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Endocrinologie de la reproduction féminine

Par Robert G. Brzyski, MD, PhD, Associate Professor of Obstetrics and Gynecology, The University of Texas Health Science Center at San Antonio ; Jennifer Knudtson, MD, Assistant Professor, Reproductive Endocrinology and Infertility Fellow Obstetrics and Gynecology, University of Texas Health Science Center at San Antonio

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Le fonctionnement de l'appareil génital féminin est contrôlé par l'interaction entre l'hypothalamus, l'hypophyse antérieure et les ovaires.

L'hypothalamus sécrète un peptide de petite taille, la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) (GnRH), également connue sous le nom de luteinizing hormone releasing hormone (LHRH).

La GnRH régule la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par des cellules spécialisées (gonadotropes) de la glande antéhypophysaire ( Axe SNC-hypothalamo-hypophyso-gonadique-organe cible.). Ces hormones sont sécrétées de façon pulsatile à des intervalles de 1 à 4 h. La LH et la FSH favorisent l'ovulation et stimulent la sécrétion des hormones sexuelles, l'œstradiol (un œstrogène) et la progestérone, par les ovaires.

Dans le sang circulant, les œstrogènes et la progestérone sont pratiquement toujours liés à des protéines plasmatiques. Seules les formes non liées d'œstrogènes et de progestérone semblent être biologiquement actives. Elles stimulent les organes cibles de l'appareil reproducteur (p. ex., glandes mammaires, utérus, vagin). Généralement, elles inhibent la sécrétion des gonadotrophines, mais dans certaines situations (p. ex., au moment de l'ovulation), elles peuvent la stimuler.

Axe SNC-hypothalamo-hypophyso-gonadique-organe cible.

Les hormones ovariennes ont un effet direct et indirect sur les autres tissus (p. ex., os, peau, muscles).

FSH = hormone folliculo-stimulante; GnRH = gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine); LH = hormone lutéinisante.

Puberté

La puberté est la séquence des événements au cours desquels un enfant acquiert les caractéristiques physiques de l'adulte et la capacité de se reproduire. Les taux de LH et de FSH circulants sont tous deux élevés à la naissance, mais baissent à des taux très bas en quelques mois et restent bas jusqu'à la puberté. Jusqu'à la puberté, peu de changements qualitatifs se produisent au niveau des organes cibles reproducteurs.

Âge de début de la puberté

L'âge de début de la puberté et la vitesse de développement à travers ses différentes étapes sont influencés par différents facteurs. Pendant les 150 dernières années, l'âge auquel la puberté débute a diminué, principalement du fait de l'amélioration de la santé et de la nutrition, mais cette tendance s'est stabilisée.

La puberté apparaît souvent plus tôt que la moyenne chez les filles modérément obèses et plus tard que la moyenne chez les filles trop maigres et sous-alimentées (1). Ces observations suggèrent qu'un poids corporel ou une quantité de graisse critiques sont nécessaires à la puberté.

De nombreux autres facteurs peuvent influencer la date de début de la puberté et sa vitesse de progression. Par exemple, il existe des preuves selon lesquelles le retard de croissance intra-utérine, surtout quand il est suivi d'une suralimentation postnatale, peut contribuer au développement plus précoce et plus rapide de la puberté.

La puberté se produit plus tôt chez les filles dont les mères ont eu une puberté plus précoce et, pour des raisons inconnues, chez les filles qui vivent dans les zones urbaines ou qui sont aveugles.

L'âge de début de la puberté varie également entre les groupes ethniques (p. ex., elle tend à être plus précoce chez les Noirs et les Hispaniques que chez les Asiatiques et les Blancs non hispaniques [2]).

Changements physiques à la puberté

Les modifications physiques de la puberté se produisent de manière séquentielle pendant l'adolescence ( Puberté, lorsque les caractères sexuels féminins se développent.).

Le développement des seins ( Représentation schématique des stades de Tanner I à V de la maturation du sein féminin. [3]) et une accélération de la croissance sont habituellement les premiers changements reconnus.

Puis, les poils pubiens et axillaires apparaissent ( Représentation schématique des stades de Tanner I à V du développement de la pilosité pubienne chez les filles.), ensuite la vitesse de croissance s’accroît.

