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Myélome multiple

(Myélome; myélome à plasmocytes)

Par James R. Berenson, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research, West Hollywood

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Le myélome multiple est caractérisé par une prolifération médullaire plasmocytaire qui synthétise une Ig monoclonale et qui infiltre et détruit le tissu osseux adjacent. Les douleurs osseuses, l'insuffisance rénale, l'hypercalcémie, l'anémie et les infections récidivantes sont les manifestations les plus fréquentes. Le diagnostic nécessite habituellement la mise en évidence de la protéine M (parfois présente dans l'urine et non dans le sérum, et rarement absente des deux) et soit des lésions osseuses lytiques, une protéinurie à chaînes légères, ou un excès de plasmocytes dans la moelle osseuse. Une biopsie de moelle osseuse est généralement nécessaire. Le traitement spécifique comprend la chimiothérapie conventionnelle et/ou les corticostéroïdes. En outre, le bortézomib, le carfilzomib, la lénalidomide, la thalidomide, ou la pomalidomide sont souvent utilisés. Le melphalan à haute dose suivi d'une greffe autologue de cellules souches du sang périphérique peuvent également être utilisés.

L'incidence du myélome multiple est de 2 à 4/100 000. Le rapport homme:femme est de 1,6:1 et l'âge médian est d'environ 65 ans. La prévalence chez les Afro-Américains est 2 fois supérieure à celle des Blancs. L'étiologie est inconnue, même si des facteurs chromosomiques et génétiques ainsi que les radiations et l'exposition à certains produits chimiques peuvent être impliquées.

Physiopathologie

La protéine M produite par les plasmocytes malins est une IgG chez environ 55% des patients atteints de myélome et une IgA dans environ 20% des cas; parmi les patients qui produisent des IgG ou des IgA, 40% ont également une protéinurie de Bence Jones, c.-à-d., la présence d'une chaîne monoclonale légère κ ou λ libre dans les urines. Chez 15 à 20% des patients, les plasmocytes ne sécrètent que de la protéine de Bence Jones. Les myélomes à IgD représentent près de 1% des cas. Rarement, des patients n'ont par de protéine M dans le sang et l'urine, mais un nouveau dosage des chaînes légères libres sériques montre à présent des chaînes légères monoclonales chez beaucoup de ces patients.

Une ostéoporose diffuse ou de discrètes lésions ostéolytiques sont localisées habituellement dans le pelvis, le rachis, les côtes et le crâne. Ces lésions sont liées à l'envahissement osseux par les plasmocytes tumoraux ou aux cytokines sécrétées par les plasmocytes qui activent les ostéoclastes et suppriment les ostéoblastes. Les lésions ostéolytiques sont habituellement multiples; et se présentent habituellement comme des tumeurs isolées intramédullaires. La perte osseuse augmentée peut également provoquer une hypercalcémie. Les plasmocytomes extraosseux sont rares. Ils peuvent affecter n'importe quel tissu, notamment les voies respiratoires supérieures.

Chez de nombreux patients, l'insuffisance rénale (rein du myélome) est présente au diagnostic ou se développe pendant l'évolution du trouble. L'insuffisance rénale est observée chez de nombreux patients et a de nombreuses causes, le plus souvent un dépôt de chaînes légères dans les tubules distaux et l'hypercalcémie. Les patients présentent également souvent une anémie, en général due à l'insuffisance rénale ou à la suppression de l'érythropoïèse par les cellules cancéreuses, mais également parfois à une carence en fer.

Une sensibilité aux infections bactériennes est présente. Les infections virales, en particulier par herpès zoster, sont de plus en plus fréquentes, favorisées par les nouvelles stratégies thérapeutiques, utiliser en particulier les inhibiteurs de protéasome bortézomib et carfilzomib. L'amylose est observée dans 10% des cas de myélome, en général en présence de M-protéines de type 2λ.

Il existe d'autres formes cliniques de myélome multiple (v. Formes cliniques du myélome multiple).

