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Macroglobulinémie

(Macroglobulinémie primitive; macroglobulinémie de Waldenström)

Par James R. Berenson, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research, West Hollywood

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La macroglobulinémie est une hémopathie maligne caractérisée par des lymphocytes B et/ou des plasmocytes qui synthétisent un excès de protéine M IgM. Le tableau associe des signes d'hyperviscosité, un syndrome hémorragique, des infections récurrentes et des adénopathies généralisées. Le diagnostic nécessite un examen médullaire et l'identification de la protéine M. Le traitement comprend les échanges plasmatiques pour l'hyperviscosité et fait appel aux agents alkylants, aux corticostéroïdes, aux analogues des nucléosides et/ou aux Ac monoclonaux.

La macroglobulinémie est une entité cliniquement plus proche des syndromes lymphoprolifératifs chroniques que du myélome et des autres pathologies plasmocytaires. La cause est inconnue. Les hommes sont affectés plus souvent que les femmes; l’âge médian est de 65 ans.

Après le myélome, c’est la 2e hémopathie la plus fréquente associée à une gammapathie monoclonale. Des quantités excessives de protéines M IgM peuvent également s'accumuler dans d'autres troubles, provoquant des manifestations similaires à celles de la macroglobulinémie. De faibles taux sériques d’IgM monoclonale sont observés dans environ 5% des cas de lymphome B non hodgkinien; on les appelle lymphomes macroglobulinémiques. En outre, des protéines M IgM sont parfois présentes dans les leucémies lymphoïdes chroniques ou d'autres troubles lymphoprolifératifs.

Les manifestations cliniques de la macroglobulinémie peuvent être dues à la grande quantité de protéines IgM monoclonales de haut poids moléculaire circulant dans le plasma, mais la plupart des patients ne développent pas de problèmes liés à ces niveaux élevés d'IgM. Certaines de ces protéines sont des Ac dirigés contre les IgG autologues (facteur rhumatoïde) ou contre l'Ag I (agglutinines froides). Environ 10% sont des cryoglobulines. Une amylose secondaire peut être observée dans 5% des cas.

Symptomatologie

La plupart des patients sont asymptomatiques, mais peuvent présenter initialement une anémie ou des manifestations d'hyperviscosité: fatigue, faiblesse, saignements de la peau et des muqueuses, troubles visuels, céphalées, neuropathie périphérique ou autres manifestations neurologiques. L'augmentation du volume plasmatique peut entraîner une insuffisance cardiaque. Une sensibilité au froid, un syndrome de Raynaud ou des infections bactériennes récurrentes peuvent survenir.

L'examen clinique peut mettre en évidence des adénopathies, une hépatosplénomégalie et un purpura (ce qui rarement peut être la première manifestation). Il montre un aspect en chapelet des veines rétiniennes, avec une alternance de dilatations et de rétrécissements localisés. La présence d'hémorragies rétiniennes, d'exsudats, de microanévrismes et d'un œdème papillaire est observée à un stade avancé de la maladie.

Pièges à éviter

  • Il montre un aspect en chapelet des veines rétiniennes, avec une alternance de dilatations et de rétrécissements localisés.

Diagnostic

  • NFS avec plaquettes, mesure des paramètres des globules rouges, tests de la coagulation et frottis sanguin

  • Électrophorèse des protéines sériques suivie d'une immunofixation sérique ou urinaire et d'une quantification des taux des immunoglobulines

  • Mesure de la viscosité du sérum

  • Examen de la moelle osseuse

  • Parfois, biopsie ganglionnaire

Le diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström est évoqué en présence d'un syndrome d'hyperviscosité associé à une anémie. Cependant, elle est souvent diagnostiquée fortuitement lorsque l'électrophorèse des protéines révèle une protéine M qui se révèle être IgM lors de l'immunofixation. Des investigations complémentaires sont nécessaires pour évaluer les troubles plasmocytaires ( Myélome multiple) de même qu’une recherche de cryoglobuline, de facteur rhumatoïde et d’agglutinines froides; des tests de la coagulation; et un test de Coombs direct.

