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Thalassémies

(Anémie méditerranéenne; thalassémie majeure et mineure)

Par Alan E. Lichtin, MD, Associate Professor;Staff Hematologist-Oncologist, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine;Cleveland Clinic

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Les thalassémies sont un groupe d'anémies hémolytiques microcytaires chroniques, héréditaires, caractérisées par un défaut de la synthèse de l'Hb. Elles sont particulièrement fréquentes dans les populations d'origine méditerranéenne, africaine ou du Sud-Est asiatique. La symptomatologie résulte de l'anémie, de l'hémolyse, de la splénomégalie, de l'hyperplasie médullaire et, en cas de polytransfusion, de la surcharge en fer. Le diagnostic repose sur l'analyse génétique et l'analyse quantitative de l'Hb. Le traitement des formes graves peut comprendre la transfusion, la splénectomie, la chélation et la greffe de cellules-souches.

Physiopathologie

La thalassémie (une hémoglobinopathie, Hémoglobinopathies) est l'une des plus fréquentes maladies héréditaires de la production d'Hb. Il en résulte une synthèse d'Hb déséquilibrée par une production réduite d'au moins une chaîne polypeptidique de la globine (β, α, γ, δ).

La β-thalassémie est due à la production diminuée des chaînes polypeptidiques β. La transmission est autosomique: les hétérozygotes sont des porteurs asymptomatiques et ont une anémie microcytaire de légère à modérée (thalassémie mineure); les homozygotes (β-thalassémie majeure ou anémie de Cooley) développent une anémie grave et une hyperactivité de moelle osseuse. La β-δ-thalassémie est une forme moins fréquente de β-thalassémie dans laquelle la production de la chaîne δ, ainsi que de la chaîne β est altérée et qui possède également les états hétérozygotes et homozygotes.

L'α-thalassémie, qui résulte d'une diminution de la synthèse des chaînes polypeptidiques α, a un schéma héréditaire plus complexe, car le contrôle génétique de la synthèse de la chaîne α implique 2 paires de gènes (4 gènes). Les hétérozygotes porteurs d'un seul gène défectueux (α-thalassémie 2 [silencieuse]) n'ont habituellement aucune anomalie clinique. Les hétérozygotes présentant une anomalie de 2 des 4 gènes (α-thalassémie-1 [mineure]) tendent à développer des anémies microcytaires légères à modérées, mais sans symptôme. Des anomalies de 3 des 4 gènes altèrent plus sévèrement la production de la chaîne α, déclenchant ainsi la formation de tétramères de chaînes β en excès (Hb H) ou, au cours de la petite enfance, de chaînes γ (Hb Bart). Des anomalies des 4 gènes sont létales in utero, car en l'absence complète de chaîne α, l'Hb formée ne peut pas transporter l'O2. Chez les noirs, la fréquence du gène de l'α-thalassémie est d'environ 25%; seuls 10% ont des anomalies de plus de 2 gènes.

Symptomatologie

Les aspects cliniques de toutes les thalassémies se ressemblent, mais leur gravité est variable. La β-thalassémie majeure se révèle entre 1 et 2 ans par des symptômes d'anémie sévère et d'hémochromatose absorptive et post-transfusionnelle. Le patient est ictérique et des ulcères des jambes et une lithiase biliaire apparaissent (comme dans la drépanocytose). Une splénomégalie, souvent massive, est fréquente. Une séquestration splénique peut se développer, accélérant la destruction des globules rouges normaux transfusés. L'hyperactivité médullaire entraîne un épaississement des os du crâne et une saillie des os zygomatiques. L'atteinte des os longs prédispose à des fractures pathologiques et altère la croissance, pouvant ainsi retarder ou empêcher, la puberté.

En cas de surcharge en fer, les dépôts de fer au niveau du myocarde peuvent entraîner une insuffisance cardiaque. Habituellement, une hémosidérose hépatique apparaît, entraînant une altération fonctionnelle jusqu'à la cirrhose.

Le patient qui a une hémoglobinose H a souvent une anémie hémolytique et une splénomégalie symptomatiques.

Diagnostic

  • Bilan si une anémie hémolytique est suspectée

  • Frottis de sang périphérique

  • Électrophorèse

  • Tests ADN (diagnostic prénatal)

Une thalassémie est suspectée en cas d'antécédents familiaux, de symptomatologie évocatrice ou d'anémie hémolytique microcytaire. Si on suspecte une thalassémie, il faut réaliser les examens biologiques des anémies microcytaires et hémolytiques et les études quantitatives de l'Hb. La bilirubinémie, la sidérémie et la ferritinémie sont augmentées.

