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Réponse de l'hôte contre les tumeurs

Par Dmitry Gabrilovich, MD, PhD, The Wistar Institute

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La réponse immunitaire aux Ag étrangers est constituée de mécanismes humoraux (p. ex., Ac) et cellulaires. La plupart des réponses humorales ne peuvent prévenir la croissance tumorale. Cependant, les cellules effectrices, telles que les lymphocytes T, les macrophages et les cellules tueuses naturelles (NK pour natural killer) ont des capacités tumoricides relativement efficaces. L'activité des cellules effectrices est induite par des cellules qui présentent des Ag tumoraux spécifiques ou des Ag associés aux tumeurs à leur surface (ces cellules sont appelées cellules présentatrices) et sont stimulées par des cytokines (p. ex., interleukines, interférons, Cellules du système immunitaire : Cytokines). Malgré l'activité des cellules effectrices, l'immunoréactivité de l'hôte peut ne pas pouvoir contrôler l'apparition et la croissance de la tumeur.

Immunité cellulaire

Le lymphocyte T est la principale cellule responsable de la reconnaissance directe et de la suppression de la cellule tumorale. Les lymphocytes T assurent la surveillance immunologique, puis ils prolifèrent et détruisent les cellules tumorales nouvellement transformées après avoir reconnu les Ag associés aux tumeurs. La réponse des cellules aux tumeurs est modulée par d’autres cellules du système immunitaire; certaines cellules nécessitent la présence d'Ac humoraux dirigés contre les cellules tumorales (cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante) pour initier les interactions qui conduisent à la mort des cellules tumorales. En revanche, les lymphocytes T suppresseurs (ou cytoxiques) inhibent la réponse contre les tumeurs.

Les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent les Ag situés sur les cellules cibles et lysent ces cellules. Ces Ag peuvent être des protéines de surface ou intracellulaires qui sont exprimées à la surface en association avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHC). Des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur ont été retrouvés dans les neuroblastomes; les mélanomes malins; les sarcomes; et les cancers du côlon, du sein, du col de l’utérus, de l’utérus, de l'ovaire, du testicule, du nasopharynx et du rein.

Les cellules Natural Killer (NK) sont une autre population de cellules effectrices ayant une activité tumoricide. Contrairement aux lymphocytes T cytotoxiques, les cellules NK n’ont pas le récepteur pour identifier les Ag, mais elles peuvent reconnaître les cellules normales infectées par des virus ou des cellules tumorales. Leur activité tumoricide est dénommée " naturelle " car elle n’est pas induite par un Ag spécifique. Le mécanisme par lequel les cellules NK différencient les cellules normales et anormales fait actuellement l'objet de recherche. Certaines données sont en faveur du fait que les molécules de classe I du MHC situées à la surface des cellules normales inhibent les cellules NK et évitent/préviennent la lyse. Ainsi, la diminution du niveau d'expression des molécules de classe I du MHC qui caractérise de nombreuses cellules tumorales permet l'activation des cellules tueuses naturelles et la lyse tumorale qui en découle.

Les macrophages peuvent tuer des cellules tumorales spécifiques lorsqu’ils sont activés par une association de facteurs, dont les lymphokines (facteurs solubles produits) par les lymphocytes T et l’interféron. Ils sont moins efficaces que les mécanismes cytotoxiques médiés par les lymphocytes T. Dans certaines circonstances, les macrophages peuvent présenter les Ag associés aux tumeurs aux lymphocytes T et stimuler une réponse immunitaire spécifique vis-à-vis de la tumeur.

Les cellules dendritiques sont des cellules chargées de présenter les Ag présents au niveau des tissus barrières (p. ex., peau, ganglions). Elles jouent un rôle central dans l'initiation de la réponse immunitaire spécifique à la tumeur. Ces cellules captent les protéines associées aux tumeurs, les traitent et présentent les Ag associés aux tumeurs aux lymphocytes T pour stimuler la réponse des lymphocytes T cytotoxiques contre la tumeur. La présence de cellules dendritiques au niveau des tissus tumoraux est corrélée à un meilleur pronostic.

Les lymphokines produites par les cellules immunitaires stimulent la croissance ou activent d'autres cellules immunitaires. Ces lymphokines comprennent l'IL-2, connue comme le facteur de croissance des lymphocytes T et les interférons. L'IL-12 est produite par les cellules dendritiques et induit spécifiquement les lymphocytes T cytotoxiques, augmentant ainsi les réponses immunitaires antitumorales.

Les lymphocytes T régulateurs sont normalement présents dans le corps et évitent les réactions auto-immunitaires. Ils sont produits pendant la phase active de la réponse immunitaire aux pathogènes et limitent la puissante réponse immunitaire qui pourrait léser l'hôte. L'accumulation de ces cellules dans les cancers inhibe la réponse immunitaire antitumorale.

Les cellules suppressives dérivées des cellules myéloïdes consistent en des cellules myéloïdes immatures et leurs précurseurs. Ces cellules s'accumulent en grand nombre dans les cancers et suppriment puissamment les réponses immunitaires.

Immunité humorale

Contrairement à l’immunité cytotoxique des lymphocytes T, les Ac humoraux ne semblent pas conférer une protection importante contre la croissance tumorale. La plupart des Ac ne peuvent reconnaître les Ag associés aux tumeurs. Cependant, des Ac humoraux réagissant contre des cellules tumorales ont été mis en évidence in vitro dans le sérum des patients atteints d’un processus tumoral, dont le lymphome de Burkitt; mélanome malin; ostéosarcome; neuroblastome; et les carcinomes pulmonaires, du sein, et du tube digestif.

Les Ac cytotoxiques sont dirigés contre les Ag de surface des cellules tumorales. Ces Ac peuvent exercer des effets antitumoraux via la fixation du complément ou en servant de signaux d'alerte pour la destruction des cellules tumorales par les lymphocytes T (cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des Ac). Une autre population d'Ac humoraux, appelée Ac bloqueurs (ou faciliteurs), peut effectivement favoriser la croissance d'une tumeur plutôt que l'inhiber. Les mécanismes et l'importance relative d'une telle facilitation immunologique ne sont pas bien compris.

Déficience des défenses de l'hôte

Bien que de nombreuses tumeurs soient éliminées par le système immunitaire (et ne sont donc jamais détectées), d'autres continuent à se développer malgré la présence d'Ag associés aux tumeurs. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer cette réponse déficiente de l'hôte contre les Ag associés aux tumeurs:

  • Une tolérance immunitaire spécifique vis-à-vis de l'Ag associé aux tumeurs dans un processus, peut-être secondaire à une exposition prénatale à l'Ag, impliquant les cellules présentatrices de l'Ag et les lymphocytes T suppresseurs

  • La suppression de la réponse immunitaire par des agents chimiques, physiques ou viraux (p. ex., destruction des lymphocytes T auxiliaires [ou TH pour Helper] par le VIH)

  • La suppression de la réponse immunitaire par les médicaments cytotoxiques et la radiothérapie

  • La suppression de la réponse immunitaire par la tumeur elle-même à travers divers mécanismes complexes en grande partie non caractérisés qui entraînent divers problèmes, dont une diminution de la fonction T, B et de présentation de l'Ag cellulaire, une diminution de la production de l'IL-2 et une augmentation des taux circulants de récepteurs solubles de l'IL-2 (qui se lient à l'IL-2 et donc l'inactivent)