Formes cliniques du myélome multiple

Forme

Caractéristiques

Plasmocytome extramédullaire

Plasmocytomes extramédullaires

Plasmocytome solitaire de l'os

Plasmocytome osseux solitaire, qui ne produit pas habituellement de protéine M

Myélome ostéosclérotique (syndrome POEMS)

Polyneuropathies (principalement des polyneuropathies périphériques)

Organomégalie (hépatomégalie, splénomégalie et/ou adénopathie)

Endocrinopathie (p. ex., gynécomastie, atrophie testiculaire)

Protéine M

Modifications cutanées (p. ex., hyperpigmentation, excès de la pilosité)

Myélome non sécrétant

Absence de protéine M dans le sérum et les urines

Présence de la protéine M dans les plasmocytes

Symptomatologie

Des douleurs osseuses persistantes (surtout au niveau du dos ou du thorax), une insuffisance rénale et des infections bactériennes récurrentes sont les problèmes qui se présentent le plus fréquemment, mais de nombreux patients sont identifiés lors de tests standards de laboratoire qui montrent une teneur élevée en protéines totales dans le sang ou une protéinurie. Les fractures pathologiques sont habituelles et les tassements vertébraux peuvent entraîner une compression médullaire et une paraplégie. Les signes d'anémie prédominent parfois et peuvent révéler la maladie chez certains patients. Un syndrome d'hyperviscosité peut être aussi révélateur ( Symptomatologie). D'autres signes, neuropathie périphérique, syndrome du canal carpien, syndrome hémorragique ou signes d'hypercalcémie (p. ex., polydipsie, déshydratation) peuvent être présents. Les patients peuvent aussi présenter initialement une insuffisance rénale. Les adénopathies et l'hépatosplénomégalie sont rares.

Diagnostic

  • Les examens sanguins de routine comprennent une NFS, une VS et un bilan biochimique (urée, créatinine, Ca, acide urique, LDH sériques)

  • Électrophorèse des protéines sériques et urinaires suivie d'une immunofixation; immunoglobulines quantitatives; chaînes légères libres dans le sérum

  • rx (bilan squelettique)

  • Examen de la moelle osseuse

Le myélome multiple est suspecté chez les patients de > 40 ans présentant des douleurs osseuses inexpliquées persistantes en particulier pendant la nuit ou au repos. Elles sont accompagnées d'autres symptômes caractéristiques ou d'anomalies biologiques telles qu'une hyperprotidémie ou une protéinurie, une hypercalcémie, une insuffisance rénale ou une anémie. Les investigations complémentaires comprennent des examens sanguins de routine, une électrophorèse des protéines, un bilan rx et un examen de la moelle osseuse.

Les examens sanguins de routine comprennent une NFS, une VS et un bilan biochimique. L’anémie est présente dans 80%, généralement normochrome, normocytaire, avec formation de rouleaux empilements de globules rouges par groupes de 3 à 12 globules rouges en piles. Le nombre de globules blancs et de plaquettes est habituellement normal. La VS est habituellement > 100 mm/h; l'urée, la créatinine, la LDH et l'acide urique sériques peuvent être augmentés. Le trou anionique est parfois bas. Une hypercalcémie est présente au diagnostic dans 10% des cas.

L'électrophorèse des protéines est réalisée sur un prélèvement de sérum et sur un prélèvement d'urine concentrée obtenu à partir des urines des 24 h pour quantifier la protéine M urinaire. L’électrophorèse du sérum met en évidence une protéine M dans 80 à 90% des cas. Les 10 à 20% restants représentent généralement les myélomes à chaînes légères monoclonales libres (protéine de Bence Jones) ou des myélomes à IgD. Presque toujours une protéine M est détectée à l'électrophorèse des protéines urinaires. L’électrophorèse par immunofixation permet d’identifier la classe de la protéine M (IgG, IgA, ou rarement IgD, IgM ou IgE) et le type de chaînes légères si l’immunoélectrophorèse sérique est faussement négative; l’électrophorèse par immunofixation est effectuée, même lorsque le sérum à tester est négatif et si le diagnostic de myélome multiple est suspecté. L'analyse des chaînes légères sériques libres avec une étude du rapport des chaînes κ et λ permet de confirmer le diagnostic et peut également être utilisée pour surveiller l'efficacité du traitement et fournir des données pronostiques. Le taux sérique de β2-microglobuline est mesuré si le diagnostic est confirmé ou très probable, et l’albumine sérique est utilisée pour classer par stades les patients selon le système de classification international (v. Système international de classification par stades du myélome multiple).

