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Hémochromatose héréditaire

Hémochromatose primitive

Par Candido E. Rivera, MD, Mayo Clinic

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L'hémochromatose héréditaire est une maladie héréditaire caractérisée par une accumulation excessive de fer induisant des lésions tissulaires. Les manifestations peuvent comprendre des symptômes systémiques, des troubles hépatiques, une cardiomyopathie, un diabète, troubles de l'érection, et une arthropathie. Le diagnostic repose sur un taux de ferritine sérique et une saturation de la transferrine élevés, et il est confirmé par une analyse du gène. Le traitement comprend habituellement des saignées régulières.

Etiologie de l'hémochromatose héréditaire

Il existe 4 types d'hémochromatose héréditaire (types 1 à 4), en fonction du gène muté

  • Type 1: mutations du gène HFE

  • Type 2 (hémochromatose juvénile): mutations des gènes HJV et HAMP

  • Type 3: mutations du gène TFR2

  • Type 4 (maladie de la ferroportine): mutations du gène SLC40A1

D'autres troubles génétiques beaucoup plus rares sont associés à une surcharge hépatique en fer, mais le tableau clinique est habituellement dominé par des symptômes et des signes d'insuffisance d'autres organes (p. ex., anémie dans l'hypotransferrinémie ou l'atransferrinémie, ou des défauts neurologiques dans l'acéruloplasminémie).

Bien que ces types varient considérablement en âge d'apparition, les conséquences cliniques de la surcharge en fer sont les mêmes dans tous les cas.

Hémochromatose héréditaire type 1

Le type 1 est l'hémochromatose héréditaire classique, également appelée hémochromatose liée à l'HFE. Plus de 80% des cas sont provoquéq par la mutation sous forme homozygote de C282Y ou sous forme hétérozygote de C282Y/H63D. La maladie est autosomique récessive, avec une fréquence des homozygotes de 1:200 et une fréquence des hétérozygotes de 1:8 chez les Européens du Nord. Elle est peu fréquente chez les Noirs et les Asiatiques. Parmi les patients présentant une hémochromatose clinique, 83% sont homozygotes. Cependant, pour des raisons inconnues, la maladie phénotypique (clinique) est beaucoup moins fréquente que celle prédite par la fréquence du gène (c.-à-d., de nombreuses personnes homozygotes ne manifestent aucun trouble).

Hémochromatose héréditaire type 2

L'hémochromatose héréditaire de type 2 (hémochromatose juvénile) est un trouble autosomique récessif rare provoqué par des mutations du gène HJV qui affecte la protéine de transcription hémojuvéline ou des mutations du gène HAMP, qui code directement l'hepcidine. Elle se manifeste souvent chez les adolescents.

Hémochromatose héréditaire type 3

Les mutations des récepteurs 2 de la transferrine (TFR2), une protéine qui semble contrôler la saturation de la transferrine, peuvent provoquer une forme rare autosomique récessive de l'hémochromatose.

Hémochromatose héréditaire type 4

L'hémochromatose héréditaire de type 4 (maladie ferroportine) se manifeste principalement chez les Européens du sud. Elle résulte d'une mutation autosomique dominante du gène SLC40A1 et affecte la capacité de la ferroportine à lier l'hepcidine.

Déficit en transferrine et céruléoplasmine

Dans le déficit en transferrine (hypotransferrinémie ou atransferrinémie), le fer absorbé, qui pénètre dans le système porte sous forme de fer non fixé à la transferrine, se dépose dans le foie. Du fait de la carence en transferrine, le transfert du fer sur les sites de production des globules rouges est réduit.

Dans le déficit en céruléoplasmine (acéruloplasminémie), la carence en ferroxydase entraîne un défaut de conversion du fer ferreux Fe2+ en fer ferrique Fe3+; cette transformation est nécessaire à la liaison avec la transferrine. Cette transferrine anormale perturbe le transfert du fer des réserves intracellulaires vers le transport plasmatique, induisant une accumulation de fer dans les tissus.

Physiopathologie de l'hémochromatose héréditaire

La quantité totale normale de fer de l'organisme est d'environ 2,5 g des femmes et de 3,5 g chez l'homme. Comme les symptômes peuvent être retardés jusqu'à ce que l'accumulation de fer soit trop importante (p. ex., > 10 à 20 g), l'hémochromatose peut ne pas être reconnue jusqu'à un âge avancé, même s'il s'agit d'une anomalie héréditaire. Chez la femme, les symptômes sont rares avant la ménopause, du fait de la perte de fer liée aux règles (et parfois des grossesses et des naissances) qui entraîne une certaine protection.