Une forte accélération de la VS et la présence d'une anémie modérée normochrome normocytaire avec formation de rouleaux sur les frottis sanguins sont très caractéristiques. Une leucopénie, avec une lymphocytose relative et une thrombopénie sont parfois observées. La recherche d'une cryoglobuline, du facteur rhumatoïde ou d'agglutinines froides est souvent positive. En cas d'agglutinines froides, le test de Coombs direct est habituellement positif. Des anomalies des facteurs de la coagulation et des fonctions plaquettaires sont aussi observées. Les résultats des examens sanguins de routine peuvent être faussés par une cryoglobulinémie ou une hyperviscosité élevée. Les autres Ig (normales) sont abaissées chez la moitié des patients.

L'électrophorèse par immunofixation des urines après concentration met souvent en évidence la présence d'une chaîne légère monoclonale (habituellement κ) et la présence d'une protéinurie de Bence Jones importante est rare. L'examen médullaire montre une infiltration plus ou moins importante avec excès de plasmocytes, de lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytaires et de mastocytes. Des inclusions PAS (acide périodique Schiff) positives sont parfois présentes dans les cellules lymphoïdes. La biopsie ganglionnaire est pratiquée si l'examen médullaire est normal. L'aspect histologique est celui d'un lymphome diffus bien différencié ou d'un lymphome lymphoplasmocytaire. La viscosité du sérum est mesurée pour confirmer l'hyperviscosité, et quand elle est présente elle est > 4,0 (normale, 1,4 à 1,8).

Traitement

  • Echanges plasmatiques (en cas d'hyperviscosité)

  • Corticostéroïdes, alkylants, analogues des purines, Ac monoclonaux (rituximab), ou une association

  • Éventuellement bortézomib, thalidomide ou lénalidomide

L'évolution est variable. La médiane de survie est de 7 à 10 ans. Un âge > 60 ans, une anémie et une cryoglobulinémie sont associés à une survie plus courte.

Souvent, les patients n'ont pas besoin de traitement pendant de nombreuses années. En cas d'hyperviscosité, le traitement initial par échanges plasmatiques permet de corriger rapidement le syndrome hémorragique et les signes neurologiques. Les échanges plasmatiques doivent être répétés.

Les corticostéroïdes peuvent être efficaces pour réduire la charge tumorale. Un traitement au moyen d'agents alkylants po est parfois préconisé malgré le risque de toxicité médullaire. Les analogues nucléosidiques (fludarabine et 2-chloro-déoxy-adénosine) produisent des réponses chez de nombreux patients récemment diagnostiqués, mais ont ils été associés à un haut risque de myélodysplasie et de leucémie myéloïde. Le rituximab peut réduire le syndrome tumoral sans altérer l'hématopoïèse normale. Pendant les premiers, le taux d'IgM peut augmenter et nécessiter des échanges plasmatiques. L'inhibiteur du protéasome, le bortézomib, le thalidomide ou le lénalidomide sont aussi des agents immunomodulateurs efficaces dans cette hémopathie.

Points clés

  • La macroglobulinémie est une hémopathie maligne caractérisée par des lymphocytes B et/ou des plasmocytes qui synthétisent un excès de protéine M IgM.

  • La plupart des patients sont initialement asymptomatiques, mais nombre d'entre eux peuvent présenter initialement des manifestations d'hyperviscosité (fatigue, faiblesse, saignements cutanés et muqueux, troubles visuels, céphalées, neuropathie périphérique ou d'autres manifestations neurologiques).

  • Effectuer une électrophorèse des protéines sériques suivie d'une immunofixation sérique ou urinaire et une mesure quantitative des taux d'immunoglobulines.

  • Traiter l'hyperviscosité par des échanges plasmatiques qui permettent de corriger rapidement le syndrome hémorragique et les signes neurologiques.

  • Les corticostéroïdes, la fludarabine, le rituximab, le bortézomib, la thalidomide ou le lénalidomide peuvent être utiles; les médicaments alkylants peuvent être utilisés pour les soins palliatifs.

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