Système international de classification par stades du myélome multiple

Stade

Critères

Survie médiane (mois)

I

β-2microglobuline < 3,5 mcg/mL

et

Albumine sérique ≥ 3,5 g/dL

62

II

Pas de stade I ou III

44

III

β-2 microglobuline ≥ 5,5 mcg/mL

29

Les rx comprennent un examen du squelette (c.-à-d., rx standards du crâne, des os longs, de la colonne vertébrale, du bassin et des côtes). Des lésions lytiques à l’emporte-pièce ou des signes d’ostéoporose diffuse dans 80% des cas. La scintigraphie osseuse n'est généralement pas nécessaire. L'IRM donne des informations pertinentes en cas de douleur ou de signes neurologiques et quand les clichés rx standards ne sont pas contributifs. La PET-TDM peut fournir des informations pronostiques et permettre de différencier un plasmocytome solitaire d'un myélome multiple.

Le myélogramme et la biopsie médullaire révèlent des amas de plasmocytes; le diagnostic de myélome est réalisé quand > 10% de plasmocytes sont identifiés. L'infiltration médullaire est néanmoins hétérogène; par conséquent, certains prélèvements provenant de patients atteints de myélome peuvent montrer < 10% de plasmocytes. Le nombre de plasmocytes médullaires est rarement normal. Il n'existe pas de corrélation entre la morphologie des plasmocytes et la classe d'Ig qu'ils synthétisent. Les études chromosomiques sur les plasmocytes médullaires permettent la détection d'anomalies chromosomiques spécifiques ayant un impact fort sur la survie.

Le diagnostic et la différenciation par rapport à d'autres tumeurs malignes (p. ex., carcinome métastatique, lymphome, leucémie) et la gammapathie monoclonale de signification indéterminée nécessite généralement plusieurs critères

  • Plasmocytes clonaux ou plasmocytome médullaire

  • Protéine M dans le sérum et les urines

  • Insuffisance d'organe (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie ou lésions osseuses)

Chez les patients qui ne présentent pas de protéine M sérique, le diagnostic de myélome peut être affirmé s'il existe une protéinurie de Bence Jones > 300 mg/24 h, ou des chaînes légères libres anormales, des lésions ostéolytiques (sans éléments en faveur d'une métastase ou d'une maladie granulomateuse) et la présence de plages ou de regroupements de plasmocytes dans la moelle.

Pronostic

La maladie progresse dans tous les cas et reste incurable. La médiane de survie s'est récemment améliorée > 5 ans, une conséquence des progrès thérapeutiques. Les signes pronostiques défavorables au moment du diagnostic sont une baisse de l'albumine sérique et une augmentation de la β2-microglobuline. Les patients initialement insuffisants rénaux ont un mauvais pronostic, sauf si la fonction rénale s'améliore avec le traitement (ce qui arrive généralement avec les options de traitement actuelles). Certaines anomalies cytogénétiques augmentent le risque d'évolution défavorable.

Comme le myélome multiple a une évolution inexorablement fatale, les patients sont susceptibles de tirer profit de discussions sur les soins de fin de vie qui impliquent leurs médecins et les membres et amis appropriés de la famille. Les points à discuter peuvent comprendre les directives anticipées, l'utilisation d'une alimentation entérale et le soulagement des douleurs.

Traitement

  • Chimiothérapie chez les patients symptomatiques

  • Thalidomide, lénalidomide, ou pomalidomide, et/ou bortézomib ou carfilzomib, avec corticostéroïdes et/ou chimiothérapie

  • Éventuellement traitement d'entretien par corticostéroïdes, thalidomide et/ou lénalidomide

  • Éventuellement transplantation de cellules-souches autologues

  • Peut-être radiothérapie sur des zones symptomatiques spécifiques qui ne répondent pas au traitement systémique

  • Traitement des complications (anémie, hypercalcémie, insuffisance rénale, infections, lésions osseuses)

Le traitement du myélome s'est amélioré au cours de la dernière décennie et la survie à long terme est un objectif thérapeutique raisonnable. Le traitement consiste à éradiquer les cellules malignes chez le patient symptomatique ou chez celui qui présente une défaillance d'organe liée due au myélome (anémie, dysfonctionnement rénal, hypercalcémie ou maladie osseuse). Les patients asymptomatiques ne bénéficient pas d'un traitement habituellement proposé aux seuls patients symptomatiques ou avec des complications. Les patients qui ont des signes de lésions lytiques ou de perte osseuse (ostéopénie ou ostéoporose) doivent être traités par des perfusions mensuelles d'acide zolédronique ou de pamidronate afin de réduire le risque de complications osseuses.