Le mécanisme de la surcharge en fer dans l'hémochromatose liée à l'HFE et non liée à l'HFE consiste en une augmentation de l'absorption du fer par le tractus digestif, ce qui entraîne des dépôts chroniques de fer dans les tissus. L'hepcidine, un polypeptide synthétisé par le foie récemment identifié, est un mécanisme majeur de régulation de l'absorption du fer. L'hepcidine est normalement régulée à la hausse lorsque les réserves en fer sont élevées et, par son effet inhibiteur sur la ferroportine (qui participe à l'absorption du fer), elle empêche l'absorption excessive du fer et l'excès de stockage chez les sujets normaux. Les hémochromatoses types 1 à 4 ont la même base pathogénique (p. ex., le défaut de synthèse ou d'activité de l'hepcidine), et les caractéristiques cliniques clés.

En général, les lésions tissulaires semblent résulter de radicaux hydroxyles libres réactifs générés lors du dépôt de fer dans les tissus qui catalyse leur formation. D'autres mécanismes peuvent affecter des organes particuliers (p. ex., hyperpigmentation de la peau pouvant résulter de l'accumulation de mélanine ainsi que de fer).

Symptomatologie de l'hémochromatose héréditaire

Les conséquences cliniques de la surcharge en fer sont les mêmes quelque soit l'étiologie et la physiopathologie de la surcharge.

Historiquement, les spécialistes estiment que les symptômes ne se développent pas tant qu'aucune lésion d'organe importante n'est survenue. Cependant, les lésions organiques s'installent de manière lente et subtile, mais la fatigue et les symptômes systémiques non spécifiques se manifestent souvent précocément.

Dans l'hémochromatose héréditaire type 1 (HFE), les symptômes sont liés aux organes possédant les plus importantes réserves de fer ( Manifestations fréquentes de l'hémochromatose héréditaire). Dans le sexe masculin, les symptômes initiaux peuvent être un hypogonadisme et des troubles de l'érection provoqués par les dépôts de fer dans les gonades. Une intolérance au glucose ou un diabète sucré sont une autre présentation initiale fréquente. Certains patients ont une présentation sous forme d'une hypothyroïdie.

L’atteinte hépatique est la complication la plus fréquente qui peut évoluer vers la cirrhose; 20 à 30% des patients atteints de cirrhose développent un carcinome hépatocellulaire. Les maladies du foie sont la cause la plus fréquente de la mort. La cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque est la 2e complication la plus fréquemment fatale. L'hyperpigmentation (diabète bronzé) est fréquente, de même que l'arthropathie symptomatique.

Dans la maladie de type 2, la symptomatologie comprend une hépatomégalie progressive et un hypogonadisme hypogonadotrope.

Dans la maladie de type 3, la symptomatologie est similaire à celle de l'hémochromatose héréditaire de type 1 (HFE).

Le type 4 se manifeste au cours de la première décennie de la vie par une augmentation de la ferritinémie avec une transferrinémie basse ou normale; la saturation progressive de la transferrine se produit lorsque les patients ont entre 20 et 40 ans. Les manifestations cliniques sont plus frustes que dans la maladie de type 1 avec une maladie hépatique peu sévère et une anémie discrète.

Manifestations fréquentes de l'hémochromatose héréditaire

Manifestation

Prévalence (approximative)

Symptômes systémiques (p. ex., faiblesse, léthargie)

75%

Résultats anormaux du bilan hépatique

75%

Hyperpigmentation cutanée

70%

Diabète

50%

Arthropathie

45%

Troubles de l'érection

45% (des hommes)

Cardiomyopathie

15%

Diagnostic de l'hémochromatose héréditaire

  • Dosage sérique de la transferrine et saturation de la transferrine

  • Tests génétiques

La symptomatologie peut être non spécifique, subtile et d'apparition progressive, de telle sorte que la suspicion doit être forte. Une hémochromatose primitive doit être suspectée lorsque des symptômes typiques, en particulier lorsqu'ils sont associés, demeurent inexpliqués après un examen standard. Bien que tout antécédent familial représente un indice spécifique, celui-ci n'est habituellement pas présent.

La mesure de la ferritine sérique est le test initial le plus simple et le plus direct. Des taux élevés (> 200 ng/mL chez la femme ou > 300 ng/mL chez l'homme) sont habituellement observés dans les hémochromatoses primitives mais peuvent résulter d'autres anomalies, telles que des troubles hépatiques inflammatoires (p. ex., hépatite virale chronique, stéatohépatite non alcoolique, hépatopathie alcoolique), cancer, certains troubles inflammatoires systémiques (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, lymphohistiocytose hémophagocytaire) ou obésité. D'autres essais sont effectués si le taux de ferritine est anormal; test comprend fer sérique (habituellement > 300 mg/dL) la capacité de fer et contraignante (transferrine saturation; taux habituellement > 50%).

