La maladie trophoblastique gestationnelle est une prolifération de tissu trophoblastique chez la femme enceinte ou récemment fécondée. Les manifestations peuvent comprendre une augmentation excessive de la taille de l'utérus, des vomissements, des hémorragies vaginales et une pré-éclampsie, qui se manifeste habituellement en début de grossesse. Le diagnostic comprend la mesure de la sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine, une échographie pelvienne et la confirmation histologique par une biopsie. Les tumeurs sont réséquées par curetage aspiration endo-utérin. Si la maladie persiste après la résection, une chimiothérapie est indiquée.
La maladie trophoblastique gestationnelle comprend un éventail de troubles prolifératifs allant des môles hydatiformes non tumoraux aux troubles néoplasiques malins. Ces troubles proviennent de la couche trophoblastique de l'embryon, qui entoure le blastocyste et se développe en chorion et amnion (voir figure Placenta et embryon à environ 11 4/7 semaines de gestation).
Cette maladie trophoblastique gestationnelle peut apparaître pendant ou après une grossesse intra- ou utérine. Le risque est augmenté dans le cas des grossesses aux extrêmes de la vie reproductive, en particulier après l'âge de 45 ans. Pendant une grossesse, la maladie entraîne généralement un avortement spontané, une éclampsie ou une mort fœtale.
La maladie trophoblastique gestationnelle est classée en môles hydatiformes ou néoplasies trophoblastiques gestationnelles:
Les môles hydatiformes sont des tumeurs placentaires bénignes à potentiel malin. Elles consistent en des proliférations de trophoblastes villeux. Elles sont en outre classées comme des moles complètes ou partielles.
Les néoplasies trophoblastiques gestationnelles sont des tumeurs placentaires malignes. Ces tumeurs comprennent la néoplasie trophoblastique gestationnelle postmolaire (une néoplasie trophoblastique gestationnelle qui se développe après une grossesse molaire), la tumeur trophoblastique du site placentaire, la tumeur trophoblastique épithélioïde, le choriocarcinome et la môle invasive.
Les môles hydatiformes sont plus fréquentes chez la femme de < 17 ans ou de > 35 ans ou chez la femme qui a déjà présenté une maladie trophoblastique gestationnelle. Aux États-Unis, les môles hydatiformes se produisent dans 1 grossesse sur 1000 à 1200 et dans 1 des 600 avortements provoqués (1, 2). Elles sont habituellement diagnostiquées pendant la première moitié de la grossesse.
Il existe deux types de grossesse molaire:
Mole complète: le tissu placentaire est anormal et le tissu fœtal ne se forme pas. Les naevus complets sont diploïdes. La plupart sont 46XX et résultent de la fécondation par un seul spermatozoïde qui se duplique ensuite; le noyau de l'ovule est absent ou inactivé. Cependant, certains résultent de la fécondation dispermique et peuvent être 46 XY.
Molle partielle: une grossesse molaire partielle peut contenir un tissu placentaire normal et un tissu placentaire anormal. Un fœtus peut se développer mais ne peut pas survivre; une fausse couche survient habituellement au début de la grossesse. Les moles partiels sont triploïdes, résultant de la fécondation par deux spermatozoïdes ou un spermatozoïde diploïde.
La plupart (> 80%) des môles hydatiformes sont bénignes. Chez les patientes qui ont un antécédent de môle partiel ou complet, l'incidence d'une seconde môle dans les grossesses ultérieures est de 1 à 2%. Les patientes qui ont eu une mole doivent subir une échographie au cours des grossesses ultérieures et le placenta doit être envoyé pour évaluation anatomopathologique. Les patientes qui présentent des grossesses molaires consécutives doivent subir un test génétique germinal à la recherche des mutations de NLRP7 et de KHDC3L.
Un choriocarcinome se développe après 2 à 3% des môles hydatiformes, plus souvent après un mole complet que partiel. Après une mole hydatiforme complète, environ 15 à 20% des patientes sont traitées pour une néoplasie trophoblastique gestationnelle. Une môle invasive est observée dans 15% des cas et une maladie métastatique dans 5% des cas. Après un môle partielle, l'invasion locale se produit dans une proportion allant jusqu'à 3 à 5% des cas et la maladie métastatique est rare (3).
