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Revue générale de l'hémostase

Par Joel L. Moake, MD, Rice University;Baylor College of Medicine

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L'hémostase permet l'interruption d'une hémorragie secondaire à une lésion vasculaire. Elle met en œuvre des facteurs vasculaires, plaquettaires et plasmatiques. Des mécanismes régulateurs contrebalancent la tendance à former des caillots. Des troubles de l'hémostase peuvent être responsables d'hémorragie ou de thrombose.

Facteurs vasculaires

Les facteurs vasculaires réduisent les pertes sanguines du vaisseau lésé par vasoconstriction locale (une réaction immédiate à la lésion) et par la compression du vaisseau secondaire à l'extravasation du sang dans les tissus attenants. La lésion de la paroi vasculaire déclenche l’adhésion et l’activation des plaquettes, ainsi que la production de fibrine; les plaquettes et la fibrine se combinent pour aboutir à la formation du caillot.

Facteurs plaquettaires

Différents mécanismes, dont la production d'oxyde nitrique et de prostacycline par les cellules endothéliales, favorisent la fluidité du sang en empêchant l'adhésion des plaquettes et en dilatant les vaisseaux sanguins intacts. La production de ces médiateurs est interrompue lorsque l'endothélium vasculaire est lésé. Dans ces conditions, les plaquettes adhèrent au sous-endothélium et forment des agrégats. L'adhésion plaquettaire initiale a lieu sur le facteur von Willebrand, sécrété préalablement dans le sous-endothélium par les cellules endothéliales. Le facteur von Willebrand se fixe sur des récepteurs de la membrane plaquettaire (glycoprotéine Ib/IX). L'adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire entraîne leur activation. Lors de leur activation, les plaquettes libèrent des médiateurs à partir des granules de stockage, dont l'adénosine diphosphate (ADP). D'autres modifications biochimiques résultent de l'activation, dont l'hydrolyse des phospholipides membranaires, l'inhibition de l'adénylate cyclase, la mobilisation du Ca intracellulaire et la phosphorylation des protéines intracellulaires. L'acide arachidonique est transformé en thromboxane A2; cette réaction nécessite l'action de la cyclo-oxygénase qui est inhibée de façon irréversible par l'aspirine et de façon réversible par de nombreux AINS. L'ADP, le thromboxane A2, et d'autres médiateurs induisent une activation et l'agrégation de plaquettes supplémentaires sur l'endothélium lésé. Un autre récepteur se forme à la surface des plaquettes à partir des glycoprotéines IIb et IIIa. Le fibrinogène se lie à la glycoprotéine IIb//IIIa des plaquettes adjacentes, les reliant ainsi entre elles.

Les plaquettes procurent des surfaces pour l'assemblage et l'activation de complexes moléculaires de la coagulation et la production de thrombine. La thrombine transforme le fibrinogène en fibrine. Les filaments de fibrine se forment autour des agrégats plaquettaires et les consolident en formant un caillot fibrinoplaquettaire.

Facteurs plasmatiques

Les facteurs de la coagulation plasmatique interagissent pour produire de la thrombine, qui transforme le fibrinogène en fibrine. En se formant au niveau du clou plaquettaire ancré à la paroi, la fibrine renforce le caillot.

Par la voie intrinsèque, le facteur XII, le kininogène de haut poids moléculaire, la prékallicréine et le facteur XI activé (facteur XIa) interagissent pour produire le facteur IXa à partir du facteur IX. Le facteur IXa se combine alors avec le facteur VIIIa et des phospholipides procoagulants (présents à la surface des plaquettes activées et des cellules tissulaires) pour former un complexe qui active le facteur X. Par la voie extrinsèque, le facteur VIIa et le facteur tissulaire activent directement le facteur X (le facteur VIIa/facteur tissulaire complexe active également le facteur IX, Voies de la coagulation. et Composants des réactions de la coagulation sanguine).

Voies de la coagulation.