La ménarche (premier cycle menstruel) se produit environ 2 à 3 ans après le développement des seins. Les cycles menstruels sont généralement irréguliers lors du ménarche et peuvent prendre jusqu'à 5 ans pour devenir réguliers. Le pic de crois­sance est limité après la ménarche. La morphologie corporelle se modifie et le pelvis et les hanches s’élargissent. La graisse corporelle augmente et s'accumule dans les hanches et les cuisses.

Mécanismes responsables du début de la puberté

Les mécanismes responsables du début de la puberté ne sont pas clairement identifiés.

Les influences centrales qui régulent la libération de GnRH comprennent des neurotransmetteurs et des peptides (p. ex., l'acide gamma-aminobutyrique [GABA], la kisspeptine). Ces facteurs pourraient inhiber la production de GnRH pendant l'enfance puis stimuler sa libération pour induire la puberté au cours la phase précoce de l'adolescence. Au début de la puberté, la libération de GnRH hypothalamique est moins sensible à l'inhibition par les œstrogènes et la progestérone. Il en résulte une libération accrue de GnRH qui favorise la sécrétion de LH et de FSH, stimulant la production des hormones sexuelles, en particulier des œstrogènes. Les œstrogènes stimulent le développement des caractères sexuels secondaires.

La croissance des poils pubiens et axillaires peut être stimulée par les androgènes surrénaliens comme la déhydroépiandrostérone (DHEA) et le sulfate de DHEA; la production de ces androgènes augmente plusieurs années avant la puberté dans un processus appelé l'adrénarche.

Puberté, lorsque les caractères sexuels féminins se développent.

Les barres indiquent les intervalles normaux.

Représentation schématique des stades de Tanner I à V de la maturation du sein féminin.

D'après Marshall WA, Tanner JM: variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; utilisé avec autorisation.

Représentation schématique des stades de Tanner I à V du développement de la pilosité pubienne chez les filles.

D'après Marshall WA, Tanner JM: variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; utilisé avec autorisation.

Références puberté

  • 1. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML: Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index. Pediatrics 123(1):84-8, 2009. doi: 10.1542/peds.2008-0146.

  • 2. Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al: Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: A study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics 99:505–512, 1997.

  • 3. Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969.

Développement folliculaire ovarien

La femme naît avec un nombre limité de cellules précurseurs (cellules germinales). Les cellules germinales sont initialement des ovogonies primordiales qui prolifèrent de façon marquée par mitose pendant le 4e mois de grossesse. Pendant le 3e mois de grossesse, certaines ovogonies commencent à subir une méiose, qui réduit le nombre de chromosomes de moitié.

Au 7e mois, toutes les cellules germinales viables développent une couche de cellules granuleuses, formant un follicule primordial et sont bloquées dans la prophase méiotique; ces cellules sont les ovocytes primaires. À partir du 4e mois, des ovogonies (et plus tard des ovocytes) sont perdues spontanément dans un processus appelé atrésie; finalement, 99,9% sont perdus. Chez les mères âgées, le long temps passé par les ovocytes survivants bloqués en prophase méiotique peut expliquer l'incidence accrue de grossesses génétiquement anormales.

La FSH induit la croissance folliculaire dans les ovaires. À chaque cycle menstruel, 3 à 30 follicules sont recrutés et subissent une accélération de croissance. En règle générale, pour chaque cycle, un follicule parvient à l'ovulation. Ce follicule dominant libère son ovocyte durant l'ovulation et favorise l'atrésie des autres follicules recrutés.

Cycle menstruel

Les règles correspondent à l’écoulement périodique de sang et à la desquamation de l’utérus (globalement appelées menstruation ou flux menstruel) de l'utérus par le vagin. Elles sont provoquées par la diminution rapide de la production ovarienne de progestérone et d'œstrogènes qui se produit à chaque cycle en l'absence de grossesse. Les menstruations se produisent chez la femme en âge de procréer en dehors des périodes de grossesse.

La ménopause est l'arrêt définitif des règles.

La durée moyenne de l'hémorragie menstruelle est de 5 (± 2) jours. La perte sanguine moyenne pour un cycle est de 30 mL (norme 13 à 80 mL) et est habituellement maximale au 2e jour. Une serviette ou un tampon hygiénique saturé absorbe de 5 à 15 mL. Le sang menstruel ne coagule habituellement pas (sauf si l’hémorragie est abondante) probablement du fait d’une fibrinolysine et d’autres facteurs inhibant la coagulation.