Traitement des cellules malignes

La chimiothérapie conventionnelle faisait appel au melphalan associé à la prednisone po administrée en cycles de 4 à 6 semaines avec une évaluation mensuelle de la réponse. Des études récentes montrent des résultats supérieurs avec l'ajout de thalidomide ou du bortézomib. D'autres médicaments de chimiothérapie, notamment cyclophosphamide, bendamustine, doxorubicine, et son nouvel analogue doxorubicine liposomal pégylé sont plus efficaces quand ils sont associés à un médicament immunomodulateur (thalidomide, lénalidomide ou son nouvel analogue pomalidomide) ou à un inhibiteur du protéasome (bortézomib, ou un nouveau médicament, le carfilzomib). De nombreux autres patients sont traités de façon efficace par le bortézomib, les corticostéroïdes et soit le thalidomide (le lénalidomide) et/ou la chimiothérapie.

La réponse à la chimiothérapie est évaluée par la diminution de la douleur osseuse et de la fatigue, la diminution dans le sérum ou les urines de la protéine M, l'augmentation du nombre de globules rouges et l'amélioration de la fonction rénale chez les patients qui ont une insuffisance rénale lors de la présentation.

La transplantation de cellules-souches autologues de sang périphérique peut être envisagée chez les patients qui ont des fonctions cardiaques, hépatiques, pulmonaires et rénales satisfaisantes, en particulier ceux dont la maladie est stable ou répond après plusieurs cycles de traitement initial. Cependant, des études récentes suggèrent que les options de traitement les plus récentes sont très efficaces et peuvent rendre la transplantation moins souvent nécessaire. La transplantation allogénique de cellules-souches après une chimiothérapie non myéloablative (p. ex., faibles doses de cyclophosphamide et de fludarabine) ou une radiothérapie à faible dose peut induire une survie sans myélome de 5 à 10 ans chez certains patients. Cependant, la greffe de cellules-souches allogéniques avec chimiothérapie ablative ou non ablative demeure expérimentale en raison d'une morbidité et d'une mortalité élevées par maladie du greffon contre l'hôte.

Dans le myélome en rechute ou réfractaire, des associations de bortézomib ou de carfilzomib et de thalidomide, de lénalidomide, ou de pomalidomide avec une chimiothérapie ou des corticostéroïdes peuvent être utilisées. Ces médicaments sont associés à des médicaments non reçus antérieurement par le patient même si des rémissions prolongées sont obtenues par le même protocole thérapeutique qui a permis l'obtention de la rémission. Les patients qui ne répondent pas à une association donnée de médicaments peuvent réagir à un autre médicament de la même classe (p. ex., inhibiteurs du protéasome, agents immunomodulateurs, médicaments chimiothérapeutiques).

Le traitement d'entretien a été essayé avec des médicaments non chimiothérapiques, y compris l'interféron alpha, ce qui prolonge la rémission, mais n'améliore pas la survie et est associée à des effets indésirables importants. Après obtention d'une réponse par un protocole thérapeutique corticostéroïdien, les corticostéroïdes pris isolément seront efficaces en traitement d'entretien. La thalidomide est également efficace en traitement d’entretien, et des études récentes montrent que la lénalidomide seule est également un traitement d'entretien efficace. Cependant, il y a une certaine inquiétude au sujet de la malignité récente secondaire chez les patients recevant un traitement par lénalidomide à long terme, surtout après la greffe autologue de cellules souches.

Traitement des complications

Le traitement des complications est important; traitement de l’anémie, de l’hypercalcémie, de l'insuffisance rénale, des infections et des lésions osseuses.

L'anémie peut être traitée par l'érythropoïétine recombinante (40 000 unités sc 1 fois/semaine) quand l'anémie n'est pas corrigée par la chimiothérapie. Si l'anémie provoque des symptômes cardiovasculaires ou systémiques significatifs, des culots globulaires sont transfusés. Les échanges plasmatiques sont indiqués en cas d'hyperviscosité ( Symptomatologie). Souvent, les patients sont carencés en fer et nécessitent du fer IV. Chez le patient anémié, il faut mesurer périodiquement le fer sérique, la transferrine et la ferritine pour surveiller les réserves de fer.

