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Anémie hémolytique auto-immune

Par Alan E. Lichtin, MD, Cleveland Clinic;Cleveland Clinic Lerner College of Medicine

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L'anémie hémolytique auto-immune est provoquée par des Ac qui réagissent avec les globules rouges à des températures 37° C (anémie hémolytique à Ac chauds) ou < 37° C (maladie des agglutinines froides). L'hémolyse est habituellement extravasculaire. Le test à l'antiglobuline direct (test de Coombs) établit le diagnostic et peut orienter vers la cause. Le traitement dépend de la cause et peut comprendre la corticothérapie, la splénectomie, les IgIV, les immunosuppresseurs, la proscription de toute transfusion globulaire non impérative et l'arrêt des médicaments non nécessaires.

Étiologie

Anémie hémolytique à Ac chauds

L'anémie hémolytique à Ac chauds est la forme la plus fréquente d'anémie hémolytique auto-immune; elle est plus fréquente chez la femme. Les auto-Ac de l'anémie hémolytique à Ac chauds réagissent généralement à des températures 37° C. Des auto-anticorps peuvent être produits.

  • Spontanément

  • En association avec certaines maladies (lupus érythémateux disséminé, lymphome, leucémie lymphoïde chronique).

  • Après l'utilisation de certains médicaments

Certains médicaments (p. ex., α-méthyldopa et lévodopa, Étiologies médicamenteuses des anémies hémolytiques à anticorps chauds) stimulent la production d'auto-Ac contre les Ag Rh (anémie hémolytique auto-immune type α-méthyldopa). D’autres médicaments stimulent la production d’autoanticorps contre le complexe membranaire du globule rouge antibiotique, ce qui fait partie d’un mécanisme transitoire de formation d’haptène; l’haptène peut être stable (p. ex., pénicilline à forte dose, céphalosporines) ou instable (p. ex., quinidine, sulfamides).

Dans l'anémie hémolytique à Ac chauds, l'hémolyse a lieu principalement dans la rate. Elle est souvent grave et peut être fatale. La plupart des auto-Ac, en cas d'anémie hémolytique à Ac chauds, sont des IgG. La plupart sont des pan-agglutinines et ont peu de spécificité.

Maladie des agglutinines froides

La maladie des agglutinines froides est provoquée par des Ac qui réagissent à des températures < 37° C. Les causes comprennent

  • Infections (en particulier les pneumonies à mycoplasmes ou la mononucléose infectieuse)

  • Troubles lymphoprolifératifs

  • Idiopathique (environ la moitié des cas)

Les infections entraînent plus volontiers des hémolyses aiguës, alors que les hémolyses idiopathiques (la forme habituelle chez l'adulte âgé) tendent à être chroniques. L'hémolyse a lieu en grande partie dans le système phagocytaire mononucléé extravasculaire du foie. L'anémie est habituellement modérée (Hb > 7,5 g/dL). Dans la maladie des agglutinines froides, les auto-Ac sont habituellement des IgM. Plus la température est élevée (c.-à-d., plus proche de la température corporelle) plus ces Ac réagissent avec les globules rouges et plus l'hémolyse est importante.

Hémoglobinurie paroxystique a frigore

L’hémoglobinurie paroxystique a frigore (syndrome de Donath-Landsteiner) est un type rare de maladie des agglutinines froides. L'hémolyse est due à une exposition au froid, qui peut même être localisée (p. ex., absorption de boissons froides, lavage des mains à l'eau froide). Une autohémolysine de type IgG se fixe sur les globules rouges à basse température et entraîne une hémolyse intravasculaire après réchauffement. Elle apparaît le plus souvent après une virose non spécifique ou chez des patients jusque-là en bonne santé, bien qu'elle puisse survenir dans certains cas de syphilis congénitale ou acquise. La gravité et la rapidité du développement de l'anémie sont variables, mais elle peut être fulminante.