Dans la β-thalassémie majeure, l'anémie est sévère, souvent avec une Hb 6 g/dL. Le nombre de globules rouges est élevé par rapport au taux d'Hb, car les cellules sont très microcytaires. Le frottis sanguin est pratiquement suffisant pour le diagnostic, montrant de nombreux érythroblastes nucléés; les cellules cibles; petits globules rouges pâles; et ponctuées et diffuse basophilie.

Lors des études quantitatives de l'Hb, l'augmentation de l'HbA2 établit le diagnostic de β-thalassémie mineure. Dans la β-thalassémie majeure, l'HbF est habituellement augmentée, parfois jusqu'à 90% et l'HbA2 est habituellement augmentée à > 3%. Les pourcentages d'Hb F et Hb A2 sont généralement normaux dans les α-thalassémies, et le diagnostic de thalassémie à simple ou double défaut génétique peut être réalisé avec les nouveaux tests génétiques et l'est souvent par exclusion des autres causes d'anémie microcytaire. L'alphathalassémie de type hémoglobinose H peut être diagnostiquée à l'électrophorèse par la mise en évidence d'une HbH à migration rapide ou présence d'Hb Bart. L'anomalie moléculaire spécifique peut être caractérisée, mais le résultat ne modifierait pas l'approche clinique. Les techniques d'ADN recombinant pour la cartographie des gènes (en particulier par PCR) sont devenues la norme pour le diagnostic et le conseil génétique prénatal.

Si un examen de la moelle osseuse est effectué pour l'anémie (p. ex., pour exclure d'autres causes), il montre une hyperplasie érythroïde marquée. Les rx effectuées pour d'autres raisons chez le patient souffrant d'une β-thalassémie majeure, montrent des modifications dues à l'hyperactivité médullaire chronique. Le crâne peut montrer un amincissement des corticales, un élargissement du diploé, un aspect en poils de brosse des trabécules et un aspect granuleux ou de verre dépoli. Les os longs peuvent montrer un amincissement cortical, un élargissement de l'espace médullaire et des zones d'ostéoporose. Les corps vertébraux peuvent présenter un aspect granuleux ou de verre dépoli. Les phalanges peuvent avoir un aspect rectangulaire ou biconvexe.

Pronostic

Les patients souffrant d'une β- ou d'une α-thalassémie mineure ont une espérance de vie normale. Le pronostic des patients atteints d'hémoglobinose H est variable. L'espérance de vie est diminuée en cas de β-thalassémie majeure; seuls quelques-uns atteignent la puberté ou au-delà.

Traitement

  • Parfois, splénectomie

  • Parfois, transfusion de globules rouges et traitement chélateur

  • Rarement allogreffe de cellules-souches

Chez les patients souffrant d'une α- ou β-thalassémie mineure ou mineure, aucun traitement n'est requis. La splénectomie peut être utile dans l'hémoglobinose H en cas d'anémie sévère ou de splénomégalie.

L'enfant atteint de β-thalassémie majeure doit recevoir le moins de transfusions possible, pour éviter une surcharge ferrique. Cependant, la suppression de l'hématopoïèse anormale au moyen de transfusions périodiques de culots globulaires semble justifiée chez le patient gravement atteint. Pour éviter ou retarder l'hémochromatose post-transfusionnelle, l'excès de fer doit être éliminé (p. ex., par un traitement chélateur du fer, suivi de façon chronique). La splénectomie peut être utile pour diminuer le besoin transfusionnel chez le patient présentant une splénomégalie. La greffe de cellules-souches allogénique a été efficace, mais la nécessité d'une histocompatibilité, la mortalité et la morbidité de la technique et les contraintes de l'immunosuppression à vie ont limité son intérêt.

Points clés

  • Les thalassémies résultent de la diminution de la production d'au moins une chaîne polypeptidique de globine (β, α, γ, δ); les globules rouges anormaux résultants sont microcytaires, souvent anormalement formés, et sujets à hémolyse (provoquant une anémie).

  • Une splénomégalie, souvent massive, est fréquente et peut entraîner une séquestration splénique qui accélère la destruction des globules rouges (y compris les globules rouges transfusés).

  • La surcharge en fer est fréquente en raison d'une absorption accrue (en raison de l'érythropoïèse défectueuse) et des transfusions souvent fréquents.

  • Diagnostic par électrophorèse de l'Hb.

  • Traiter aussi peu que possible par des transfusions, surveiller la surcharge en fer et user de la chélation si nécessaire.

  • La splénectomie peut être utile pour diminuer le besoin transfusionnel chez le patient présentant une splénomégalie.

  • La transplantation de cellules souches allogéniques est efficace mais nécessite une histocompatibilité et comporte des risques importants; elle ne doit être effectuée que lorsque le pronostic serait autrement défavorable.