L'incidence globale de la néoplasie trophoblastique gestationnelle est d'environ 1/40 000 grossesses (4). Le risque de néoplasie trophoblastique gestationnelle post-molaire est augmenté si la patiente a > 40 ans ou si l'hCG pré-évacuation est > 100 000 mUI/mL, en cas d'hypertrophie utérine excessive ou de kystes lutéiniques de la thèque > 6 cm.
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Références générales
1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease. Lancet 376 (9742):717–729, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60280-2
2. Lurain JR: Gestational trophoblastic disease I: Epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol 203 (6):531–539, 2010. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073
3. Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012. doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007
4. Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends. Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003. doi: 10.1097/00003081-200309000-00006
Symptomatologie de la maladie trophoblastique gestationnelle
Les manifestations initiales d'une môle hydatiforme évoquent une grossesse débutante, mais l'utérus est souvent plus volumineux que lors d'une grossesse normale après 10 à 16 semaines de grossesse. Souvent, les femmes ont un test de grossesse positif et ont des saignements vaginaux et des nausées et des vomissements sévères (hyperemesis gravidarum) et le mouvement du fœtus et bruits du cœur fœtal sont absents. L'évacuation vaginale de fragments de tissu en grappes est très en faveur du diagnostic.
Des complications, telles que les suivantes, peuvent survenir:
Saignement sévère, avec possible choc hémorragique
Kystes lutéiniques de la thèque ovarienne
Les complications moins fréquentes comprennent l'infection utérine et le sepsis.
Les tumeurs trophoblastiques du site placentaire tendent à entraîner des hémorragies.
Le choriocarcinome se manifeste habituellement par des symptômes liés aux métastases du poumon, du foie et du cerveau.
L'hyperthyroïdie est plus fréquente chez les femmes qui ont une maladie trophoblastique gestationnelle que chez celles qui n'en ont pas. Les symptômes peuvent comprendre une tachycardie, une chaleur cutanée, une sudation, une intolérance à la chaleur et de légers tremblements.
La maladie trophoblastique gestationnelle n'altère pas la fertilité et ne prédispose pas à des complications pré- ou périnatales (p. ex., malformations congénitales, fausses couches spontanées) au cours des grossesses ultérieures.
Diagnostic de la maladie trophoblastique gestationnelle
Sous-unité bêta sérique de la gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG)
Échographie pelvienne
Évaluation anatomopathologique du contenu utérin évacué ou biopsie endométriale
La maladie trophoblastique gestationnelle est suspectée chez les femmes qui ont un test de grossesse positif et l'un des éléments suivants:
Taux de bêta-hCG étonnamment élevés détectés au cours des tests de grossesse (sauf pour la tumeur trophoblastique du site placentaire et la tumeur trophoblastique épithélioïde, qui entraînent des taux faibles de bêta-hCG)
Taille de l'utérus beaucoup plus importante que prévu pour les dates théoriques de grossesse
Symptomatologie de pré-éclampsie au cours du 1er ou du 2e trimestre
Evacuation vaginale de fragments de tissu en forme de grappes de raisin
Signes évocateurs (p. ex., masse contenant des kystes multiples, absence de fœtus et de liquide amniotique) vus à l'échographie effectuée pour évaluer la grossesse
Métastases inexpliquées chez la femme en âge de procréer dont la tumeur primitive est inconnue
La néoplasie trophoblastique gestationnelle post-molaire est le plus souvent diagnostiquée sur des taux d'hCG et doit être exclue en cas de saignement utérin anormal après une grossesse.
Pièges à éviter
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En cas de suspicion de maladie trophoblastique gestationnelle, les examens comprennent le dosage des bêta-hCG sériques et, si cela n'a pas déjà été réalisé, une échographie pelvienne. Des signes (p. ex., des taux très élevés de bêta-hCG, des signes échographiques classiques) peuvent suggérer le diagnostic, mais le diagnostic doit être confirmé histologiquement par une évaluation pathologique du contenu utérin évacué ou une biopsie de l'endomètre. Typiquement, les taux de bêta-hCG sont élevés en cas de môle ou de choriocarcinome invasifs et bas en cas de tumeur trophoblastique du site placentaire ou de tumeur trophoblastique épithélioïde.
