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Endocrinologie de la reproduction féminine

Par Robert G. Brzyski, MD, PhD, The University of Texas Health Science Center at San Antonio ; Jennifer Knudtson, MD, University of Texas Health Science Center at San Antonio

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Le fonctionnement de l'appareil génital féminin est contrôlé par la communication entre l'hypothalamus, l'hypophyse antérieure et les ovaires. L'hypothalamus sécrète un peptide de petite taille, la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) (GnRH), également connue sous le nom de luteinizing hormone releasing hormone (LHRH). La GnRH régule la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par des cellules spécialisées (gonadotropes) de la glande antéhypophysaire (v. Axe SNC-hypothalamo-hypophyso-gonadique-organe cible et Revue générale du système endocrinien : Hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculostimulante (FSH)). Ces hormones sont sécrétées de façon pulsatile à des intervalles de 1 à 4 h. La LH et la FSH favorisent l'ovulation et stimulent la sécrétion des hormones sexuelles, l'œstradiol (un œstrogène) et la progestérone, par les ovaires.

Dans le sang circulant, les œstrogènes et la progestérone sont pratiquement toujours liés à des protéines plasmatiques. Seules les formes non liées d'œstrogènes et de progestérone semblent être biologiquement actives. Elles stimulent les organes cibles de l'appareil reproducteur (p. ex., glandes mammaires, utérus, vagin). Généralement, elles inhibent la sécrétion des gonadotrophines, mais dans certaines situations (p. ex., au moment de l'ovulation), elles peuvent la stimuler.

Axe SNC-hypothalamo-hypophyso-gonadique-organe cible

Les hormones ovariennes ont un effet direct et indirect sur les autres tissus (p. ex., os, peau, muscles). FSH = hormone folliculo-stimulante; GnRH = gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine); LH = hormone lutéinisante.

Puberté

La puberté est la séquence des événements au cours desquels un enfant acquiert les caractéristiques physiques de l'adulte et la capacité de se reproduire. Les taux de LH et de FSH circulants sont tous deux élevés à la naissance, mais baissent à des taux très bas en quelques mois et restent bas jusqu'à la puberté. Jusqu'à la puberté, peu de changements qualitatifs se produisent au niveau des organes cibles reproducteurs.

Pendant les 150 dernières années, l'âge auquel la puberté débute a diminué, principalement du fait de l'amélioration de la santé et de la nutrition, mais cette tendance s'est stabilisée. La puberté apparaît souvent plus tôt que la moyenne chez les filles modérément obèses et plus tard que la moyenne chez les filles trop maigres et sous-alimentées. Ces observations suggèrent qu'un poids corporel critique est nécessaire à la puberté. La puberté se produit plus tôt chez les filles dont les mères ont eu une puberté plus précoce et, pour des raisons inconnues, chez les filles qui vivent dans les zones urbaines ou qui sont aveugles.

Les modifications physiques de la puberté se produisent de manière séquentielle pendant l'adolescence (v. Puberté, lorsque les caractères sexuels féminins se développent). Le développement des seins (v. Représentation schématique des stades de Tanner I à V de la maturation du sein féminin) et une accélération de la croissance sont habituellement les premiers changements reconnus. Puis, les poils pubiens et axillaires apparaissent (v. Représentation schématique des stades de Tanner I à V pour le développement de la pilosité pubienne chez les filles), ensuite la vitesse de croissance s’accroît. La ménarche (premier cycle menstruel) se produit environ 2 ans après le développement des seins. On observe un pic de crois­sance au début de la puberté; il est limité après la ménarche. La morphologie corporelle se modifie; le pelvis et les hanches s’élargissent. La graisse corporelle augmente et s'accumule dans les hanches et les cuisses.

Les mécanismes responsables du début de la puberté ne sont pas clairs. Des commandes centrales pourraient inhiber la production de GnRH pendant l'enfance puis stimuler sa libération pour induire la puberté au cours la phase précoce de l'adolescence. Au début de la puberté, la libération de GnRH hypothalamique est moins sensible à l'inhibition par les œstrogènes et la progestérone. Il en résulte une libération accrue de GnRH qui favorise la sécrétion de LH et de FSH, stimulant la production des hormones sexuelles, en particulier des œstrogènes. Les œstrogènes stimulent le développement des caractères sexuels secondaires. La croissance des poils pubiens et axillaires peut être stimulée par les androgènes surrénaliens comme la déhydroépiandrostérone (DHEA) et le sulfate de DHEA; la production de ces androgènes augmente plusieurs années avant la puberté dans un processus appelé l'adrénarche.

Puberté, lorsque les caractères sexuels féminins se développent

Les barres indiquent les intervalles normaux.

Représentation schématique des stades de Tanner I à V de la maturation du sein féminin

D'après Marshall WA, Tanner JM: variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; utilisé avec autorisation.

Représentation schématique des stades de Tanner I à V pour le développement de la pilosité pubienne chez les filles

D'après Marshall WA, Tanner JM: variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; utilisé avec autorisation.

