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Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

(Leucémie lymphatique chronique)

Par Michael E. Rytting, MD, Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center;Department of Pediatrics, University of Texas MD Anderson Cancer

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Le type le plus fréquent de leucémie dans le monde occidental, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) implique des lymphocytes néoplasiques d'aspect mature (presque toujours des cellules B) avec une durée de vie anormalement longue. Le sang périphérique, la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques sont infiltrés. Les symptômes peuvent être absents mais aussi comprendre adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie, ainsi que des symptômes non spécifiques attribuables à une anémie (malaise, fatigue) et à une immunosuppression (p. ex., fièvre). Le diagnostic repose sur l'examen du frottis sanguin et de la moelle osseuse. Le traitement, retardé jusqu'à ce que les symptômes se développent, vise à allonger la vie et à diminuer des symptômes et peut comprendre le chlorambucil ou la fludarabine, la prednisone et le cyclophosphamide et/ou la doxorubicine. Les Ac monoclonaux, tels que l'alemtuzumab, le rituximab, et l'obinutuzumab sont de plus en plus utilisés. La radiothérapie à visée palliative est réservée aux patients qui présentent des adénopathies ou une splénomégalie dont la taille perturbe le fonctionnement d'autres organes.

L’incidence de la LLC augmente avec l’âge; 75% des cas sont diagnostiqués chez des patients de > 60 ans. La LLC est 2 fois plus fréquente chez l'homme que chez la femme. Bien que la cause soit inconnue, des cas familiaux ont ete rapportés. La LLC est rare en Chine et au Japon et ne semble pas être plus fréquente chez les Japonais expatriés aux USA, ce qui est en faveur d'un facteur génétique. La LLC est plus fréquente chez les juifs d'Europe de l'Est.

Physiopathologie

Dans près de 98% des cas, les lymphocytes B CD5+ subissent une transformation maligne responsable d’une accumulation initiale lymphocytaire dans la moelle osseuse, puis colonisent des ganglions et d’autres tissus lymphoïdes, conduisant finalement au développement d’une splénomégalie et d’une hépatomégalie. À mesure que la LLC progresse, les troubles de l'hématopoïèse induisent une anémie, une neutropénie, une thrombopénie, et une diminution de la production d'immunoglobulines. Un certain nombre de patients développent une hypogammaglobulinémie et une diminution de la réponse immunitaire humorale, parfois liée à l'augmentation de l'activité des lymphocytes T suppresseurs. Les patients présentent une susceptibilité aux maladies auto-immunes, caractérisée par des anémies hémolytiques auto-immunes (test de Coombs–positif) ou une thrombopénie auto-immune et un risque accru de développer un autre cancer.

Dans environ 2 à 3% des cas, l’expansion clonale est de type T et même ce groupe a un sous type (p. ex., grands lymphocytes granulaires avec cytopénies).

De plus, d'autres leucémies chroniques ont été incluses dans les LLC:

  • Leucémie prolymphocytaire

  • Phase leucémique du lymphome T cutané (c.-à-d., syndrome de Sézary)

  • Leucémie à tricholeucocytes

  • Lymphome évoluant en leucémie (c.-à-d., leucémisation à un stade avancé de certains lymphomes malins)

Le diagnostic différentiel de ces sous-types par rapport à la LLC typique est établi par microscopie optique et phénotypage.

Diagnostic

  • NFS et frottis périphérique

  • Examen de la moelle osseuse

  • Immunophénotype

La LLC est confirmée par l'examen du frottis sanguin et de la moelle osseuse; la caractéristique principale de la maladie lymphocytose périphérique (> 5000/μL) et une augmentation du pourcentage des lymphocytes (> 30%) dans la moelle osseuse. Le diagnostic différentiel est facilité par l'immunophénotype. D'autres éléments peuvent être retrouvés au diagnostic tels qu'une hypogammaglobulinémie (< 15% des cas) et, plus rarement, des LDH élevées. Environ 10% des patients présentent initialement une anémie modérée (parfois immunohémolytique) et/ou une thrombopénie. Une Ig monoclonale sérique du même type que celle observée à la surface des cellules leucémiques peut être retrouvée dans 2 à 4% des cas.