La durée médiane du cycle menstruel est de 28 jours (intervalle habituel entre 25 à 36 jours). Généralement, la variation est la plus grande et les intervalles intermenstruels sont les plus longs au cours des années qui suivent immédiatement la ménarche et qui précèdent immédiatement la ménopause, quand l'ovulation est moins régulière. Le cycle menstruel débute et se termine avec le premier jour des menstruations (j1).

Le cycle menstruel peut être divisé en phases, le plus souvent en fonction du statut ovarien. L'ovaire passe par les phases suivantes:

L'endomètrepasse aussi par différentes phases.

Phase folliculaire

La durée de cette phase varie plus que celle des autres phases.

Dans la phase folliculaire précoce(la première moitié de la phase folliculaire), l'événement primitif est

  • La croissance des follicules collectés

À cette période, les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse contiennent peu de LH et de FSH et la production d'œstrogènes et de progestérone est faible. Par conséquent, la sécrétion globale de FSH s'élève légèrement, favorisant la croissance des follicules recrutés. De plus, l'élévation des taux de LH, lentement progressive, débute 1 à 2 jours après l'ascension de la FSH. Les follicules ovariens recrutés augmentent rapidement la production d’œstradiol; l’œstradiol stimule la synthèse de la LH et de la FSH mais inhibe leur sécrétion.

Pendant la 2e moitié de la phase folliculaire (phase folliculaire tardive), le follicule sélectionné pour l’ovulation se développe et accumule des cellules granuleuses hormonosécrétantes; l’antrum augmente de volume du fait du liquide folliculaire, atteignant 18 à 20 mm avant l’ovulation. Les taux de FSH diminuent; les taux de LH sont moins modifiés. Les taux de FSH et de LH divergent en partie car l'œstradiol inhibe la sécrétion de FSH plus que celle de LH. De plus, les follicules en développement produisent une hormone, l'inhibine B, qui inhibe la sécrétion de FSH mais pas celle de LH. D’autres facteurs favorisants peuvent expliquer cette variation, comme des demi-vies différentes (20 à 30 min pour la LH; 2 à 3 h pour la FSH) et des facteurs inconnus. Les taux d'œstrogènes, en particulier d'œstradiol, augmentent de façon exponentielle.

Phase ovulatoire

L'ovulation (libération de l'ovule) se produit.

Les taux d'œstradiol augmentent habituellement lorsque la phase ovulatoire débute. Le taux de progestérone commence également à augmenter.

La LH stockée est libérée en quantités massives (pic de LH), habituellement en 36 à 48 h, avec une augmentation moindre de la FSH. Le pic de LH apparaît du fait de la stimulation, par les taux élevés de l'œstradiol, de sa libération par les cellules gonadotropes (rétrocontrôle positif). Le pic de LH est aussi stimulé par la GnRH et la progestérone. Lors du pic de LH, les taux d'œstradiol baissent, alors que les concentrations de progestérone poursuivent une courbe ascendante. Le pic de LH stimule des enzymes qui déclenchent la rupture de la paroi du follicule et la libération de l'ovule, à présent mature, en environ 16 à 32 h. Le pic de LH déclenche également la fin de la première division méiotique de l'ovocyte en environ 36 h.

Phase lutéale

Le follicule dominant est transformé en corps jaune après avoir libéré l'ovule.

La durée de cette phase est la plus constante, en moyenne 14 jours, ensuite, en l'absence de grossesse, le corps jaune dégénère.

Le corps jaune sécrète principalement la progestérone en quantités croissantes, jusqu'à un maximum d'environ 25 mg/jour 6 à 8 après l'ovulation. La progestérone stimule les sécrétions de l'utérus, nécessaires à l'implantation embryonnaire. Puisque la progestérone est thermogène, la température basale corporelle augmente de 0,5° C pendant cette phase.

Comme les taux d'œstradiol, de progestérone et d'inhibine circulants sont élevés pendant la majeure partie de la phase lutéale, les taux de LH et de FSH diminuent. Lorsqu'aucune grossesse ne se produit pas, les taux d'œstradiol et de progestérone diminuent à la fin de cette phase, et le corps jaune dégénère en corpus albicans.

En cas d'implantation, le corps jaune ne dégénère pas mais reste fonctionnel au stade précoce de la grossesse, stimulé par la gonadotrophine chorionique humaine, qui est produite par l’embryon en développement.