Développement folliculaire ovarien

La femme naît avec un nombre limité de cellules précurseurs (cellules germinales). Les cellules germinales sont initialement des ovogonies primordiales qui prolifèrent de façon marquée par mitose pendant le 4e mois de grossesse. Pendant le 3e mois, certaines ovogonies commencent à subir une méiose, qui réduit le nombre de chromosomes de moitié. Au 7e mois, toutes les cellules germinales viables développent une couche de cellules granuleuses, formant un follicule primordial et sont bloquées dans la prophase méiotique; ces cellules sont les ovocytes primaires. À partir du 4e mois, des ovogonies (et plus tard des ovocytes) sont perdues spontanément dans un processus appelé atrésie; finalement, 99,9% sont perdus. Chez les mères âgées, le long temps passé par les ovocytes survivants bloqués en prophase méiotique peut expliquer l'incidence accrue de grossesses génétiquement anormales.

À chaque cycle menstruel, 3 à 30 follicules sont recrutés et subissent une accélération de croissance. En règle générale, pour chaque cycle, un follicule est sélectionné en vue de l'ovulation. Ce follicule dominant libère son ovocyte durant l'ovulation et favorise l'atrésie des autres follicules recrutés.

Cycle menstruel

Les règles correspondent à l’écoulement périodique de sang et à la desquamation de l’utérus (globalement appelés menstruation ou flux menstruel) par le vagin; les menstruations ont lieu chez la femme en âge de procréer en dehors de la grossesse. La ménopause est l'arrêt définitif des règles ( Ménopause).

La durée moyenne de l'hémorragie menstruelle est de 5(±2) j. La perte sanguine moyenne pour un cycle est de 30 mL (norme 13 à 80 mL) et est habituellement maximale au 2e j. Un tampon saturé ou un tampon absorbe 5 à 15 mL. Le sang menstruel ne coagule habituellement pas (sauf si l’hémorragie est abondante) probablement du fait d’une fibrinolysine et d’autres facteurs inhibant la coagulation.

La durée médiane du cycle menstruel est de 28 j (intervalle habituel entre 25 à 36 j). Généralement, la variation est la plus grande et les intervalles intermenstruels sont les plus longs au cours des années qui suivent immédiatement la ménarche et qui précèdent immédiatement la ménopause, quand l'ovulation est moins régulière. Le cycle menstruel débute et se termine avec le premier jour des menstruations (j1).

Le cycle menstruel peut être subdivisé en phases folliculaire (préovulatoire), ovulatoire et lutéale (post-ovulatoire) (v. Variations cycliques idéales des gonadotrophines hypophysaires, de l'œstradiol (E2), de la progestérone (P), et de l'endomètre utérin pendant le cycle menstruel normal).

Phase folliculaire:

La durée de cette phase varie plus que celle des autres phases. Dans la première moitié de la phase folliculaire (phase folliculaire précoce), l'événement principal est la croissance des follicules recrutés. À cette période, les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse contiennent peu de LH et de FSH et la production d'œstrogènes et de progestérone est faible. Par conséquent, la sécrétion globale de FSH s'élève légèrement, favorisant la croissance des follicules recrutés. De plus, l'élévation des taux de LH, lentement progressive, débute 1 à 2 j après l'ascension de la FSH. Les follicules ovariens recrutés augmentent rapidement la production d’œstradiol; l’œstradiol stimule la synthèse de la LH et de la FSH mais inhibe leur sécrétion.

Pendant la 2e moitié de la phase folliculaire (phase folliculaire tardive), le follicule sélectionné pour l’ovulation se développe et accumule des cellules granuleuses hormonosécrétantes; l’antrum augmente de volume du fait du liquide folliculaire, atteignant 18 à 20 mm avant l’ovulation. Les taux de FSH diminuent; les taux de LH sont moins modifiés. Les taux de FSH et de LH divergent en partie car l'œstradiol inhibe la sécrétion de FSH plus que celle de LH. De plus, les follicules en développement produisent une hormone, l'inhibine B, qui inhibe la sécrétion de FSH mais pas celle de LH. D’autres facteurs favorisants peuvent expliquer cette variation, comme des demi-vies différentes (20 à 30 min pour la LH; 2 à 3 h pour la FSH) et des facteurs inconnus. Les taux d'œstrogènes, en particulier d'œstradiol, augmentent de façon exponentielle.

Phase ovulatoire:

L'ovulation (libération de l'ovule) se produit. Les taux d'œstradiol augmentent habituellement lorsque la phase ovulatoire débute. Le taux de progestérone commence également à augmenter. La LH stockée est libérée en quantités massives (pic de LH), habituellement en 36 à 48 h, avec une augmentation moindre de la FSH. Le pic de LH apparaît du fait de la stimulation, par les taux élevés de l'œstradiol, de sa libération par les cellules gonadotropes (rétrocontrôle positif). Le pic de LH est aussi stimulé par la GnRH et la progestérone. Lors du pic de LH, les taux d'œstradiol baissent, alors que les concentrations de progestérone poursuivent une courbe ascendante. Le pic de LH stimule des enzymes qui déclenchent la rupture de la paroi du follicule et la libération de l'ovule, à présent mature, en environ 16 à 32 h. Le pic de LH déclenche également la fin de la première division méiotique de l'ovocyte en environ 36 h.