Une môle et choriocarcinome invasifs sont suspectés si les signes à la biopsie suggèrent une maladie invasive ou si le taux de bêta-hCG reste plus élevé que prévu après le traitement d'une môle hydatiforme (voir plus loin).
Des tests de la fonction thyroïdienne sont effectués si le taux de bêta-hCG est > 100 000 mUI/mL (> 100 000 UI/L) pour s'assure de la présence ou non d'une hyperthyroïdie.
Lorsqu'une néoplasie trophoblastique gestationnelle est diagnostiquée, les médecins doivent rechercher des métastases. Une TDM du thorax, de l'abdomen et de la région pelvienne doit être effectuée. L'échographie ou l'IRM pelviennes peuvent être utiles si une meilleure visualisation de la tumeur utérine est nécessaire ou s'il existe des kystes ovariens lutéiniques de la thèque. Les métastases à d'autres sites ne se produisent habituellement qu'après que des métastases pulmonaires se soient établies.
Classification par stades
Avant que la maladie trophoblastique gestationnelle soit traitée, est attribué ce qui suit:
Un stade basé sur le système de classification par stades de la 2000 International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (voir tableau Système FIGO de classification anatomique de la néoplasie trophoblastique gestationnelle)
Un score de risque basé sur le système de score pronostique modifié de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] (voir tableau Système de classification par stade de l'OMS dans la maladie trophoblastique gestationnelle métastatique)
Les deux systèmes sont corrélés avec les résultats cliniques et identifient les patients à risque d'échec thérapeutique.
Traitement de la maladie trophoblastique gestationnelle
Exérèse de la tumeur par curetage aspiration ou hystérectomie (si la fertilité n'est pas désirée, en particulier chez les femmes de > 40 ans)
Bilan plus approfondi de la persistance et de la propagation de la tumeur
Chimiothérapie pour la maladie persistante
Contraception post-traitement en cas de maladie persistante
(Voir aussi National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)
Habituellement, tout type de maladie trophoblastique gestationnelle peut être diagnostiqué et traité avec succès et la fertilité peut être préservée. Le désir de préserver la fertilité doit être discuté lors de la planification du traitement de la maladie trophoblastique gestationnelle.
Les môles hydatiformes, les môles invasives, les tumeurs trophoblastiques et les tumeurs épithélioïdes trophoblastiques du site placentaire sont évacuées par aspiration-curetage. L'hystérectomie est une alternative en l'absence de désir de grossesse ultérieure.
Une rx thorax est pratiquée. La bêta-hCG sérique est mesurée en série. Une contraception efficace est recommandée pendant la surveillance de l'hCG. Si le taux de bêta-hCG ne se normalise pas dans les 10 semaines, la maladie est classée comme persistante. Une maladie persistante nécessite une TDM du cerveau, du thorax, et abdomino-pelvienne. Les résultats permettent de classer la maladie comme métastatique ou non métastatique.
Une maladie persistante est habituellement traitée par chimiothérapie. Le traitement est considéré comme efficace si au moins 3 dosages consécutifs de bêta-hCG sérique à 1 semaine d'intervalle sont normaux. La grossesse doit être évitée pendant 6 mois après le traitement, car une grossesse augmenterait les taux de bêta-hCG, rendant difficile la détermination du succès du traitement. En règle générale, les contraceptifs oraux et sont administrés pendant 6 mois; toute méthode contraceptive efficace peut être utilisée comme alternative.
Dans le cas de la plupart des types de néoplasie trophoblastique gestationnelle, la chimiothérapie est le traitement principal.
La maladie métastatique à faible risque peut être guérie, souvent avec un seul agent de chimiothérapie (p. ex., méthotrexate, actinomycine D [dactinomycine]). La chimiothérapie multidrogue est une alternative acceptable.