Composants des réactions de la coagulation sanguine

Nom ou numéro du facteur

Synonyme

Objectif

Facteurs plasmatiques

I

Fibrinogène

Un précurseur de la fibrine

II

Prothrombine

Un précurseur de la thrombine qui convertit le fibrinogène en fibrine; active les facteurs V, VIII, XI et XIII; et se lie à la thrombomoduline pour activer la protéine C

Est vitamine K–dépendant

V

Proaccelérine

Est activé en facteur Va, qui est un cofacteur pour l'enzyme Xa dans le complexe Xa/Va/phospholipides qui clivent la prothrombine en thrombine

Est présent dans les granules plaquettaires α

Le facteur Va inactivé par la complexe protéine C activée/protéine S libre

VII

Proconvertine

Se lie au facteur tissulaire et est alors activé pour former la composante enzymatique du complexe facteur VIIa/facteur tissulaire qui active les facteurs IX et X

Est vitamine K–dépendant

VIII

Facteur antihémophilique

Est activé en facteur VIIIa, qui est un cofacteur du facteur IXa, enzyme du complexe IXa/VIIIa/phospholipides qui active le facteur X

Est un cofacteur protéique de grande taille (comme l'est le facteur V)

Circule dans le plasma fixé au facteur von Willebrand

En tant que facteur VIIIa, est inactivé par le complexe protéine C activée-protéine S libre (comme l'est le facteur Va)

IX

Facteur Christmas

Est activé en facteur IXa, qui est l'enzyme du complexe IXa/VIIIa/phospholipides qui active le facteur X

Est vitamine K–dépendant

X

Facteur Stuart-Prower

Est activé en facteur Xa, qui est l'enzyme du complexe Xa/Va/phospholipides qui clivent la prothrombine en thrombine

Est vitamine K–dépendant

XI

Précurseur de la thromboplastine plasmatique

Est activé en facteur XIa, qui active le facteur IX dans une réaction nécessitant des ions Ca2+

Prékallicréine

Facteur Fletcher

Participe à une réaction réciproque dans laquelle elle est activée en kallicréine par le facteur XIIa

La kallicréine catalyse la réaction d'activation du facteur XII en XIIa

Elle circule sous forme d'un complexe moléculaire avec le kininogène de haut poids moléculaire

Kininogène de haut poids moléculaire

Facteur de Fitzgerald

Il circule sous forme d'un complexe avec la prékallicréine

XII

Facteur Hageman

Lorsqu'il est activé en facteur XIIa par le contact avec une surface, la kallicréine ou d'autres facteurs, il active la prékallicréine et le facteur XI, activant la voie intrinsèque de la coagulation in vitro

XIII

Facteur stabilisant la fibrine

Lorsque activé par la thrombine, il catalyse la formation de liaisons peptidiques entre les monomères de fibrine adjacents, renforçant et stabilisant ainsi le caillot de fibrine

Protéine C

Est activée par la thrombine liée à la thrombomoduline; puis dégrade et inhibe (en présence de la protéine S et de phospholipides libres) l'activité des cofacteurs VIIIa et Va

Est vitamine K–dépendante

Protéine S

Circule dans le plasma sous forme libre et sous forme liée à la C4b-BP (pour C4b binding protein) du système du complément

Agit sous la forme libre comme cofacteur de la protéine C activée

Est vitamine K–dépendante

Facteurs cellulaires de surface

Facteur tissulaire

Thromboplastine tissulaire

Est une lipoprotéine qui est présente sur la membrane des cellules de certains tissus, dont les fibroblastes périvasculaires, les cellules de la barrière épithéliale (p. ex., cellules épithéliales de la peau, amniotiques, des tractus gastro-intestinaux et génito-urinaires), et les cellules gliales du système nerveux

Peut aussi s'exprimer à la surface des monocytes activés et macrophages ainsi que sur l'endothélium vasculaire dans certains états pathologiques,

Est présent sur certaines cellules tumorales

Fixe le facteur VIIa, ce qui active la voie extrinsèque

Phospholipides procoagulants

Des phospholipides acides (principalement de la phosphatidyl sérine) sont produits à la surface des plaquettes activées et des cellules tissulaires

Est un composant du complexe phospholipide VIIIa/facteur IXa, qui active le facteur X, et le complexe phospholipide Va/facteur Xa, qui active la prothrombine