L'hypercalcémie se traite par une diurèse forcée, les bisphosphonates IV après réhydratation et parfois la calcitonine ou la prednisone.

Une hyperuricémie peut survenir chez certains patients présentant une charge tumorale élevée et des problèmes métaboliques sous-jacents. Cependant, l'allopurinol n'est pas nécessaire. L'allopurinol est indiqué chez les patients qui présentent des taux élevés d'acide urique sérique ou une charge tumorale élevée et un risque élevé de syndrome de lyse tumorale sous traitement.

L'atteinte rénale peut être améliorée par une hydratation adéquate. Même les patients qui ont une protéinurie de Bence-Jones massive ( 10 à 30 g/j) peuvent conserver une fonction rénale intacte si la diurèse est maintenue > 2000 mL/j. Une déshydratation ainsi que l'injection IV d'un produit de contraste hyperosmolaire peuvent déclencher une insuffisance rénale oligoanurique aiguë en cas de protéinurie de Bence Jones. Les échanges plasmatiques peuvent être efficaces dans certains cas.

La survenue d'une infection est très souvent secondaire à la neutropénie induite par la chimiothérapie. Les infections par le virus du herpès zoster (zona) sont plus fréquentes chez les patients traités par les médicaments antimyélomateux récents utiliser en particulier le bortézomib et le carfilzomib. Quand une infection bactérienne est documentée, un traitement antibiotique est nécessaire; l’utilisation prophylactique d’antibiotiques n'est pas systématiquement recommandée. L'utilisation prophylactique des antiviraux (p. ex., acyclovir, valganciclovir, famciclovir) est indiquée chez les patients qui reçoivent du bortézomib ou du carfilzomib. L'administration prophylactique d'IgIV permet de réduire le risque d'infection, mais ce traitement est généralement réservé aux patients qui présentent des infections récurrentes. Les vaccins antipneumococciques et antigrippaux sont aussi nécessaires. Cependant, l'utilisation de vaccins vivants n'est pas recommandée chez ces patients immunodéprimés.

Les lésions osseuses nécessitent des mesures de support. La pratique régulière de la marche et la supplémentation en Ca et vitamine D contribue à préserver une bonne densité osseuse. Les taux de vitamine D doivent être mesurés au moment du diagnostic et périodiquement, et la dose de vitamine D doit être ajustée en conséquence. Les antalgiques et une radiothérapie à doses palliatives (18 à 24 Gy) peuvent soulager les douleurs. Cependant, la radiothérapie peut provoquer une forte toxicité et, comme elle supprime la moelle osseuse, elle peut empêcher le recours ultérieur à une intensification par chimiothérapie. La plupart des patients, en particulier ceux qui présentent des lésions lytiques, une ostéoporose généralisée ou une ostéopénie doivent recevoir tous les mois un traitement IV par bisphosphonates (pamidronate ou acide zolédronique). Tous les patients peuvent bénéficier des bisphosphonates, qui réduisent les complications et les douleurs osseuses et peuvent aussi avoir un effet antitumoral.

Points clés

  • Les plasmocytes malins produisent une immunoglobuline monoclonale et infiltrent et détruisent l'os.

  • Les plasmocytomes en expansion et la sécrétion de cytokines causent de multiples, lésions ostéolytiques discrètes (généralement dans le bassin, la colonne vertébrale, les côtes, et le crâne) et une ostéoporose diffuse; des douleurs, des fractures, et une hypercalcémie sont fréquents.

  • Une anémie et une insuffisance rénale sont fréquentes

  • Une amylose se développe dans environ 10% des cas, généralement les patients qui produisent un excès de chaînes légères λ.

  • Effectuer une électrophorèse des protéines sériques et urinaires suivie d'une immunofixation et une mesure quantitative des immunoglobulines, et le dosage des chaînes légères libres sériques.

  • Les patients symptomatiques et en cas de dysfonctionnement d'organes doivent être traités par des médicaments et, pour certains patients, apr greffe autologue de cellules souches.

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