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Leucémie myéloïde chronique

(Leucémie granulocytaire chronique; leucémie myéloïde chronique; leucémie myéloïde chronique)

Par Michael E. Rytting, MD, Professor;Professor, Department of Leukemia, University of Texas MD Anderson Cancer Center;Department of Pediatrics, University of Texas MD Anderson Cancer

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La leucémie myéloïde chronique (LMC) apparaît lorsqu'une cellule-souche pluripotente subit une transformation maligne et clonale, entraînant une surproduction de granulocytes immatures. Initialement asymptomatique, la progression de la LMC est insidieuse, avec des manifestations non spécifiques " bénignes " (sensation de malaise, anorexie, perte de poids) aboutissant finalement à une phase d’accélération ou phase blastique avec des signes plus inquiétants tels qu’une splénomégalie, une pâleur, des ecchymoses, des hémorragies, une fièvre, des adénopathies, des lésions cutanées. Les frottis sanguins et médullaires, ainsi que la mise en évidence du chromosome Philadelphie confirment le diagnostic. Le traitement repose sur l'imatinib, qui améliore significativement la réponse et la survie. Le potentiel curatif de l'imatinib n'est pas actuellement clairement défini. Les agents myélosuppresseurs (p. ex., hydroxyurée), la transplantation de cellules-souches et l'interféron alpha peuvent aussi parfois être utiles.

Les LMC correspondent à près de 15% de l’ensemble des leucémies de l’adulte. Bien qu’elle soit rare avant l’âge de 10 ans, la LMC peut être diagnostiquée à n’importe quel âge; l'âge médian au diagnostic se situe entre 45 et 55 ans. La LMC est observée dans les 2 sexes.

Physiopathologie

La plupart des cas de LMC semblent être induits par la translocation connue sous le nom de chromosome Philadelphie (Ph) qui est mis en évidence chez 95% des patients. Il s'agit d'une translocation réciproque t (9;22) dans laquelle un fragment du chromosome 9 contenant l'oncogène c-abl est transloqué sur le chromosome 22 et fusionne avec le gène BCR. Le gène de fusion BCR-ABL est importante dans la physiopathologie et l'expression de la LMC et induit la production d'une tyrosine kinase spécifique. La LMC se développe lorsqu’une cellule-souche progénitrice pluripotente anormale initie une production excessive de granulocytes principalement dans la moelle osseuse, puis potentiellement dans des sites extramédullaires (p. ex., rate, foie). Bien que la production de granulocytes prédomine, le clone malin comprend des globules rouges, des mégacaryocytes, des monocytes et même une certaine proportion de lymphocytes B et T. Les cellules-souches normales sont inhibées et peuvent émerger après suppression du clone leucémique de la LMC par le traitement.

L'évolution de la LMC comprend 3 phases:

  • Phase chronique: la LMC débute par une phase chronique indolente qui peut durer des mois voire plusieurs années

  • Phase accélérée: échec du traitement, aggravation de l'anémie, thrombopénie ou thrombocytose progressives ou aggravation persistante de la splénomégalie, évolution clonale, augmentation des basophiles du sang, et augmentation des blastes osseux ou sanguins

  • Phase blastique: accumulation de blastes dans les sites extramédullaires (p. ex., os, système nerveux central, ganglions lymphatiques, peau), blastes dans le sang ou la moelle augmentés à > 20%

La phase blastique conduit à des complications d'évolution rapide similaires à celles observées dans la leucémie aiguë (sepsis, hémorragies). Certains patients progressent directement de la forme chronique vers la phase blastique.

Symptomatologie

Les patients sont souvent asymptomatiques au début; puis la survenue insidieuse de symptômes non spécifiques (p. ex., fatigue, asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre, sudations nocturnes, sensation de plénitude abdominale) peut motiver une consultation. Initialement, il est inhabituel de constater une pâleur, des hémorragies et des adénopathies; mais la mise en évidence d’une splénomégalie (modérée ou plus rarement volumineuse) est plus fréquente (60 à 70% des cas). Avec la progression de la maladie, la splénomégalie peut devenir très volumineuse et s'accompagner d'une pâleur et d'hémorragies. La fièvre, des adénopathies et une atteinte cutanée maculopapuleuse sont des signes traduisant l'évolution de la maladie.