Constituent la partie lipidique associée au facteur tissulaire

Thrombomoduline

Est un site de liaison à la surface de la cellule endothéliale pour la thrombine, qui, lorsqu'elle est liée à la thrombomoduline, active la protéine C

L'activation des voies intrinsèque ou extrinsèque aboutit à l'activation de la voie commune, qui permet la formation du caillot de fibrine. Trois étapes interviennent dans l'activation de la voie finale commune:

  • Un activateur de la prothrombine est produit à la surface des plaquettes activées et des cellules tissulaires. L'activateur est un complexe associant une enzyme, le facteur Xa et 2 cofacteurs, le facteur Va et les phospholipides procoagulants.

  • L'activateur de la prothrombine clive la prothrombine en thrombine et en un autre fragment.

  • La thrombine génère des polymères de fibrine à partir du fibrinogène. La thrombine active également le facteur XIII, une enzyme qui catalyse la formation de liaisons covalentes entre les molécules de fibrine, ainsi que les facteurs VIII et XI.

Des ions Ca2+ sont nécessaires dans la plupart des réactions impliquées dans la formation de thrombine (des agents chélatants le Ca2+ [p. ex., comme le citrate et l'acide éthylène diamine tétra-acétique] sont utilisés in vitro en tant qu'anticoagulants). Les facteurs de la coagulation vitamine K–dépendants (facteurs II, VII, IX et X) ne peuvent normalement pas se fixer sur les surfaces phospholipidiques par des ponts Ca2+ quand les facteurs sont synthétisés en l'absence de vitamine K.

Bien que la connaissance des voies de la coagulation soit utile à la compréhension des mécanismes et à la réalisation d'examens de laboratoire explorant les troubles de la coagulation, la coagulation in vivo met en jeu principalement la voie extrinsèque. Les personnes qui présentent des déficits constitutionnels en facteur XII, en kininogène de haut poids moléculaire ou en prékallicréine ne présentent pas de manifestation hémorragique anormale. Les personnes qui présentent un déficit constitutionnel en facteur XI présentent des manifestations hémorragiques de façon légère ou modéré. In vivo, le facteur XI (facteur de la voie intrinsèque) est activé lorsqu'une petite quantité de thrombine est générée. Le facteur IX peut être activé à la fois par le facteur XIa et le complexe VIIa/facteur tissulaire.

In vivo, l'activation de la voie extrinsèque se produit lorsqu'une lésion vasculaire permet la mise en contact du sang avec le facteur tissulaire présent à la surface des cellules situées autour et dans la paroi vasculaire, au niveau de la lésion. Ce contact avec le facteur tissulaire génère des complexes de facteur tissulaire/facteur VIIa qui activent le facteur X et le facteur IX. Le facteur IXa, associé à son cofacteur, le facteur VIIIa, fixés à la surface d'une membrane phospholipidique génère du facteur Xa supplémentaire. L'activation du facteur X par à la fois les complexes VIIa/facteur tissulaire et IXa/VIIIa est nécessaire à une hémostase normale. Cette nécessité de la présence des facteurs VIII et IX est la raison pour laquelle les hémophilies de type A (déficit en facteur VIII) ou de type B (déficit en facteur IX) provoquent des saignements, en dépit d'une voie de coagulation extrinsèque intacte initiée par les complexes facteur VIIa/facteur tissulaire.

Mécanismes régulateurs

Plusieurs mécanismes inhibiteurs évitent que l'activation de la coagulation ne s'intensifie de façon incontrôlée et n'entraîne une thrombose localisée ou extensive ou une coagulation intravasculaire disséminée. Ces mécanismes comprennent

  • Inactivation des enzymes procoagulantes

  • Fibrinolyse

  • Clairance hépatique des facteurs de coagulation activés

Inactivation des facteurs de la coagulation

Les inhibiteurs des protéases plasmatiques (antithrombine, inhibiteur du facteur tissulaire, α2-macroglobuline, cofacteur II de l'héparine) inactivent les enzymes de la coagulation. L'antithrombine inhibe la thrombine, le facteur Xa, le facteur XIa et le facteur IXa. L'héparine augmente l'activité de l'antithrombine.