L'actinomycine D et le méthotrexate sont tous deux des agents efficaces de première ligne sans consensus sur l'agent le plus efficace et le moins morbide. Une méta-analyse de 1674 patients présentant une néoplasie trophoblastique gestationnelle à faible risque a comparé ces 2 agents. L'actinomycine D était associée à une réponse complète plus élevée (80,2% versus 65,1%; odds ratio [rapport de cote] 2,15). Les nausées, les vomissements et l'alopécie étaient plus fréquents dans le groupe traité par l'actinomycine D, et il y avait moins de toxicité hépatique chez les patients traités par méthotrexate (1).
Le National Comprehensive Cancer Network guidelines (NCCN) recommande des protocoles sur plusieurs jours de méthotrexate ou de méthotrexate/folate. Si les patients ont des contre-indications aux protocoles de traitement par le méthotrexate, les protocoles à base d'actinomycine D sont recommandés. Les taux sériques d'hCG sont surveillés pendant la chimiothérapie et après normalisation des taux d'hCG. Habituellement, des cycles supplémentaires de thérapie de consolidation sont administrés.
L'hystérectomie raccourcit la durée et la quantité de chimiothérapie nécessaire à la rémission chez les patients présentant une maladie à faible risque. Après l'hystérectomie, la chimiothérapie et la surveillance de l'hCG sérique restent nécessaires.
Si le traitement est efficace, les taux d'hCG doivent diminuer de ≥ 10% sur 3 cycles de traitement. Un autre traitement est nécessaire en cas de toxicité importante ou si les taux d'hCG
Ne diminuent pas comme prévu.
Augmentent de > 10% sur deux cycles
Chez les patients précédemment traités par des protocoles méthotrexate de plusieurs jours, l'actinomycine D sur 5 jours est recommandée.
Tous les patients présentant une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque (score de risque de l'OMS > 6) doivent être adressés à des spécialistes. La maladie métastatique à haut risque requiert une polychimiothérapie agressive parce que les patientes sont susceptibles de développer une résistance si un seul médicament est utilisé. L'EMA-CO est le protocole le plus largement utilisé. Il est composé d'étoposide, de méthotrexate, plus de dactinomycine (EMA), en alternance avec du cyclophosphamide plus de la vincristine (CO). La chirurgie et/ou la radiothérapie font souvent partie du traitement primaire.
Les taux de survie dans les centres spécialisés dépassent 86% (2). Une méta-analyse a inclus 2276 patients présentant une néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque; les traitements comprenaient la chimiothérapie dans 99,7% des cas, la chirurgie dans 35,8% des cas et la radiothérapie dans 4,9% des cas. La réponse complète à la chimiothérapie primaire était de 79,7% et la mortalité de 10%. Les protocoles de chimiothérapie les plus fréquemment utilisés étaient EMA/CO ou EMA/EP, et étaient associés à une mortalité plus faible que les autres protocoles de chimiothérapie (8,1% contre 12,4%, odds ratio 0,42) et à une probabilité plus élevée de réponse complète (75,9% contre 60,7%, dds ratio [rapport de cote] 2,98). L'étude a conclu que la chimiothérapie (EMA/CO ou EMA/EP) était associée à de meilleurs résultats. La mortalité était plus élevée chez les patientes présentant un risque très élevé, des rechutes et une maladie après une grossesse à terme (3).
Le traitement de la néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque résistante à la chimiothérapie initiale est difficile. Les options comprennent
EMA/EP (étoposide/méthotrexate/actinomycine D/étoposide/cisplatine)
Paclitaxel/étoposide en alternance avec cisplatine/étoposide
Protocoles étoposide/cisplatine sur plusieurs jours
Chimiothérapie à haute dose avec soutien par des cellules souches
Le récepteur PD1 (Programmed death receptor 1) est présent dans presque toutes les lésions de la maladie trophoblastique gestationnelle. Certains patients qui ont une néoplasie trophoblastique gestationnelle résistante aux médicaments ont été traités par des inhibiteurs de point de contrôle ([checkpoint inhibitor] pembrolizumab, avelumab) avec un certain bénéfice.
Les taux de guérison sont
Le risque de progression de la maladie et de résistance à la chimiothérapie par médicament unique est déterminé par le système de classification FIGO et le système de notation du risque de l'OMS.
