé indépendamment comme un dépistage des anomalies du tube neural et non pour l'évaluation du risque du syndrome de Down. Un taux élevé est en faveur d'une spina bifida ouverte, d'une anencéphalie, ou de défauts de la paroi abdominale. Des taux d'α-fœtoprotéine sérique maternelle élevés inexpliqués peuvent être associés à un risque accru de complications ultérieures de la grossesse, tels qu'une mort fœtale tardive ou un retard de croissance intra-utérin.

  • Taux maternel de β-hCG, œstriol non conjugué, α-fœtoprotéine, et parfois inhibine A: ce dépistage peut être utilisé en remplacement ou appoint aux marqueurs du 1er trimestre.

Le dépistage par les marqueurs multiples du 2e trimestre permet d’évaluer le risque de syndrome de Down, de trisomie 18, et de quelques rares syndromes à gène unique (p. ex., syndrome de Smith-Lemli-Opitz). Les tests sériques maternels sont largement disponibles, mais les taux de détection du syndrome de Down ne vont pas jusqu'à ceux prélevés en cas de dépistage au 1er trimestre. De plus, une interruption de grossesse est plus risquée au cours du 2e trimestre que lors du 1er trimestre.

Le dépistage au 2e trimestre peut également comporter

  • Échographie ciblée

Dosages sériques maternels pour dépister les anomalies du tube neural

Un taux d'α-fœtoprotéine sérique maternelle élevé peut indiquer une malformation fœtale telle que spina bifida ouvert. Les résultats sont plus précis quand le prélèvement est réalisé entre les 16e et 18e semaine d’aménorrhée, bien qu’un dépistage puisse être effectué de la 15e à la 20e semaine d’aménorrhée environ. Le choix d'une valeur seuil à partir de laquelle des examens complémentaires seront nécessaires implique une mise en balance du risque de ne pas détecter certaines anomalies par rapport aux risques de complication en cas d'examens non nécessaires. Généralement, la valeur seuil choisie est située entre le 95e et le 98e percentile ou 2,0 à 2,5 la médiane normale de la grossesse (multiples de la médiane des grossesses normales, MOM). La sensibilité de cette valeur est d’environ 80% pour le spina bifida ouvert et de 90% pour l’anencéphalie. Un spina bifida fermé n'est habituellement pas détecté. Une amniocentèse est nécessaire en dernier recours chez 1 à 2% des femmes originellement dépistées. Des valeurs seuils plus basses de taux d'α-fœtoprotéine sérique maternelle augmentent la sensibilité mais réduisent la spécificité, induisant plus d'amniocentèses.

L'échographie est la prochaine étape si un test plus précis est nécessaire. Une échographie ciblée ( Stratégies non invasives de dépistage maternel : Échographie ciblée) avec ou sans amniocentèse, est effectuée si aucune cause n'est retrouvée à l'échographie standard. L'échographie peut confirmer l'âge gestationnel (qui peut être sous-estimé) ou détecter une grossesse multiple, une mort fœtale ou des malformations congénitales. Chez certaines femmes, l'échographie ne permet pas toujours d'identifier les causes d'un taux d'α-fœtoprotéine élevé. Certains experts estiment que si l'échographie de référence effectuée par un opérateur expérimenté est normale, aucun examen complémentaire n'est nécessaire. Cependant, l'échographie parfois ne pas mettre en évidence une anomalie de fermeture du tube neural et nombre d'experts recommandent donc de compléter les examens complémentaires par une amniocentèse quels que soient les résultats de l'échographie.

L'amniocentèse avec mesure des taux d'α-fœtoprotéine et d'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique est pratiquée si des examens complémentaires sont nécessaires. Une α-fœtoprotéine maternelle élevée dans le liquide amniotique évoque

  • Une anomalie du tube neural

  • Une autre malformation (p. ex., omphalocèle, néphrose congénitale, hygroma kystique, laparoschisis, atrésie digestive haute)

  • Une contamination de l'urine par le sang fœtal

La présence d'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique évoque

  • Une anomalie du tube neural

  • Une autre malformation

Des taux d'α-fœtoprotéine élevés associés à la présence d'acétylcholinestérase dans le liquide amniotique ont une sensibilité de presque 100% pour l'anencéphalie et de 90 à 95% pour le spina bifida ouvert. Des marqueurs du liquide amniotique anormaux indiquent qu’une malformation est probable, même si l’échographie à haute résolution (qui peut détecter la plupart de ces malformations) ne détecte pas une malformation; les parents doivent en être informés.

