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Myélofibrose primitive

(Splénomégalie myéloïde; myélofibrose avec métaplasie myéloïde)

Par Jane Liesveld, MD, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, University of Rochester Medical Center

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La myélofibrose primitive est une maladie chronique, caractérisée généralement par une fibrose médullaire, une splénomégalie et une anémie avec des érythroblastes circulants et des globules rouges en larme. Le diagnostic nécessite un examen de la moelle osseuse et l'élimination d'autres pathologies qui peuvent être associées à une myélofibrose (myélofibrose secondaire). Le traitement est souvent de soutien, mais les inhibiteurs de JAK2 tel que le ruxolitinib peuvent diminuer les symptômes, et la greffe de cellules souches peut inverser la fibrose.

Physiopathologie

La myélofibrose est caractérisée par une densification de la trame collagène de la moelle associée à une hypoplasie de la moelle hématopoïétique et à une augmentation importante de l'hématopoïèse extramédullaire (principalement dans le foie et la rate, dont le volume augmente de façon significative). Une myélofibrose peut être primitive ou secondaire à un grand nombre d'affections hématologiques, bénignes ou malignes ( Maladies associées à une myélofibrose).

La myélofibrose primitive est plus fréquente que les myélofibroses secondaires et résulte d'une prolifération clonale de la cellule-souche multipotente de la moelle. Ces cellules progénitrices de la myélofibrose primitive stimulent les fibroblastes de la moelle osseuse (qui ne font pas partie de la transformation néoplasique) à sécréter des quantités excessives de collagène. Le pic de fréquence de la myélofibrose primitive se situe entre 50 et 70 ans.

Dans la myélofibrose primitive, un grand nombre de globules rouges (normoblastes) et de granulocytes nucléés sont libérés dans la circulation (leucoérythroblastose). Le taux sérique de LDH est souvent élevé. Une insuffisance médullaire se développe finalement, avec, pour conséquences, une anémie et une thrombopénie. Une progression rapide vers la leucémie aiguë se produit chez près de 10% des patients.

La myélofibrose maligne ou aiguë, forme inhabituelle de la maladie, se traduit par une dégradation rapide de l’état du patient; cette variante est au mieux classée comme une leucémie mégacaryocytaire.

Maladies associées à une myélofibrose

Maladie

Exemples

Tumeurs malignes

Cancer avec métastases de la moelle osseuse

Lymphome d'Hodgkin

Leucémies (en particulier leucémie myéloïde chronique et leucémie à tricholeucocytes)

Myélome multiple

Lymphome non hodgkinien

Polyglobulie primitive (15 à 30% des patients en phase inactive)

La thrombocytémie essentielle

Infections

Ostéomyélite

Tuberculose

Hypertension artérielle pulmonaire primitive

Toxines

Benzène

Dioxyde de thorium

Rayonnement X ou γ

Maladies auto-immunes (rarement)

lupus érythémateux disséminé

Sclérodermie

Symptomatologie

Chez de nombreux patients la myélofibrose est asymptomatique. Chez d'autres, la splénomégalie apparaît au cours de l'évolution, et, plus tardivement, on peut observer une altération de l'état général, un amaigrissement, de la fièvre ou des signes d'infarctus splénique. Une hépatomégalie est retrouvée dans une forte proportion des cas. Les adénopathies sont rares.

Diagnostic

  • NFS et frottis de sang périphérique

  • Examen de la moelle osseuse

Une myélofibrose primitive doit être suspectée en cas de splénomégalie, d'infarctus splénique, d'anémie ou d'élévation inexpliquée des LDH. Pour confirmer cette hypothèse, il faut effectuer une NFS avec analyse du frottis sanguin et un examen cytologique et cytogénétique de la moelle osseuse. Si la myélofibrose est détectée sur l'examen de moelle osseuse (p. ex., augmentation des fibroblastes et du collagène objectivé par la coloration à la réticuline, ostéosclérose), d'autres affections associées à la myélofibrose ( Maladies associées à une myélofibrose) doivent être exclues par des bilans cliniques et biologiques appropriés.

