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Drépanocytose

(Hémoglobinose Hb S)

Par Alan E. Lichtin, MD, Cleveland Clinic;Cleveland Clinic Lerner College of Medicine

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La drépanocytose (une hémoglobinopathie, Hémoglobinopathies) entraîne une anémie hémolytique chronique survenant presque exclusivement chez les Afro-Américains et déclenchée par l'homozygotie Hb S de transmission héréditaire. Les globules rouges en forme de faucille (drépanocytes) obstruent les capillaires, entraînant des ischémies d'organes. Des aggravations aiguës (crises) peuvent survenir fréquemment. Une infection, une aplasie médullaire ou une atteinte pulmonaire (syndrome thoracique aigu) peuvent se développer brutalement et être fatales. Une anémie normocytaire hémolytique est caractéristique. Le diagnostic repose sur l'électrophorèse de l'Hb. Les crises sont traitées au moyen d'antalgiques et par d'autres mesures de support. Les transfusions sont parfois nécessaires. Les vaccins contre les infections bactériennes, les antibioprophylaxies et un traitement agressif des infections prolongent la survie. L'hydroxyurée peut diminuer la fréquence des crises.

Les homozygotes (près de 0,3% des Noirs aux USA) ont une drépanocytose; les hétérozygotes (8 à 13% des noirs) ne sont généralement pas anémiques.

Physiopathologie

Dans l'Hb de type HbS, une valine remplace l'acide glutamique au niveau du 6e acide aminé de la chaîne β. L’Hb S oxygénée est beaucoup moins soluble que l’Hb A oxygénée; elle forme un gel semi-solide qui provoque une déformation en forme de faucille des globules rouges au niveau des sites pauvres en PO2. Les globules rouges, déformés et rigides, adhèrent à l'endothélium vasculaire et obstruent les petites artérioles et les capillaires, entraînant des infarctus. Les obstructions veineuses prédisposent aux thromboses. Comme les drépanocytes sont fragiles, les contraintes mécaniques circulatoires déclenchent une hémolyse. L'hyperactivité médullaire chronique compensatrice déforme les os.

Aggravations aiguës

Des poussées aiguës (crises) surviennent par intermittence, souvent pour une raison inconnue. Dans certains cas, la fièvre, les infections virales ou un traumatisme local semblent déclencher une crise.

Le type de crise le plus fréquent est la crise hyperalgique, favorisée par une ischémie; elle est provoquée par une ischémie et un infarctus, typiquement de l'os, mais aussi de la rate, du poumon, ou du rein.

Les crises aplasiques apparaissent lorsque l'érythropoïèse médullaire diminue au cours d'infections aiguës (en particulier virales), pendant lesquelles une érythroblastopénie sévère peut apparaître.

Le syndrome thoracique aigu résulte d’un embole microvasculaire et est une cause fréquente de mort, avec une mortalité pouvant atteindre 10%. Il est observé dans toutes les classes d'âge, mais plus fréquemment dans l'enfance. La répétition des épisodes prédispose à l'hypertension artérielle pulmonaire chronique.

Chez l'enfant, la séquestration aiguë de drépanocytes dans la rate, peut se produire, aggravant l'anémie.

Le priapisme, une complication sérieuse qui peut entraîner des troubles de l'érection, est fréquent chez l'homme jeune.

Complications

Les conséquences à long terme sont une croissance et un développement diminués. Une lésion splénique chronique augmente la susceptibilité aux infections, en particulier aux infections pneumococciques et à Salmonella (dont l'ostéomyélite à Salmonella). Ces infections sont particulièrement fréquentes pendant la petite enfance et peuvent être rapidement mortelles.

D'autres conséquences sont des accidents vasculaires cérébraux ischémiques, des vascularites du SNC, des nécroses avasculaires de hanche, des troubles de concentration urinaire rénale, des insuffisances rénale et cardiaque et des fibroses pulmonaires.