Étiologies médicamenteuses des anémies hémolytiques à anticorps chauds

Mécanisme

Médicaments

Auto-Ac contre les Ag Rh

Céphalosporines

Diclofénac

Ibuprofène

Interféron alpha

Lévodopa

Acide méfénamique

α-Méthyldopa

Procaïnamide

Téniposide

Thioridazine

Tolmétine

Haptène stable

Céphalosporines

Fluorescéine sodique

Pénicillines

Tétracycline

Tolbutamide

Haptène instable ou mécanisme inconnu

Acide p-aminosalicylique

Amphotéricine B

Antazoline

Céphalosporines

Chlorpropamide

Diclofénac

Diéthylstilbœstrol

Doxépine

Hydrochlorothiazide

Isoniazide

Probénécide

Quinidine

Quinine

Rifampicine

Sulfamides

Thiopental

Tolmétine

Symptomatologie

Les symptômes de l'anémie hémolytique à Ac chauds sont pour la plupart ceux dus à l'anémie. Si le trouble est sévère, une fièvre, des douleurs thoraciques, une syncope ou une insuffisance cardiaque peuvent survenir. Une splénomégalie modérée est typique.

La maladie des agglutinines froides se présente comme une anémie hémolytique aiguë ou chronique. D'autres signes ou symptômes liés au froid peuvent être présents (p. ex., acrocyanose, syndrome de Raynaud, manifestations ischémiques apparaissant au froid). La symptomatologie de l’hémoglobinurie paroxystique a frigore peut comprendre d’importantes douleurs du dos et des membres inférieurs, des céphalées, des vomissements, une diarrhée et une coloration brun foncé des urines; une hépatosplénomégalie peut être présente.

Diagnostic

  • Les tests pour l'anémie hémolytique (p. ex., frottis périphérique, numération des réticulocytes; parfois hémosidérine urinaire, haptoglobine sérique)

  • Le test à l'antiglobuline direct (test de Coombs)

Une anémie hémolytique auto-immune est suspectée chez le patient souffrant d'une anémie hémolytique, en particulier si les symptômes sont sévères ou si d'autres symptômes évocateurs sont présents. Les examens de laboratoire suggèrent généralement une hémolyse extravasculaire (p. ex., l’hémosidérinurie est absente; les niveaux d’haptoglobine sont proches de la normale) sauf si l’anémie est profonde et soudaine ou si une hémoglobinurie paroxystique a frigore est en cause. Habituellement, une sphérocytose et une CCMH élevée sont présentes.

L'anémie hémolytique auto-immune est diagnostiquée par la détection d'auto-A, par le test direct à l'antiglobuline (Coombs direct). Un sérum contenant des antiglobulines est ajouté aux globules rouges lavés du patient; une agglutination indique la présence d'immunoglobuline ou de complément (C) lié aux globules rouges. En général une IgG est présente dans l'anémie hémolytique à anticorps chauds, et C3 (C3b et C3d) dans la maladie à anticorps froids. Le test a une sensibilité 98% pour l’anémie hémolytique auto-immune; des faux négatifs peuvent être observés si la densité des Ac est très faible ou si les auto-Ac sont de type IgA ou IgM. L'intensité du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) est en général corrélée au nombre de molécules d'IgG ou de C3 liées aux globules rouges et approximativement corrélée à la sévérité de l'hémolyse. Un test complémentaire consiste à mélanger le plasma du patient avec des globules rouges normaux afin de déterminer si ces Ac sont libres dans le plasma (test indirect des antiglobulines [Coombs indirect]). Un test à l'antiglobuline de Coombs indirect positif et un test direct négatif indiquent généralement la présence d'un allo-Ac provoqué par la grossesse, des transfusions antérieures ou une réactivité croisée à la lectine plutôt qu'une hémolyse immunitaire. Même la mise en évidence d'un Ac chaud n'indique pas obligatoirement une hémolyse, car parmi les donneurs de sang normaux, 1/10 000 a des résultats positifs pour ce test.

Test à l'antiglobuline (de Coombs) direct.