La classification clinique par stades est utile pour décider du traitement et pour évaluer le pronostic. Deux approches fréquentes sont la classification par stade de Rai et Binet, principalement en fonction des changements hématologiques et de l'importance de la maladie (v. Classification clinique par stades des leucémies lymphoïdes chroniques*).

Classification clinique par stades des leucémies lymphoïdes chroniques*

Classification et stade

Description

Rai

Stade 0

Lymphocytose absolue > 10 000/μL dans le sang et 30% de lymphocytes dans la moelle osseuse

Stade I

Stade 0 plus présence d'adénopathies

Stade II

Stade 0 plus hépatomégalie ou splénomégalie

Stade III

Stade 0 plus une anémie avec Hb < 11 g/dL

Stade IV

Stade 0 plus thrombopénie avec plaquettes < 100 000/μL

Binet

Stade A

Lymphocytose absolue > 10 000/μL dans le sang et 30% de lymphocytes dans la moelle osseuse

Hb 10 g/dL

Plaquettes 100 000/μL

2 sites impliqués*

Stade B

Identique au stade A, mais entre 3 et 5 sites concernés

Stade C

Identique aux stades A ou B, mais avec une Hb < 10 g/dL ou des plaquettes < 100 000/μL

*Sites considérés: ganglions cervicaux, axillaires et inguinaux; le foie; et la rate.

Pronostic

La médiane de survie des patients présentant une LLC B ou ses complications est d'environ 7 à 10 ans. L'espérance de vie des patients au stade 0 à II de la classification de Rai au moment du diagnostic est de 5 à 20 ans sans traitement. Aux stades Rai III ou IV, l'espérance de vie est de 3 à 4 ans après le diagnostic. L'évolution vers une insuffisance médullaire est habituellement associée à une survie courte. Les patients qui ont une LLC sont plus exposés à l'apparition d'un second cancer, en particulier au niveau de la peau.

Traitement

  • Traitement symptomatique

  • Soins de support

  • Traitement spécifique

Bien que la LLC soit évolutive, certains patients peuvent rester asymptomatiques pendant plusieurs années; aucun traitement n’est indiqué tant qu’il n'existe pas de progression ou de symptômes. La guérison est généralement impossible, ainsi le traitement vise à améliorer les symptômes et prolonger la vie.

Les soins de support comprennent

  • Transfusion de culots de globules rouges ou injections d'érythropoïétine en cas d'anémie

  • Transfusions de plaquettes en cas de saignements associés à la thrombopénie

  • Antimicrobiens pour les infections bactériennes, fongiques ou virales

Parce que la neutropénie et l'agammaglobulinémie limitent les défenses antibactériennes, le traitement antibiotique doit être bactéricide. Les perfusions IV de γ-globulines doivent être proposées en cas d'hypogammaglobulinémie et d'infections résistantes ou répétées ou en prophylaxie si 2 infections sévères sont survenues au cours des 6 derniers mois.

Le traitement spécifique comprend

  • Chimiothérapie

  • Corticostéroïdes

  • Traitement par Ac monoclonaux

  • Radiothérapie

Ces modalités peuvent diminuer les symptômes et prolonger la survie. Un traitement trop intensif est plus dangereux qu'un traitement insuffisant.

Chimiothérapie

La chimiothérapie peut être instituée lorsque les symptômes commencent. Les symptômes qui nécessitent un traitement comprennent des symptômes constitutionnels (fièvre, sudations nocturnes, fatigue extrême, perte de poids); hépatomégalie, splénomégalie, ou lymphadénopathie significatives; une lymphocytose > 100 000/μL; et des infections accompagnées d'une anémie, d'une neutropénie, ou d'une thrombopénie. Les agents alkylants, en particulier le chlorambucil, utilisés seuls ou en association avec des corticostéroïdes, représentent le traitement habituel de la LLC B. Cependant, la fludarabine est plus efficace. Des chimiothérapies associant fludarabine, cyclophosphamide et rituximab conduisent plus souvent à l'obtention de rémissions complètes. Elles permettent également d'allonger la durée de rémission et de prolonger la survie. L'interféron alpha, la déoxycoformycine et la 2-chlorodésoxyadénosine sont très efficaces dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes. Les patients présentant une leucémie prolymphocytaire et une leucémie lymphomateuse demandent habituellement une polychimiothérapie dont les réponses sont souvent partielles.