Variations cycliques idéales des gonadotrophines hypophysaires, de l'œstradiol (E2), de la progestérone (P), et de l'endomètre utérin pendant le cycle menstruel normal.

Les jours de saignement menstruel sont indiqués par M.

FSH = hormone folliculo-stimulante (follicle-stimulating hormone); LH = Hormone lutéinisante. (Adapté d'après Rebar RW: normal physiology of the reproductive system. In Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, November 1982. Copyright 1982 by the American Association for Clinical Chemistry; reproduit avec l'autorisation de.)

Modifications cycliques des autres organes de l'appareil reproducteur

Endomètre

L'utérus, qui se compose de glandes et de stroma, a une couche basale, une couche spongieuse intermédiaire et une couche de cellules épithéliales compactes qui revêt la cavité utérine. Ensemble, les couches épithéliale et spongieuse forment la functionalis, une couche transitoire qui est éliminée pendant les règles.

Au cours du cycle menstruel, l'endomètre passe par ses propres phases:

  • Menstruelle

  • Proliférative

  • Sécrétoire

Après les menstruations, l'endomètre mesure typiquement fin avec un stroma dense et des glandes étroites, rectilignes, revêtues d'un épithélium prismatique. Lorsque les taux d’œstradiol augmentent, la couche basale intacte régénère l’endomètre jusqu’à son épaisseur maximale tardivement au cours de la phase ovarienne folliculaire (phase proliférative du cycle endométrial). La muqueuse s’épaissit et les glandes tubulaires s’allongent, s’enroulent et deviennent tortueusx.

L'ovulation se produit au début de la phase de sécrétion du cycle endométrial. Pendant la phase lutéale ovarienne, la progestérone stimule les glandes endométriales, qui se dilatent, se remplissent de glycogène, sont sécrétoires, tandis que la vascularisation du stroma augmente. Lorsque les taux d’œstradiol et de progestérone baissent pendant la phase lutéale/sécrétoire tardive, le stroma est de plus en plus œdémateux et l’endomètre ainsi que des vaisseaux sanguins se nécrosent, ce qui provoque l’hémorragie et le flux menstruel (la phase menstruelle du cycle de l'endomètre). L'activité fibrinolytique de l'endomètre diminue la formation de caillots sanguins dans le sang menstruel.

Les anomalies histologiques dépendant de la phase du cycle menstruel, la phase du cycle ou la réponse tissulaire aux hormones sexuelles peuvent être déterminées précisément par une biopsie de l'endomètre.

Col de l'utérus

Le col agit comme une barrière qui limite l'accès à la cavité utérine.

Au cours de la phase folliculaire, l'augmentation des taux d'œstradiol accroît la vascularisation et l'œdème du col et la quantité, l'élasticité et la concentration en sel (chlorure de potassium ou de sodium) de la glaire cervicale. L'orifice externe du col s'ouvre légèrement et se remplit de mucus au moment de l'ovulation.

Pendant la phase lutéale, l'augmentation des taux de progestérone rend la glaire cervicale plus épaisse et moins élastique, diminuant la capacité de transport du spermatozoïde.

La phase du cycle menstruel peut parfois être identifiée par l’examen microscopique de la glaire cervicale séchée sur une lame; une cristallisation du mucus (en forme de fougère) indique une augmentation du sel dans la glaire cervicale. La cristallisation est plus évidente peu avant l'ovulation, lorsque les taux d'œstrogènes sont élevés; elle est minime ou absente pendant la phase lutéale. La filance, l'extensibilité (élasticité) de la glaire, augmentent à mesure que les taux d'œstrogènes augmentent (p. ex., juste avant l'ovulation); cette modification peut être utilisée pour identifier les phases périovulatoires (fertiles) du cycle menstruel.

Vagin

Tôt au cours de la phase folliculaire, quand les taux d’œstradiol sont bas, l’épithélium vaginal est mince et pâle. Plus tard au cours de la phase folliculaire, lorsque les taux d’œstradiol augmentent, les cellules malpighiennes mûrissent et se kératinisent, entraînant un épaississement épithélial.

Au cours de la phase lutéale, le nombre de cellules intermédiaires prékératinisées augmente et le nombre de GB et de débris cellulaires se développe au fur et à mesure que les cellules malpighiennes matures desquament.

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