Deux protéines vitamine K–dépendantes, les protéines C et S libres, forment un complexe qui inactive les facteurs VIIIa et Va par protéolyse. La thrombine, lorsqu'elle est fixée à un récepteur des cellules endothéliales (appelé thrombomoduline), active la protéine C. La protéine C activée se combine avec ses cofacteurs, la protéine S et des phospholipides libres, pour protéolyser et désactiver les facteurs VIIIa et Va.

Fibrinolyse

Le dépôt et la lyse de la fibrine doivent être ajustés pour conserver temporairement puis éliminer l'obstruction de la brèche vasculaire par le caillot pendant la réparation de la paroi vasculaire lésée. Le système fibrinolytique dégrade la fibrine par le biais de la plasmine, une enzyme protéolytique. La fibrinolyse est activée par les activateurs du plasminogène libérés par les cellules endothéliales vasculaires. Les activateurs du plasminogène et le plasminogène (plasmatique) se fixent à la surface de la fibrine, permettant l'activation du plasminogène par ces activateurs (v. Voie de la fibrinolyse). La plasmine génère des produits de dégradation de la fibrine qui sont solubles et rejoignent la circulation.

Voie de la fibrinolyse

Le dépôt de fibrine et la fibrinolyse doivent être équilibrés pendant la réparation de la lésion vasculaire. Les cellules vasculaires endothéliales lésées libèrent les activateurs du plasminogène (l'activateur tissulaire du plasminogène, l'urokinase), qui activent la fibrinolyse. Les activateurs du plasminogène catalysent le clivage du plasminogène, générant ainsi la plasmine, qui dégrade le caillot. La fibrinolyse est contrôlée par des inhibiteurs de l'activateur du plasminogène (p. ex., PAI-1) et des inhibiteurs de la plasmine (p. ex., α2-antiplasmine).

Il existe plusieurs activateurs du plasminogène:

  • L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) synthétisé par les cellules endothéliales, est peu efficace à l'état libre, mais son action est majorée lorsqu'il est fixé à la fibrine à proximité de plasminogène.

  • L'urokinase existe sous des formes monocaténaire et bicaténaire, chacune possédant des propriétés fonctionnelles différentes. L'urokinase à chaîne unique ne peut pas activer le plasminogène libre, mais, comme le tPA, peut facilement activer le plasminogène lié à la fibrine. Des traces de plasmine clivent l'urokinase à chaîne unique en urokinase à double chaîne, qui active le plasminogène en solution ainsi que le plasminogène lié à la fibrine. Les cellules épithéliales qui bordent les canaux excréteurs de l'organisme (p. ex., tubules rénaux, canaux galactophores) sécrètent également de l'urokinase, qui est l'activateur physiologique déclenchant la lyse de tout dépôt de fibrine ayant pu se former dans ces canaux.

  • La streptokinase, un produit bactérien non présent dans l'organisme à l'état normal, est un autre activateur puissant du plasminogène.

La streptokinase, l'urokinase et le tPA recombinant (altéplase) ont tous été utilisés en thérapeutique pour induire une fibrinolyse en cas de syndrome thrombotique aigu.

Régulation de la fibrinolyse

La fibrinolyse est régulée par des inhibiteurs de l'activateur du plasminogène (PAI) et des inhibiteurs de la plasmine qui ralentissent la fibrinolyse. Le PAI-1, le plus important inhibiteur des activateurs du plasminogène, inactive le tPA et l'urokinase. Il est libéré par les cellules endothéliales vasculaires et les plaquettes activées. Le principal inhibiteur de la plasmine est l'α2-antiplasmine, qui inactive rapidement la plasmine libérée du caillot. Une partie de l'α2-antiplasmine est également réticulée (cross-linking) au polymères de fibrine par l'action du facteur XIIIa pendant la coagulation. La réticulation (cross-linking) peut éviter un excès d'activité de la plasmine dans le caillot.

Le tPA et l'urokinase sont rapidement éliminés par le foie, un autre mécanisme de prévention de la fibrinolyse excessive.

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