Une anémie est typiquement présente et se majore habituellement avec le temps. La morphologie des cellules sanguines est variable. On observe une poïkilocytose. Une réticulocytose et une polychromatophilie peuvent être présentes; des globules rouges en forme de larme (dacryocytes) sont caractéristiques. La présence d'érythroblastes (globules rouges nucléés) circulants et de précurseurs des polynucléaires neutrophiles est habituelle. Le taux des globules blancs est habituellement augmenté mais est très variable; une leucopénie constitue un signe de mauvais pronostic. Les neutrophiles sont habituellement immatures et des myéloblastes peuvent être présents, même en l'absence de leucémie aiguë. Le taux des plaquettes peut être initialement élevé, normal ou bas; cependant, une thrombopénie tend à s'installer à mesure que la maladie progresse.

Si le diagnostic est difficile, on peut doser les cellules CD34+ dans le sang périphérique. Les taux sont beaucoup plus élevés en cas de myélofibrose primitive.

Le myélogramme est généralement non productif. La mise en évidence de la fibrose médullaire étant nécessaire et cette dernière pouvant ne pas être uniformément répartie, la biopsie doit être répétée sur un site différent si le premier prélèvement ne permet pas de diagnostic. Environ 50% des patients ont une mutation de JAK2. Certains ont une mutation du gène de la calréticuline.

Pronostic

La survie médiane est de 5 ans à partir du début de la maladie, mais la variation est grande; certains patients ont une maladie qui progresse rapidement avec un décès à court terme et d'autres accusent un retard dans le diagnostic initial. Les marqueurs pronostiques défavorables comprennent un taux d'Hb < 10 g/dL, des antécédents de transfusions, une hyperleucocytose ou une leucopénie et une numération des plaquettes < 100 000/μL. Les patients dans le groupe de risque le moins favorable survivent habituellement < 1 an. Aucun traitement n'arrête ni inverse le processus évolutif à l'exception de la greffe allogénique de cellules-souches hématopoïétiques.

Traitement

  • Traitement symptomatique

  • Parfois, transplantation de cellules-souches allogéniques

  • Parfois, un inhibiteur de JAK2, ruxolitinib

Le traitement est symptomatique et dirigé contre les complications. Les androgènes, la splénectomie, la chimiothérapie, l'embolisation splénique et la radiothérapie ont été utilisés dans un but palliatif. L'utilisation temporaire de corticostéroïdes à faibles doses permet de soulager les symptômes. Une transplantation de moelle allogénique peut être bénéfique chez le patient plus jeune, à un stade avancé de la maladie. La greffe allogénique non myéloablative de cellules-souches a été utilisée avec succès, même chez des patients âgés.

Les inhibiteurs de la voie JAK semblent avoir un effet significatif sur la splénomégalie symptômes; le ruxolitinib est actuellement disponible et d'autres sont en cours de test dans des essais cliniques. Les inhibiteurs de JAK sont efficaces qu'une mutation de JAK2 soit ou non présente. L'arrêt du ruxolitinib doit être précautionneux car un syndrome de sevrage a été décrit, et peut entraîner une aggravation importante des symptômes en partie due à une splénomégalie.

Points clés

  • La myélofibrose est caractérisée par une densification de la trame collagène de la moelle associée à une hypoplasie de la moelle hématopoïétique et à une augmentation importante de l'hématopoïèse extramédullaire (principalement dans le foie et la rate, dont le volume augmente de façon significative).

  • Une myélofibrose est souvent primitive mais peut être secondaire à un certain nombre d'affections hématologiques, malignes ou bénignes.

  • La myélofibrose primaire est causée par une transformation néoplasique des cellules souches multipotentes de la moelle osseuse; ces cellules souches stimulent les fibroblastes de moelle osseuse à sécréter du collagène en excès.

  • Diagnostiquer par la NFS et le frottis sanguin périphérique

  • La médiane de survie est de 5 yr à partir du début, mais les variations sont amples.

  • Donner des soins de soutien et parfois une transplantation de cellules souches allogéniques ou un inhibiteur de JAK (p. ex., ruxolitinib).

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