Symptomatologie

La plupart des symptômes ne surviennent que chez les homozygotes et sont dus à l'anémie et aux événements vaso-occlusifs entraînant une ischémie tissulaire et un infarctus. L’anémie est habituellement grave, mais varie cependant beaucoup d’un patient à l’autre; un léger ictère et une discrète pâleur sont fréquents.

Le patient peut avoir des troubles de la croissance, avec souvent un tronc relativement court, des membres allongés et une acrocéphalie. L'hépatosplénomégalie est fréquente chez l'enfant, mais du fait des infarctus spléniques répétés suivis de fibrose (splénectomie naturelle), la rate est généralement très petite chez l'adulte. La cardiomégalie et un souffle aortique (flux) fonctionnel sont fréquents. La lithiase biliaire et les ulcérations chroniques périmalléolaires sont fréquentes.

La crise hyperalgique déclenche une douleur intense au niveau des os longs (p. ex., niveau prétibial), des mains et des pieds (p. ex., syndrome main-pied) et des articulations. Les douleurs articulaires peuvent résulter d'hémarthroses ou de nécroses avasculaires de la tête fémorale. Des douleurs abdominales sévères peuvent se développer avec ou sans vomissement et, lorsqu'elles sont dues à la falciformation elle-même, sont habituellement accompagnées par des douleurs dorsales et articulaires.

Le syndrome thoracique aigu est caractérisé par l'apparition soudaine de fièvre, douleur thoracique, et d'infiltrats pulmonaires à la rx. Les infiltrats apparaissent initialement au niveau des lobes inférieurs, sont bilatéraux dans 1/3 des cas et peuvent s'accompagner d'épanchement pleural. Il peut faire suite à une pneumopathie bactérienne. Une hypoxémie peut se développer rapidement, provoquant une dyspnée.

Hétérozygotes

Les patients hétérozygotes (Hb AS) ne présentent pas d'hémolyse, ni de crise algique, ni de complication thrombotique, sauf éventuellement en cas d'exposition à l'hypoxie (p. ex., à haute altitude, en cas de décompression soudaine en avion). Cependant, une rhabdomyolyse et une mort subite peuvent survenir pendant un exercice physique intense et prolongé. La diminution de la capacité de concentration des urines (hyposthénurie) est fréquente. Une hématurie unilatérale (de mécanisme inconnu et habituellement du rein gauche) peut survenir, mais est spontanément résolutive. Des nécroses papillaires rénales caractéristiques peuvent apparaître, mais sont plus fréquentes chez les homozygotes.

Diagnostic

  • Tests ADN (diagnostic prénatal)

  • Frottis de sang périphérique

  • Tests de solubilité

  • Électrophorèse de l'Hb (ou focalisation en couche mince isoélectrique)

Le type de tests effectués dépend de l'âge du patient. La recherche de la mutation au niveau de l'ADN peut être utilisée pour le diagnostic prénatal ou pour confirmer le génotype de l'anémie falciforme. Le dépistage des nouveau-nés est disponible dans la plupart des États des USA et comprend l'électrophorèse de l'Hb. Le dépistage et le diagnostic chez l'enfant et les adultes implique l'examen du frottis périphérique, des tests de solubilité de l'Hb et une électrophorèse de l'Hb.

Dépistage prénatal

La sensibilité du diagnostic prénatal s'est nettement améliorée depuis la mise au point de la PCR. Il est recommandé pour les familles à risque de la drépanocytose (p. ex., couples ayant des antécédents médicaux ou familiaux d’anémie ou d’origine ethnique évocatrice). Les prélèvements d’ADN peuvent être obtenus par prélèvement de villosités choriales de la 8e à la 10e sem de grossesse. Le liquide amniotique peut également être testé entre 14 et 16 semaines. Le diagnostic est important pour le conseil génétique.