Dans la maladie de type 2, la ferritinémie est > 1000 ng/mL et la saturation de la transferrine > 90%.

En cas de carence en transferrine ou de déficit en céruléoplasmine, dosages de la transferrine (c.-à-d., de la capacité de liaison du fer) et de la céruléoplasmine sériques. profondément bas

L'analyse génomique permet le diagnostic d'hémochromatose héréditaire causée par des mutations du gène HFE. Les hémochromatoses types 2 et 4 sont suspectées dans des cas moins fréquents où la ferritine et les examens sanguins concernant le fer indiquent une surcharge en fer et que le test génétique est négatif pour la mutation du gène HFE, en particulier chez les patients jeunes. La confirmation de ces diagnostics est en pleine évolution.

La cirrhose affecte le pronostic, une biopsie hépatique est donc souvent pratiquée et la teneur en fer des tissus mesurée (lorsque cela est possible). L'IRM à haute intensité est une alternative non invasive pour estimer le contenu hépatique en fer qui devient plus en plus précise.

Le dépistage est nécessaire chez les parents au 1er degré des sujets qui ont une hémochromatose héréditaire en mesurant les taux de ferritine sérique et par la recherche des gènes C282Y et H63D.

Traitement de l'hémochromatose héréditaire

  • Saignée

Le traitement est indiqué en cas de manifestations cliniques, de niveaux élevés de ferritine sérique (en particulier > 1000 ng/mL), ou lorsque la saturation de la transferrine est élevée. Les patients asymptomatiques n'ont besoin que de bilans cliniques périodiques (p. ex., annuels) et de la mesure du fer sérique, de la ferritine et de la saturation de la transferrine.

Dans la plupart des cas, la saignée est la méthode la plus simple pour éliminer l'excès de fer. Elle retarde la progression de la fibrose vers la cirrhose, parfois même inverse les modifications cirrhotiques et prolonge la survie, mais elle ne prévient pas le carcinome hépatocellulaire. Dès que le diagnostic est établi, environ 500 mL de sang (environ 250 mg de fer) sont prélevés chaque semaine jusqu'à normalisation de la sidérémie et jusqu'à obtention d'une saturation de la transferrine < 50%. Une saignée hebdomadaire peut être nécessaire pendant plusieurs années (p. ex., si 250 mg de Fe sont prélevés par sem, 40 semaines seront nécessaires pour éliminer 10 g de Fe). Quand les taux de fer sont normaux, le rythme des saignées est espacé afin de maintenir un coefficient de saturation de la transferrine à < 30%.

Le diabète, les troubles cardiaques, les troubles de l'érection et les autres manifestations secondaires sont traités de façon symptomatique.

Les patients doivent suivre un régime alimentaire équilibré; il n’est pas nécessaire de restreindre la consommation d'aliments contenant du fer (p. ex., viande rouge, foie). L'alcool doit être consommé avec modération parce qu'il peut accroître l'absorption du fer et, en grandes quantités, il augmente le risque de cirrhose.

Chez les patients qui ont une maladie de type 4, la tolérance à la saignée importante est mauvaise; la surveillance très régulière du taux d'Hb et de la saturation de la transferrine est nécessaire.

Le traitement de la carence en transferrine et de la carence en céruloplasmine sont expérimentaux; p. ex., des chélateurs du fer peuvent être mieux tolérés que la saignée parce que les patients présentent généralement une anémie.

Points clés

  • Il y a 4 types d'hémochromatose héréditaire, qui sont toutes dues à des mutations qui nuisent à la capacité de l'organisme d'inhiber l'absorption de fer lorsque les réserves en fer sont excessives.

  • Les effets de la surcharge en fer sont similaires dans tous les types et comprennent une maladie hépatique (menant à la cirrhose), une pigmentation de la peau, un diabète, une arthropathie, des troubles de l'érection, et parfois une insuffisance cardiaque.

  • Diagnostiquer en mesurant le taux de ferritine sérique; si elle est élevée, confirmer en démontrant l'augmentation du fer sérique et de la saturation de la transferrine.

  • Une fois le diagnostic posé, une biopsie du foie identifiera la cirrhose et déterminera le pronostic; envisager un test génétique et le dépistage des parents au premier degré.

  • Traiter par la saignée et la modération de la consommation d'alcool.

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