La maladie trophoblastique gestationnelle est considérée comme à faible risque dans les cas suivants:
Stade FIGO I (élévation persistante du taux de bêta-hCG et/ou tumeur limitée à l'utérus)
Stade FIGO II ou III avec un score de risque de l'OMS ≤ 6
La maladie trophoblastique gestationnelle est considérée comme à haut risque dans l'un des cas suivants:
Stades FIGO II et III avec un score de risque de l'OMS > 6
Stade FIGO IV
Après la rémission de la néoplasie trophoblastique gestationnelle (normalisation des taux d'hCG), les taux d'hCG doivent être mesurés à 2 semaines d'intervalle pendant les 3 premiers mois, puis à intervalles mensuels pendant au moins 12 mois. Après 12 mois, le risque de récidive est < 1%; le risque est plus élevé en cas de maladie à haut risque. Chez les patients présentant une maladie à haut risque, les taux d'hCG doivent être mesurés à des intervalles de 6 à 12 mois après les 12 premiers mois de rémission. Les contraceptifs oraux sont recommandés pendant la chimiothérapie et 12 mois après la rémission.
Références pour le traitement
1. Hao J, Zhou W, Zhang M, et al: Direct comparisons of efficacy and safety between actinomycin-D and methotrexate in women with low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis of randomized and high-quality non-randomized studies. BMC Cancer 21(1):1122, 2021. Publié le 18 octobre 2021. doi:10.1186/s12885-021-08849-7
2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 143:79–85, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12615
3. Albright BB, Ellett T, Knochenhauer HE, et al: Treatments and outcomes in high-risk gestational trophoblastic neoplasia: A systematic review and meta-analysis. BJOG 130(5):443-453, 2023. doi:10.1111/1471-0528.17374
4. Goldstein DP, Berkowitz RS, Horowitz NS: Optimal management of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Expert Rev Anticancer Ther 15(11):1293-1304, 2015. doi:10.1586/14737140.2015.1088786
5. Savage P, Kelpanides I, Tuthill M, Short D, Seckl MJ: Brain metastases in gestational trophoblast neoplasia: an update on incidence, management and outcome. Gynecol Oncol 137(1):73-76, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.530
Pronostic de la maladie trophoblastique gestationnelle
Dans la maladie métastatique, le système de notation pronostique de l'OMS pour la maladie trophoblastique métastatique gestationnelle peut permettre de prédire le pronostic, y compris le risque de décès (voir tableau Système de classification par stade de l'OMS dans la maladie trophoblastique gestationnelle métastatique). Un score de risque de l'OMS ≤ 6 est classé comme faible risque et des scores > 6 sont classés comme risque élevé.
Un mauvais pronostic est également suggéré par ce qui suit (critères du National Institutes of Health [NIH]):
Excrétion urinaire de l'hCG > 100 000 UI en 24 heures
Durée de la maladie > 4 mois (intervalle depuis la grossesse avant)
Métastases cérébrales ou hépatiques
Maladie après grossesse à terme
hCG sérique > 40 000 mUI/mL
Chimiothérapie précédente inefficace
Score OMS > 6
Points clés
Suspecter une maladie trophoblastique gestationnelle au début de la grossesse si la taille de l'utérus est beaucoup plus importante que prévu selon les dates, si les taux de bêta-hCG sont étonnamment élevés, s'il y a des symptômes ou des signes de pré-éclampsie, ou si les signes échographiques suggèrent une maladie trophoblastique gestationnelle.
Mesurer le taux de bêta-hCG, pratiquer une échographie pelvienne, et si les signes suggèrent une maladie trophoblastique gestationnelle, confirmer le diagnostic par évaluation anatomopathologique du contenu utérin évacué ou biopsie endométriale.
Réséquer la tumeur (p. ex., par curetage aspiration), puis classer la tumeur en fonction des critères cliniques.
En cas de persistance de la maladie, traiter les patientes par chimiothérapie et prescrire une contraception pendant 12 mois.
Plus d'information
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National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: ce site web fournit des informations sur la maladie trophoblastique gestationnelle, sa classification, sa classification par stade et le traitement de chaque type de maladie trophoblastique gestationnelle.