Dépistage chez le nouveau-né

Le dépistage universel est actuellement recommandé et est souvent l'un des batteries de tests de dépistage néonatal. Pour distinguer les Hb F, S, A et C, les tests recommandés sont l'électrophorèse de l'Hb utilisant l'acétate de cellulose ou de la gélose citratée acide, la focalisation isoélectrique en couche mince ou le fractionnement de l'Hb par chromatographie liquide haute performance (HPLC). Les tests doivent être répétés à l'âge de 3 à 6 mois pour confirmation. Les tests de solubilité de l'Hb S sont peu fiables pendant les premiers mois de la vie.

Dépistage et diagnostic chez les enfants et les adultes

Les patients qui présentent des antécédents familiaux de drépanocytose ou de trait drépanocytaire doivent être testés par un frottis périphérique, un test de solubilité de l'Hb, et une électrophorèse de l'Hb.

En présence de symptômes ou de signes évoquant la maladie ou ses complications (p. ex., faible croissance, douleur osseuse aiguë et inexpliquée, nécrose aseptique de la tête fémorale, hématurie inexpliquée), de même que chez un patient noir souffrant d'anémie normocytaire (en particulier en présence d'une hémolyse), des examens doivent être effectués à la recherche d'une anémie hémolytique ( Anémie hémolytique auto-immune), ainsi qu'une électrophorèse de l'Hb, et des tests de falciformation des globules rouges. Dans la drépanocytose, la numération des globules rouges est habituellement comprise entre 2 et 3 millions/μL avec une Hb réduite proportionnellement; les cellules sont normocytaires (une microcytose suggère une α-thalassémie concomitante). Des globules rouges nucléés apparaissent fréquemment dans le sang périphérique et une réticulocytose 10% est fréquente. Les frottis sanguins, après coloration, peuvent ne montrer que peu de drépanocytes (globules rouges en forme de croissant, aux extrémités souvent allongées ou pointues).

La drépanocytose homozygote est différenciée des autres hémoglobinopathies à drépanocytes par l'électrophorèse qui ne montre que de l'Hb S avec une quantité variable d'Hb F. Chez les hétérozygotes, l'électrophorèse montre la présence de plus d'Hb A que d'Hb S. L'Hb S doit être distinguée des autres Hb ayant un aspect électrophorétique similaire par la mise en évidence de la morphologie pathognomonique des globules rouges.

La biopsie ostéomédullaire n'est pas utilisée pour le diagnostic. Si elle est effectuée pour éliminer d’autres anémies, elle montre une hyperplasie, avec prédominance des érythroblastes; la moelle osseuse peut devenir aplasique au cours de périodes de falciformation ou d'infections sévères. La VS, si elle est demandée pour éliminer d'autres troubles (p. ex., polyarthrite rhumatoïde de l'enfant, qui déclenche des douleurs aux mains et aux pieds), est basse. Des rx du squelette, si elles sont demandées pour une autre raison, peuvent montrer au niveau du crâne un élargissement du diploé et un aspect en " poils de brosse " des travées osseuses. Les os longs montrent souvent un amincissement des corticales, des irrégularités de densité et des signes de néoformation osseuse au niveau du canal médullaire. Une hématurie inexpliquée, même chez le patient a priori non suspect de drépanocytose, doit immédiatement faire évoquer un trait drépanocytaire.

Bilan des aggravations

Chez le drépanocytaire connu, qui a des poussées aiguës, avec des douleurs, une fièvre ou d'autres signes d'infection, il faut évoquer une crise aplasique et demander une NFS et une numération des réticulocytes. Une numération des réticulocytes < 1% suggère une crise aplasique, en particulier lorsque l'Hb diminue en dessous du taux habituel du patient. Au cours d'une crise douloureuse sans aplasie, la numération des globules blancs augmente, souvent avec une déviation vers la gauche du schéma cytologique, en particulier en cas d'infection bactérienne. La numération plaquettaire augmente habituellement. La bilirubinémie est habituellement élevée (p. ex., 2 à 4 mg/dL [34 à 68 μmol/L]) et l'urine peut contenir de l'urobilinogène.