Diagnostic

  • NFS et frottis périphérique

  • Examen de la moelle osseuse

  • Examens cytogénétiques (chromosome Ph)

La LMC est très fréquemment diagnostiquée fortuitement sur une NFS ou lors du bilan d'une splénomégalie. Le nombre des granulocytes est élevé, habituellement < 50 000/μL chez les patients asymptomatiques et entre 200 000/μL à 1 000 000/μL dans les cas symptomatiques. La numération plaquettaire est normale ou modérément augmentée. L'augmentation du taux de l'HbF est généralement variable > 10 g/dL.

Le frottis sanguin permet de différencier la LMC de l'hyperleucocytose d'une autre origine. Dans la LMC, le frottis périphérique montre souvent des granulocytes immatures ainsi qu'une éosinophilie et une basophilie absolues, bien que, chez le patient dont la numération des globules blancs est < 50 000/μL, les granulocytes immatures puissent être invisibles. En cas de myélofibrose, la leucocytose s'accompagne habituellement d'une érythroblastose, de la présence de globules rouges en larme (ou dacryocytes), d'une anémie et d'une thrombopénie. Les réactions leucémoïdes consécutives à un cancer ou une infection ne sont généralement pas associées à une hyperéosinophilie et une hyperbasophilie.

Le taux de phosphatases alcalines leucocytaires est habituellement bas dans la LMC et augmente en cas de réactions leucémoïdes. L'examen de la moelle osseuse doit être systématique avec étude du caryotype ainsi que la cellularité et évaluation de la myélofibrose.

Le diagnostic est confirmé par la présence du chromosome Ph aux analyses cytogénétiques et/ou moléculaires, bien qu'il soit absent chez 5% des patients.

Lors de la phase accélérée de la maladie, une anémie et une thrombopénie apparaissent habituellement. Les basophiles peuvent augmenter et la maturation granulocytaire être anormale. Le pourcentage de cellules immatures et le taux de phosphatases alcalines leucocytaires peuvent augmenter. Dans la moelle, une myélofibrose peut se développer et des sidéroblastes peuvent être vus au microscope. L'évolution du clone malin peut être liée à l'apparition de nouvelles anomalies chromosomiques, avec souvent un chromosome 8 supplémentaire ou un isochrome 17.

L’évolution ultérieure se fait vers une transformation aiguë (phase blastique), sous forme myéloblastique (60% des cas), lymphoblastique (30%) ou mégacaryoblastique (10%). Chez 80% de ces patients, d’autres anomalies chromosomiques se produisent.

Pronostic

Avec l'imatinib, la survie est > 90%, 5 ans après le diagnostic en phase chronique de leucémie myéloïde aiguë. Avant l’utilisation de l’imatinib, 5 à 10% des patients mourraient dans les 2 ans suivant le diagnostic; 10 à 15% mouraient chaque année par la suite. La médiane de survie était de 4 à 7 ans. La plupart (90%) des décès font suite à une crise blastique ou à une phase accélérée de la maladie. La médiane de survie après une crise blastique était d'environ 3 à 6 mois, ou plus en cas de rémission.

La LMC à chromosome Ph–négative et la leucémie myélomonocytaire chronique ont un moins bon pronostic que la LMC Ph–positive. Le tableau clinique ressemble plus à un syndrome myélodysplasique ( Syndrome myélodysplasique).