Dépistage dans le sérum maternel des anomalies chromosomiques

Lors du 2e trimestre, l’approche la plus courante est le dépistage avec les marqueurs sériques. Ces marqueurs, ajustés en fonction de l'âge gestationnel, permettent principalement d'affiner les estimations de risque du syndrome de Down au-delà de celui associé à l'âge maternel. Avec le triple test (c'est-à-dire, α-fœtoprotéine, hCG, et œstriol non conjugué), la sensibilité dans le syndrome de Down est de près de 65 à 70%, avec un taux de faux positifs d’environ 5%.

Le quadruple dépistage est le triple dépistage plus la mesure de l'inhibine A. Avec le triple test, la sensibilité dans le syndrome de Down est de près de 80%, avec un taux de faux positifs d’environ 5%.

Si le dépistage sérique maternel évoque un syndrome de Down, une échographie est effectuée pour confirmer l'âge gestationnel et le risque est recalculé si l'âge gestationnel présumé est incorrect. Si le premier prélèvement de sang a été prélevé trop tôt, un second prélèvement doit être prélevé au moment approprié. L'amniocentèse est en particulier proposée si le risque dépasse un seuil arbitraire (généralement, 1/270, ce qui correspond approximativement au risque lorsque l'âge maternel est > 35 ans).

Le triple test peut également détecter les grossesses à risque de trisomie 18, indiqués par des taux bas des 3 marqueurs sériques. La sensibilité pour la trisomie 18 est de 60 à 70%; le taux de faux-positifs est d’environ 0,5%. Associer l’échographie et le dépistage sérique augmente la sensibilité à près de 80%.

Échographie ciblée

Une échographie ciblée est offerte dans certains centres de périnatologie et est utilisée pour évaluer le risque d’anomalies chromosomiques par la recherche de caractéristiques structurelles associées à l'aneuploïdie fœtale (dits petits marqueurs). Cependant, aucun signe structurel ne diagnostique une anomalie chromosomique, et tous les petits marqueurs peuvent également être observés chez les fœtus qui ont des chromosomes normaux. Néanmoins, la découverte d'un tel marqueur peut conduire à proposer une amniocentèse chez la femme pour confirmer ou exclure une anomalie chromosomique. Si une malformation structurelle majeure est présente, une anomalie fœtale chromosomique est plus probable. Les inconvénients d'une telle stratégie comprennent une anxiété inutile si un marqueur est détecté et une amniocentèse non nécessaire. Plusieurs centres expérimentés rapportent une haute sensibilité, mais il n'est pas encore certain que l'absence d'anomalie notée à une telle échographie implique un risque considérablement réduit d'anomalie chromosomique fœtale.

Dépistage séquentiel du 1er et du 2e trimestre

Des dépistages non invasifs du 1er et du 2e trimestre peuvent être combinés de manière séquentielle, en retardant la décision d’un éventuel prélèvement invasif jusqu’aux résultats du dépistage du 2e trimestre, en fonction des résultats des tests du 1er trimestre qui peuvent être ou non anormaux. Le dépistage séquentiel suivi par l’amniocentèse dans les cas à haut risque augmente la sensibilité du dépistage du syndrome de Down à 95%, avec un taux de faux positifs de seulement 5%.

Une variante du dépistage séquentiel, appelé dépistage séquentiel contingent, repose sur le niveau de risque indiqué par le dépistage du 1er trimestre:

  • Risque élevé: des tests invasifs sont proposés sans effectuer le dépistage du 2e trimestre.

  • Risque intermédiaire: un dépistage du 2e trimestre est proposé.

  • Risque faible (p. ex., < 1 sur 1500): le dépistage du 2e trimestre du syndrome de Down n’est pas proposé parce que le risque au 1er trimestre est très faible.

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