Le test à l'antiglobuline (de Coombs) direct est utilisé pour déterminer si les Ac qui se lient aux globules rouges (IgG) ou du complément (C3) est présent sur la membrane des globules rouges. Les globules rouges du patient sont incubés avec des Ac anti-IgG humaines et avec du C3. Si des IgG ou C3 se lient aux membranes du globule rouge, une agglutination se produit, le résultat est positif. Un résultat positif suggère la présence d'auto-Ac contre les globules rouges si le patient n'a pas reçu de transfusion au cours des derniers 3 mois, d'allo-Ac aux globules rouges transfusés (habituellement observés dans les réactions hémolytiques aiguës ou retardées), ou d'Ac médicament-dépendant ou induits par les médicaments contre les globules rouges.

Une fois l'anémie hémolytique auto-immune identifiée par le test à l'antiglobuline, les examens complémentaires doivent différencier l'anémie hémolytique à Ac chauds de la maladie des agglutinines froides et en cas d'anémie hémolytique aux Ac chauds, identifier le mécanisme responsable. Cette détermination peut souvent être faite par l'aspect de la réaction directe à l'antiglobuline. Trois types de réaction sont possibles:

  • La réaction est positive avec les anti-IgG et négative avec les anti-C3. Ce schéma est fréquent dans l'anémie hémolytique auto-immune idiopathique, et dans l'anémie hémolytique médicamenteuse ou celle de type α-méthyldopa, habituellement des anémies hémolytiques à Ac chauds.

  • La réaction est positive à la fois avec les anti-IgG et les anti-C3. Ce schéma est fréquent dans le lupus érythémateux disséminé et l'anémie hémolytique auto-immune idiopathique, habituellement des anémies hémolytiques à Ac chauds, mais il est rare dans les cas induits par les médicaments.

  • La réaction est positive avec les anti-C3, mais négative avec les anti-IgG. Ce modèle se produit dans la maladie des agglutinines froides. Il est rare dans l'anémie hémolytique auto-immune idiopathique, l'anémie hémolytique à Ac chauds, lorsque l'Ac IgG a une faible affinité, dans certains cas induits par les médicaments et dans l'hémoglobinurie paroxystique a frigore.

D'autres examens peuvent évoquer la cause de l'anémie hémolytique auto-immune, mais sans être concluants. Dans la maladie des agglutinines froides, les globules rouges sont agglutinés sur le frottis sanguin et la numération automatique des cellules révèle souvent une augmentation du VGM et une Hb faussement basse, dues à cette agglutination; le réchauffement manuel du tube et un nouveau comptage permettent de retrouver des valeurs nettement plus proches de la normale. Les anémies hémolytiques à auto-Ac chauds peuvent souvent être différenciées de la maladie des agglutinines froides par la température à laquelle le test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) est positif; un test positif à des températures 37° C témoigne d'une anémie hémolytique à Ac chauds, alors qu'un test positif aux basses températures indique une maladie des agglutinines froides.

Si une hémoglobinurie paroxystique a frigore est suspectée, le test de Donath-Landsteiner, qui est spécifique à l'hémoglobinurie paroxystique a frigore, doit être effectué. Les tests sérologiques de la syphilis sont recommandés.

Traitement

  • Dans les anémies hémolytiques à Ac chauds induites par les médicaments, arrêt du médicament, parfois IgIV

  • Dans l'anémie hémolytique idiopathique à Ac chauds, corticostéroïdes

  • Dans la maladie des agglutinines froides, évitement du froid

Le traitement repose sur le mécanisme spécifique de l'hémolyse.

Anémie hémolytique à Ac chauds

Dans les anémies hémolytiques à Ac chauds induites par les médicaments, la suppression de ces derniers diminue l'hémolyse. Dans l'anémie hémolytique auto-immune de type α-méthyldopa, l'hémolyse cesse habituellement dans les 3 semaines suivant l'arrêt des médicaments en cause; cependant, un test à l'antiglobuline positif peut persister pendant > 1 an. Dans l'anémie hémolytique auto-immune par mécanisme d'haptène, l'hémolyse cesse lorsque le médicament a été complètement éliminé du plasma. Les corticostéroïdes n’ont que peu d’effet en cas d’hémolyse induite par les médicaments; les perfusions d'immunoglobulines peuvent être plus efficaces.