Traitement

  • Repose sur l'utilisation d'un inhibiteur de tyrosine kinase, parfois associe a de la chimiothérapie

  • Parfois, greffe de cellules-souches hématopoïétiques

Sauf lorsque la transplantation de cellules-souches est couronnée de succès, le traitement n’est pas estimé être curatif. Cependant, lorsque les inhibiteurs de tyrosine kinase sont utilisés, la survie est prolongée et la survie globale maximale n'a pas été atteinte. Certains patients peuvent arrêter les inhibiteurs de tyrosine kinase et rester en rémission. La durabilité de ces rémissions n'est pas encore connue.

L'imatinib et plusieurs nouveaux médicaments (dasatinib, nilotinib) inhibent la tyrosine kinase spécifique qui résulte de la fusion du gène BCR-ABL. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont extrêmement efficaces et permettent l'obtention d'une rémission clinique et cytogénétique avec disparition de la LMC chromosome Ph–positive et sont bien plus efficaces que les autres traitements (p. ex., interféron avec ou sans cytarabine). L'imatinib est également plus efficace que les autres traitements dans les phases accélérées et blastiques. L'association de la chimiothérapie avec l'imatinib à la phase blastique permet un taux de réponse plus élevé que chacun de ces traitements utilisé isolément. La tolérance du traitement est excellente. Les taux élevés de rémission complète durable par le traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) permettent d'envisager la possibilité d'une guérison de la maladie. Cependant, les produits géniques de certaines mutations BCR-ABL sont résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinase actuels et restent très difficiles à contrôler.

Les traitements par chimiothérapie plus anciens sont réservés aux patients BCR-ABL–négatifs, et à ceux qui rechutent après échec d'un TKI et aux patients en phase blastique. Les principaux agents sont le busulfan, l'hydroxyurée et l'interféron. L'hydroxyurée est le traitement plus simple à gérer avec le moins d'effets indésirables. La posologie initiale est généralement de 500 à 1000 mg po bid. La NFS doit être vérifiée q 1 à 2 semaines et la posologie ajustée en conséquence. Le busulfan entraîne fréquemment une myélosuppression et l'interféron peut donner un syndrome pseudo-grippal souvent mal toléré par les patients. Le bénéfice principal de ces traitements est de réduire la splénomégalie et de contrôler la masse tumorale afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Aucun de ces traitements ne permet une prolongation de la médiane de survie > 1 an; par conséquent, la réduction des symptômes est l’objectif majeur, et le traitement n’est pas poursuivi lorsque les patients présentent d'importants effets secondaires.

La greffe allogénique de cellules-souches peut être utile chez les patients réfractaires à la thérapeutique.

Bien que rarement utilisée, l'irradiation splénique peut être utile en cas de LMC réfractaire ou en phase terminale avec une splénomégalie volumineuse. La dose habituellement utilisée va de 6 à 10 Gy délivrés en fractions de 0,25 à 2 Gy/jour. Le traitement doit commencer par de très faibles doses avec une surveillance attentive de la numération des GB. La réponse est habituellement décevante.

La splénectomie peut soulager la gêne abdominale, diminuer la thrombopénie et réduire les besoins transfusionnels lorsque la splénomégalie ne peut être contrôlée par la chimiothérapie ou l'irradiation. La splénectomie ne joue pas un rôle important au cours de la phase chronique de la LMC.

Points clés

  • La plupart des leucémies myéloïdes chroniques impliquent une translocation chromosomique qui crée le chromosome Philadelphie.

  • Le frottis de sang périphérique (montrant généralement des granulocytes immatures, une basophilie, et une éosinophilie) permet de distinguer la leucocytose de la leucémie myéloïde chronique d'autres étiologies (p. ex., leucocytose due au cancer, infection, myélofibrose).

  • Les inhibiteurs de la tyrosine kinase, tels que l'imatinib, prolongent nettement la rémission de la leucémie myéloïde chronique et peuvent même être curateurs.

  • La chimiothérapie peut être utile lors de la phase blastique.

  • La transplantation de cellules souches peut être utile chez les patients qui ne répondent pas au traitement médicamenteux ou qui progressent vers la phase accélérée ou blastique.

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