En cas de douleurs thoraciques ou de difficultés respiratoires, il faut évoquer un syndrome thoracique aigu et une embolie pulmonaire; une rx thorax et une oxymétrie pulsée sont nécessaires. Une hypoxémie ou des infiltrats parenchymateux pulmonaires sur la rx thorax évoquent un syndrome thoracique ou une pneumopathie aigus. Une hypoxémie sans infiltrat pulmonaire évoque une embolie pulmonaire.

En cas de fièvre, une infection et un syndrome thoracique aigus sont évoqués; des cultures, une rx thorax et d’autres tests diagnostiques appropriés sont effectués.

Pronostic

L'espérance de vie des patients homozygotes a régulièrement augmenté, jusqu'à > 50 ans actuellement. Les causes fréquentes de mort sont le syndrome thoracique aigu, les infections intercurrentes, les emboles pulmonaires, l'infarctus d'un organe vital et l'insuffisance rénale aiguë.

Traitement

  • Antibiotiques à large spectre (dans les infections)

  • Antalgiques et hydratation IV (pour les crises de douleurs vaso-occlusives)

  • Parfois, transfusions sanguines

  • Vaccinations, supplémentation en folate et hydroxyurée (pour l'entretien de la santé)

Le traitement comprend des mesures régulières d'entretien de la santé ainsi que des traitements spécifiques des complications qui se présentent. Les complications sont traitées de manière symptomatique. Il n'existe aucun médicament antifalciformation efficace in vivo. La splénectomie n'a pas d'intérêt. La greffe de cellules-souches hématopoïétiques a permis la guérison d’un petit nombre de patients, mais avec une mortalité de 5 à 10% et n’est donc pas pratiquée en routine. La thérapie génique constitue un espoir de guérison, mais est encore à l'étude.

Les indications d'hospitalisation sont les suspicions d'infections graves (dont les infections systémiques), les crises aplasiques, les syndromes thoraciques aigus et, souvent, la douleur rebelle ou la nécessité de transfusions. La fièvre à elle seule peut ne pas être une raison d'hospitaliser. Cependant, les patients qui paraissent gravement malades et dont la température est > 38° C doivent être hospitalisés afin que les cultures puissent être obtenues à partir de plusieurs zones, et des antibiotiques administrés en IV.

Antibiotiques

Le patient chez qui on suspecte une infection bactérienne grave ou un syndrome thoracique aigu requiert une antibiothérapie à large spectre immédiate.

Antalgiques

Les crises douloureuses sont traitées par des antalgiques à bonnes doses, habituellement des opiacés. La morphine IV (en continu ou en bolus) est efficace et sûre; la mépéridine est évitée. Bien que la déshydratation contribue à la falciformation et puisse déclencher les crises, il n'est pas certain que l'hyperhydratation soit utile pendant les crises. Néanmoins, le maintien de la volémie à un niveau normal est une base du traitement. Pendant les crises, les douleurs et la fièvre peuvent persister jusqu'à 5 j.

Transfusion

Une transfusion est administrée dans de nombreuses situations dans lesquelles son efficacité n'a pas été démontrée. Cependant, le traitement à long terme par transfusions permet de prévenir les thromboses cérébrales récidivantes, en particulier chez l'enfant. La transfusion est également habituellement effectuée lorsque l'Hb est < 5 g/dL. Les indications spécifiques comprennent la séquestration splénique aiguë, les crises aplasiques, une symptomatologie cardiopulmonaire (p. ex., insuffisance cardiaque à haut débit, hypoxémie avec PO2 < 65 mmHg), le conditionnement préopératoire, le priapisme et les situations engageant le pronostic vital pouvant bénéficier d'un apport en O2 amélioré (p. ex., sepsis, infections sévères, syndrome thoracique aigu, accident vasculaire cérébral, ischémies d'organes aiguës). La transfusion n’est pas indiquée en cas de crise douloureuse non compliquée; cependant, elle peut rompre un cycle de crises hyperalgiques subintrantes. Une transfusion peut être nécessaire au cours de la grossesse.