Phase lutéale:

Le follicule est transformé en corps jaune. La durée de cette phase est la plus constante, en moyenne 14 j après lesquels le corps jaune dégénère. Le corps jaune sécrète principalement la progestérone en quantités croissantes, jusqu'à un maximum d'environ 25 mg/j 6 à 8 après l'ovulation. La progestérone stimule les sécrétions de l'utérus, nécessaires à l'implantation embryonnaire. Puisque la progestérone est thermogène, la température basale corporelle augmente de 0,5° C pendant cette phase. Comme les taux d'œstradiol, de progestérone et d'inhibine circulants sont élevés pendant la majeure partie de la phase lutéale, les taux de LH et de FSH diminuent. Les taux d'œstradiol et de progestérone diminuent tardivement au cours de cette phase.

Si l’implantation a lieu, le corps jaune ne dégénère pas mais se maintient, stimulé par l’hCG (human chorionic gonadotropin), qui est produite par l’embryon en développement.

Variations cycliques idéales des gonadotrophines hypophysaires, de l'œstradiol (E2), de la progestérone (P), et de l'endomètre utérin pendant le cycle menstruel normal

Les jours de saignement menstruel sont indiqués par M. FSH = hormone folliculo-stimulante (follicle-stimulating hormone); LH = Hormone lutéinisante. (Adapté d'après Rebar RW: normal physiology of the reproductive system. In Endocrinology and Metabolism Continuing Education Program, American Association of Clinical Chemistry, November 1982. Copyright 1982 by the American Association for Clinical Chemistry; reproduit avec l'autorisation de.)

Modifications cycliques des autres organes de l'appareil reproducteur

Endomètre:

L'utérus, qui se compose de glandes et de stroma, a une couche basale, une couche spongieuse intermédiaire et une couche de cellules épithéliales compactes qui revêt la cavité utérine. Ensemble, les couches épithéliale et spongieuse forment la functionalis, une couche transitoire qui est éliminée pendant les règles. Après les menstruations, l'endomètre mesure typiquement < 2 mm avec un stroma dense et des glandes étroites, rectilignes, revêtues d'un épithélium prismatique. Lorsque les taux d’œstradiol augmentent, la couche basale intacte régénère l’endomètre jusqu’à une épaisseur maximale de 11 mm, tardivement au cours de la phase folliculaire. La muqueuse s’épaissit et les glandes tubulaires s’allongent, s’enroulent et deviennent tortueusx. Pendant la phase lutéale, la progestérone stimule les glandes tubulaires, qui se dilatent, se remplissent de glycogène, sont sécrétoires, tandis que la vascularisation du stroma augmente. Lorsque les taux d’œstradiol et de progestérone baissent pendant la phase lutéale tardive, le stroma est de plus en plus œdémateux et l’endomètre ainsi que des vaisseaux sanguins se nécrosent, ce qui provoque l’hémorragie et le flux menstruel.

Les anomalies histologiques dépendant de la phase du cycle menstruel, la phase du cycle ou la réponse tissulaire aux hormones sexuelles peuvent être déterminées précisément par une biopsie de l'endomètre. L’échographie transvaginale peut permettre également d’observer l’endomètre; vers la fin de la phase folliculaire, il a généralement un aspect trilaminaire, avec des couches basale et luminale hyperéchogènes et une couche intermédiaire hypoéchogène. Après l'ovulation, l'endomètre est échogène de façon homogène.

Col de l'utérus:

Au cours de la phase folliculaire, l'augmentation des taux d'œstradiol accroît la vascularisation et l'œdème du col et la quantité, l'élasticité et la concentration en NaCl de la glaire cervicale. L'orifice externe du col s'ouvre légèrement et se remplit de mucus au moment de l'ovulation. Pendant la phase lutéale, l'augmentation des taux de progestérone rend la glaire cervicale plus épaisse et moins élastique. La phase du cycle menstruel peut parfois être identifiée par l’examen microscopique de la glaire cervicale séchée sur une lame; une cristallisation du mucus (en forme de fougère) indique une augmentation du NaCl dans la glaire cervicale. La cristallisation est plus évidente peu avant l'ovulation, lorsque les taux d'œstrogènes sont élevés; elle est minime ou absente pendant la phase lutéale.

Vagin:

Tôt au cours de la phase folliculaire, quand les taux d’œstradiol sont bas, l’épithélium vaginal est mince et pâle. Plus tard au cours de la phase folliculaire, lorsque les taux d’œstradiol augmentent, les cellules malpighiennes mûrissent et se kératinisent, entraînant un épaississement épithélial. Au cours de la phase lutéale, le nombre de cellules intermédiaires prékératinisées augmente et le nombre de GB et de débris cellulaires se développe au fur et à mesure que les cellules malpighiennes matures desquament.

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