Les corticostéroïdes (p. ex., prednisone 1 mg/kg po 1 fois/j ou à plus fortes doses) sont le traitement de choix dans l'anémie hémolytique auto-immune idiopathique à Ac chauds. En cas d'hémolyse très sévère, une dose de charge initiale de 100 à 200 mg est recommandée. La plupart des patients ont une excellente réponse, qui est prolongée après 12 à 20 semaines de traitement chez environ un tiers des patients. Lorsqu'un taux de globules rouges stable est atteint, les corticostéroïdes sont lentement diminués. Chez les patients qui rechutent après l'arrêt des corticostéroïdes ou qui ne sont pas améliorés par les corticostéroïdes, la splénectomie est faite. Environ 1/3 à 1/2 des patients a une réponse durable après splénectomie. En cas d'hémolyse fulminante, les échanges plasmatiques ont montré leur efficacité. Dans les hémolyses moins sévères, mais non contrôlées, les perfusions d'Ig permettent un contrôle temporaire. Le traitement à long terme par immunosuppresseurs (dont la cyclosporine) s'est révélé efficace en cas d'échec de la corticothérapie et de la splénectomie.

La présence d'Ac panagglutinants, en cas d'anémie hémolytique à Ac chauds, rend difficile la réalisation d'un cross-match avec du sang de donneur. De plus, les transfusions entraînent souvent l'apparition d'un allo-Ac en plus de l'auto-Ac, aggravant ainsi l'hémolyse. Ainsi, les transfusions doivent donc être évitées chaque fois que possible. Si elles sont nécessaires, elles doivent être administrées par petites quantités (100 à 200 mL en 1 à 2 h, en surveillant l'apparition d'une hémolyse).

Maladie des agglutinines froides

Le traitement de la maladie des agglutinines froides est principalement symptomatique dans les cas aigus, car l'anémie est autolimitée. Dans les cas chroniques, le traitement de la maladie sous-jacente permet souvent de contrôler l'anémie. Cependant, dans les cas chroniques idiopathiques, une anémie modérée (Hb 9 à 10 g/dL) peut persister toute la vie. Éviter l'exposition au froid est souvent utile. La splénectomie n'a pas d'intérêt. Les immunosuppresseurs n'ont qu'une efficacité modérée. Les transfusions doivent être administrées avec parcimonie, avec un système réchauffant le sang le long de la tubulure de perfusion. Comme les globules rouges autologues ont déjà résisté aux auto-Ac, la survie des globules rouges autologues est supérieure à celle des globules rouges transfusés, limitant ainsi l'efficacité de la transfusion.

Dans l'hémoglobinurie paroxystique à frigore, le traitement consiste à éviter strictement l'exposition au froid. La splénectomie n'a pas d'intérêt. Les immunosuppresseurs ont déjà montré leur efficacité, mais il faut en limiter l'indication aux cas idiopathiques ou évolutifs. Le traitement d'une syphilis sous-jacente peut guérir l'hémoglobinurie paroxystique à frigore.

Points clés

  • L'anémie hémolytique auto-immune est subdivisée en anémie hémolytique à anticorps chauds et maladie des agglutinines froides, en fonction de la température à laquelle les auto-anticorps réagissent avec les globules rouges.

  • L'hémolyse tend à être plus sévère dans l'anémie hémolytique à anticorps chaud et peut être fatale.

  • Les immunoglobulines et/ou le complément liés aux globules rouges du patient sont mises en évidence par l'apparition d'une agglutination après addition d'une sérum antiglobuline à des globules rouges lavés (test à l'antiglobuline direct positif).

  • Le motif de la réaction directe à l'antiglobuline (réaction de Coombs directe) peut aider à distinguer l'anémie hémolytique à anticorps chauds de la maladie des agglutinines froides et parfois identifier le mécanisme responsable de l'anémie hémolytique à anticorps chauds.

  • Le traitement se focalise sur la cause (dont l'arrêt des médicaments, l'évitement du froid); les immunoglobulines IV peuvent être utilisées en cas d'anémie hémolytique auto-immune induite par un médicament et les corticostéroïdes dans la maladie hémolytique idiopathique à anticorps chauds.

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