L'exsanguinotransfusion partielle est généralement préférée à la transfusion simple si des transfusions régulières ou multiples sont nécessaires. Elle peut être effectuée avec des machines de plasmaphérèse modernes. Si le taux d'Hb est initialement bas (< 7 g/dL), ce processus ne peut être initié avant la première transfusion de GR. L'exsanguino-transfusion partielle minimise l'accumulation de fer et l'hyperviscosité.

Maintien de l'état de santé

Les interventions suivantes ont réduit la mortalité de la prise en charge à long terme, en particulier pendant l'enfance:

  • Les vaccins antipneumococcique, anti-Haemophilus influenzae, anti-influenza (inactivé, non vivant), et antiméningocoque

  • L'identification et le traitement rapides des infections bactériennes sérieuses

  • L'antibioprophylaxie, dont la prophylaxie continue par pénicilline administrée po de 4 mois à 6 ans, réduit la mortalité, en particulier la mortalité infantile

  • L'utilisation de la supplémentation en acide folique et l'hydroxyurée

Une supplémentation en folates, 1 mg po 1 fois/j, est habituellement prescrite.

En augmentant le taux d’Hb fœtale et en réduisant ainsi la falciformation, l’hydroxyurée diminue le nombre de crises hyperalgiques (de 50%), de syndromes thoraciques aigus, ainsi que les besoins transfusionnels. La posologie d'hydroxyurée est variable et doit être adaptée à l'augmentation de l'HbF. L'hydroxyurée peut être plus efficace chez certains patients associée à l'érythropoïétine (p. ex., 40 000 à 60 000 unités/semaine). Cependant, l'hydroxyurée est leucémogène et provoque une neutropénie et une thrombopénie. C'est également un agent tératogène et elle ne doit pas être administrée aux femmes en âge de procréer.

Les examens Doppler transcrâniens chez les enfants peuvent permettre de prédire le risque d'accident vasculaire cérébral, et de nombreux experts recommandent un dépistage annuel chez les enfants de 2 à 16 ans. Les enfants à risque élevé semblent tirer profit de transfusions prophylactiques, d'exsanguinotransfusions partielles chroniques permettant de garder l'HbS à < 30% de l'hémoglobine totale; la surcharge en fer est fréquente et doit être recherchée et traitée.

L’utilisation de l’érythropoïétine en cas d’anémie non liée à une chimiothérapie a été associée à une fréquence accrue d’événements thrombo-emboliques veineux et de complications cardio-pulmonaires (p. ex., infarctus du myocarde); elle est généralement inutile en cas de drépanocytose sauf peut-être si elle est utilisée en association avec l'hydroxyurée.

Points clés

  • Les patients homozygotes pour l'HbS ont une chaîne β anormale, entraînant la formation de globules rouges relativement rigides et fragiles qui peuvent boucher les capillaires, provoquer un infarctus tissulaire, et qui sont sujets à l'hémolyse, provoquant ainsi une anémie.

  • Les patients présentent diverses exacerbations aiguës dont des crises douloureuses, des crises de séquestration, des crises aplasiques, et des syndromes thoraciques aigus.

  • Les conséquences à long terme comprennent un retard de croissance, une hypertension, une maladie rénale chronique, un accident vasculaire cérébral, une nécrose aseptique, et un risque accru d'infection.

  • Diagnostic par électrophorèse de l'Hb.

  • Pour les crises aiguës, administrer des analgésiques opiacés pour la douleur, vérifier l'absence d'aggravation de l'anémie (qui fait évoquer une crise aplasique ou une séquestration) et de signes de syndrome thoracique aigu ou d'infection, rétablir un volume intravasculaire normal en utilisant une solution physiologique à 0,9% puis administrer des liquides pour maintenir la volémie.

  • Prévenir l'infection par des vaccins et des antibiotiques prophylactiques; limiter les crises douloureuses et les risques de syndrome thoracique aigu en administrant de l'hydroxyurée.

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