L'ibrutinib est un nouvel inhibiteur oral de la tyrosine kinase de Bruton. La tyrosine kinase de Bruton est une enzyme essentielle pour l'activation de plusieurs voies à médiation par les cellules B en aval qui améliorent la survie des cellules de leucémie lymphoïde chronique. L'ibrutinib semble être très actif dans la LLC et a induit des rémissions durables chez certains patients qui ont une LLC en rechute ou réfractaire. Son rôle en tant que monothérapie ou dans le cadre d'une chimiothérapie d'association évolue actuellement.

Corticostéroïdes

Les anémies hémolytiques et les thrombopénies auto-immunes sont des indications des corticostéroïdes. La prednisone 1 mg/kg po 1 fois/j peut parfois permettre une amélioration nette et rapide dans des cas avancés de LLC, bien que la durée de réponse soit généralement brève. Les complications métaboliques et l'augmentation du nombre et de la gravité des infections doivent mettre en garde contre l'utilisation prolongée des corticostéroïdes. La prednisone utilisée avec la fludarabine augmente le risque de Pneumocystis jirovecii et d'infections à Listeria.

Traitement par Ac monoclonaux

Le rituximab est le premier Ac monoclonal utilisé dans le traitement efficace des hémopathies lymphoïdes. Chez les patients non antérieurement traités, le taux de réponse est de 75%, avec obtention d’une rémission complète chez 20% des patients. L’alemtuzumab confère un taux de réponse de 33% chez les patients antérieurement traités réfractaires à la fludarabine et un taux de réponse de 75 à 80% chez les patients non antérieurement traités. Le déficit immunitaire induit par l'alemtuzumab peut occasionner plus de complications que le traitement par le rituximab. Le rituximab a été associé à la fludarabine et à l’association fludarabine plus cyclophosphamide; ces associations ont nettement amélioré le taux de rémission complète à la fois chez les patients antérieurement traités et ceux non antérieurement traités. L'alemtuzumab est à présent associé au rituximab et à la chimiothérapie pour traiter la maladie résiduelle et permet d'éliminer efficacement l'infiltration médullaire. Des cas de réactivation du cytomégalovirus et d'autres infections opportunistes ont été rapportés avec l'alemtuzumab. Une réactivation de l'hépatite B peut se produire avec le rituximab.

L'obinutuzumab est un nouvel anticorps monoclonal qui cible la même protéine de surface cellulaire de LLC que le rituximab. L'association de l'obinutuzumab et du chlorambucil a été récemment démontrée supérieure au rituximab en termes de prolongation de la survie sans progression et de réponse complète au traitement.

En général, les anticorps monoclonaux sont bien tolérés, mais ils peuvent provoquer des réactions allergiques et une immunosuppression significative. Ce profil de toxicité favorable permet à ces agents d'être associés à la chimiothérapie conventionnelle, souvent avec une excellente efficacité clinique.

Radiothérapie

Une irradiation palliative locale peut être administrée sur des adénopathies, la rate iu le foie qui ne répondent pas à la chimiothérapie. L'irradiation corporelle totale à petites doses permet parfois d'améliorer temporairement les symptômes.

Points clés

  • La LLC, une leucémie à progression lente, implique les lymphocytes apparaissant matures et est plus fréquente chez les patients âgés.

  • Le traitement est non curatif et n'est généralement pas commencé jusqu'à ce que les symptômes se développent.

  • La chimiothérapie avec ou sans traitement par des anticorps monoclonaux diminue les symptômes et améliore la survie.

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