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Immunothérapie du cancer

Par Dmitry Gabrilovich, MD, PhD, The Wistar Institute

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Un grand nombre de traitements immunologiques, d'immunothérapie active et passive, sont dirigés contre les cellules tumorales.

Immunothérapie cellulaire passive

Dans l'immunothérapie passive, les cellules effectrices spécifiques, activées, sont directement injectées au patient et leur production n'est pas induite ou démultipliée dans l'organisme du patient.

Les cellules tueuses activées (LAK, [lymphokine-activated killer cells]) sont produites par les cellules endogènes du patient. Une fois extraits, les lymphocytes T endogènes du patient sont placés dans un milieu de culture cellulaire où ils se développent tout en étant exposés à une lymphokine, l'IL-2. Les lymphocytes LAK qui ont proliféré sont ensuite renvoyés dans la circulation sanguine du patient. Des études par PET ont montré que les lymphocytes LAK sont plus efficaces contre les cellules cancéreuses que ne le sont les lymphocytes T d'origine endogène, probablement du fait de leur plus grand nombre. Des essais cliniques utilisant des lymphocytes LAK chez l'homme sont en cours.

Les lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent avoir une activité tumoricide plus importante que les lymphocytes LAK. Ces cellules sont cultivées de façon similaire aux lymphocytes LAK. Cependant, les progéniteurs se composent de lymphocytes T isolés de tissus tumoraux réséqués. Ce processus fournit théoriquement une lignée de lymphocytes T ayant une spécificité tumorale supérieure à celle obtenue à partir du sang. Des essais cliniques récents ont montré des résultats prometteurs.

L'utilisation concomitante d'interféron améliore l'expression des Ag du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et Ag associés aux tumeurs sur les cellules tumorales augmentant ainsi le nombre de cellules tumorales tuées par les cellules effectrices injectées.

Une nouvelle approche utilisant des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer des récepteurs capables de reconnaître les Ag associés aux tumeurs des cellules tumorales avec une grande spécificité est en cours d'étude et pourrait apporter des bénéfices cliniques importants. Les résultats des essais initiaux en cas de leucémie lymphoïde chronique sont encourageants.

Immunothérapie humorale passive

L'administration d'Ac exogènes constitue une immunothérapie humorale passive. Le sérum antilymphocytaire a été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et dans les lymphomes à lymphocytes T et B, entraînant des baisses temporaires du taux des lymphocytes ou de la taille des ganglions lymphatiques.

Les Ac monoclonaux antitumoraux peuvent également être conjugués à des toxines (p. ex., ricin, diphtérie) ou à des radio-isotopes. Ces Ac transportent ainsi les agents toxiques de manière spécifique vers les cellules tumorales. Une autre technique consiste à utiliser des Ac bi spécifiques ou l'association d'un Ac réagissant avec la cellule tumorale et d'un second Ac réagissant avec une cellule effectrice cytotoxique. Cette technique entraîne une forte opposition entre la cellule effectrice et la cellule tumorale, entraînant une intensification de l'activité tumoricide. Cependant, ces approches n’en sont encore qu’aux premiers stades de tests; les avantages potentiels cliniques sont donc incertains.

Immunothérapie spécifique active

Induire une immunité cellulaire (qui implique des lymphocytes T cytotoxiques) chez un hôte qui n'a pas réussi à développer spontanément une réponse efficace implique généralement des méthodes visant à augmenter la présentation des Ag tumoraux aux cellules effectrices de l'hôte. Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis d'Ag spécifiques et bien définis. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour stimuler une réponse de l’hôte; ces techniques peuvent consister dans l’administration de peptides, d’ADN ou des cellules tumorales (de l’hôte ou d’un autre patient). L'ADN et les peptides sont souvent administrés à l'aide de cellules présentatrices d'Ag (cellules dendritiques). Ces cellules dendritiques peuvent également être génétiquement modifiées pour sécréter d'autres agents stimulants de la réponse immunitaire (p. ex., le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).

Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'Ag associés aux tumeurs définis. Un nombre croissant d'Ag associés aux tumeurs a été identifié comme cibles pour les lymphocytes T spécifiques issues de patients cancéreux et sont à l'essai. Des études récentes ont montré que les réponses les plus puissantes sont obtenues lorsque l'on administre des Ag associés aux tumeurs présentés par des cellules dendritiques. Ces cellules proviennent du patient, sont chargées avec l’Ag associé aux tumeurs souhaité, puis réintroduites par voie intradermique; elles stimulent les cellules T endogènes à répondre à l’Ag associs aux tumeurs. Les peptides peuvent également être livrés par co-administration d'adjuvants immunogènes.

Les vaccins ADN utilisent de l'ADN recombinant qui code pour une protéine antigénique spécifique (définie). L'ADN est incorporé dans les virus qui sont injectés directement chez les patients ou, plus souvent, introduits dans les cellules dendritiques obtenues à partir des patients eux-mêmes et qui leur sont ensuite réinjectés. L'ADN exprime l'Ag cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient.

Les cellules tumorales autologues (cellules prélevées chez l'hôte) sont réintroduites chez l'hôte après utilisation de techniques ex vivo (p. ex., irradiation, traitement par neuraminidase, conjugaison d'haptènes, hybridation avec d'autres lignées cellulaires) afin de réduire leur potentialité maligne et d'augmenter leur activité antigénique. Parfois, ces cellules tumorales sont génétiquement modifiées pour produire des molécules immunostimulantes (dont les cytokines comme facteurs de stimulation des granulocytes et des macrophages [granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF] ou l’IL-2, des molécules co-stimulatrices telles que la B7-1 et des molécules allogéniques de classe I du MHC); cette modification permet d’obtenir des molécules effectrices et d’augmenter le ciblage systémique des tumeurs. Des essais cliniques récents avec des cellules tumorales modifiées par le GM-CSF ont donné des résultats préliminaires encourageants.

Des cellules tumorales allogéniques (cellules prélevées chez d'autres patients) ont été utilisées en cas de leucémie lymphocytaire aiguë et myéloblastique. La rémission est obtenue par chimiothérapie et radiothérapie intensives. Les cellules tumorales allogéniques irradiées, qui ont au préalable été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène, sont injectées au patient. Parfois, les patients reçoivent également du BCG (bacille Calmette-Guérin) ou d’autres adjuvants ( Immunothérapie du cancer: Immunothérapie non spécifique) pour améliorer la réponse immunitaire contre la tumeur. Des rémissions prolongées ou des taux de réinduction améliorés ont été signalés dans certaines séries mais pas dans la plupart.

Une nouvelle approche de traitement du cancer combinant immunothérapie et chimiothérapie conventionnelle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie.

Immunothérapie non spécifique

Les interférons (IFN-α, -β, -γ) sont des glycoprotéines qui ont une activité antitumorale et antivirale. Selon les doses, les interférons peuvent stimuler ou inhiber les réponses immunitaires humorales et cellulaires. Les interférons inhibent également la division et certains processus de synthèse dans différentes cellules. Des essais cliniques chez l'homme ont montré que les interférons ont une activité antitumorale dans différents processus tumoraux, dont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique, le sarcome de Kaposi associé au SIDA, les lymphomes non hodgkiniens, les myélomes multiples et les cancers des ovaires. Cependant, les interférons peuvent entraîner des effets indésirables importants, tels que de la fièvre, des malaises, une leucopénie, une alopécie ou des myalgies.

Certains adjuvants bactériens (BCG et dérivés, suspensions tuées de Corynebacterium parvum) ont des propriétés tumoricides. Ils ont été utilisés avec ou sans adjonction d'Ag tumoraux pour traiter une grande variété de cancers, habituellement en association à une chimio ou radiothérapie intensive. Ainsi, l'injection directe de BCG dans les tissus tumoraux a entraîné une régression des mélanomes et une prolongation des rémissions dans le cancer superficiel de la vessie et permet de prolonger les rémissions induites par les médicaments dans la leucémie aiguë myéloblastique, le carcinome ovarien et les lymphomes non-hodgkiniens.