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Polycythemia vera

(Polyglobulie primitive)

Par Jane Liesveld, MD, University of Rochester ; Patrick Reagan, MD, University of Rochester Medical Center

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La polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez est un trouble myéloprolifératif chronique, caractérisé par une majoration de la masse érythrocytaire totale qui a pour effet d'augmenter l'hématocrite et la viscosité sanguine. Il existe un risque accru de thrombose et, rarement, de leucémie aiguë et de transformation en myélofibrose. Une hépatosplénomégalie peut également être présente. Le diagnostic repose sur la NFS, la présence de la mutation JAK2 et des critères cliniques. Le traitement consiste en une phlébotomie, de faibles doses d’aspirine, des médicaments myélosuppresseurs chez le patient à haut risque et rarement une transplantation de cellules souches.

La polyglobulie primitive est le plus fréquent des syndromes myéloprolifératifs; l’incidence aux USA est estimée à 1,9/100 000 et augmente avec l’âge. La polyglobulie primitive est légèrement plus fréquente chez l'homme. L'âge moyen au moment du diagnostic est d'environ 60 ans. La polyglobulie primitive est rarissime chez l'enfant.

Physiopathologie

La polyglobulie primitive s'associe à une production accrue de toutes les lignées cellulaires, dont les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Ainsi, la polyglobulie primitive est parfois appelée pan myélose du fait de l'élévation des 3 lignées du sang périphérique. Le terme d’érythrocytose s’applique à l’augmentation de production limitée à la lignée rouge; l’érythrocytose peut se produire dans le cadre de la polyglobulie primitive mais est plus souvent due à d’autres causes (érythrocytose secondaire, Érythrocytoses secondaires). Dans la polyglobulie primitive, la production des globules rouges est indépendante des taux d'érythropoïétine.

Une hématopoïèse extramédullaire peut se développer dans la rate, le foie et dans d'autres sites à potentialités hématopoïétiques. Le turnover cellulaire du sang périphérique est augmenté. Finalement, une progression vers une phase inactive peut être observée, aboutissant à un état clinique indiscernable de la myélofibrose primitive. La transformation en leucémie aiguë est rare, bien que le risque soit accru après exposition à des agents alkylants, tels que le chlorambucil et le phosphore radioactif (le plus souvent de signification historique).

Complications

Dans la polyglobulie primitive, l'augmentation du volume globulaire et l'hyperviscosité s'installent. Les patients sont exposés au risque de thrombose. Une thrombose peut survenir dans la plupart des vaisseaux sanguins, induisant un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires, une thrombose veineuse profonde, un infarctus du myocarde, des occlusions artérielles ou veineuses rétiniennes, un infarctus splénique (souvent avec un frottement) ou un syndrome de Budd-Chiari, ( Syndrome de Budd-Chiari). Précédemment, la plupart des spécialistes pensaient que l'hyperviscosité était le facteur prédisposant à la thrombose. Les récentes études laissent entendre que le risque de thrombose pourrait être principalement lié au degré d'hyperleucocytose. Cependant, cette hypothèse doit encore être confirmée dans des essais prospectifs.

Des anomalies des fonctions plaquettaires peuvent exister et favorisent la survenue d'un syndrome hémorragique. Le turnover cellulaire accru peut entraîner une hyperuricémie, augmentant le risque de goutte et de calculs rénaux d'urate.

Base génétique

L'hématopoïèse clonale est une caractéristique de la polyglobulie primitive, ce qui suggère qu'une mutation au niveau des cellules-souches hématopoïétiques est la cause de la prolifération. La mutation JAK2 V617F (ou l'une des autres mutations plus rares de JAK2) est présente chez pratiquement tous les patients qui présentent une polyglobulie primitive. Cependant, il existe probablement d'autres mutations à l'origine de l'initiation de cette maladie. Ces mutations conduisent à l'activation soutenue de la protéine JAK2 qui provoque une production cellulaire excessive, indépendante des taux d'érythropoïétine.

Symptomatologie

La polyglobulie primitive est souvent asymptomatique. Parfois, l'augmentation du volume sanguin et de la viscosité sanguine entraîne une asthénie, des céphalées, des lipothymies, des troubles visuels et une dyspnée. Le prurit est fréquent, surtout après un bain chaud. L'érythrose faciale est habituelle et les veines de la rétine sont dilatées. Les paumes des mains et les pieds peuvent être rouges, chauds et douloureux, avec parfois une ischémie digitale (érythromélalgie). L'hépatomégalie est fréquente et > 75% des patients présentent une splénomégalie (parfois massive).

Une thrombose peut provoquer des symptômes au niveau du site atteint (p. ex., déficits neurologiques avec accident ischémique transitoire ou permanent, douleur de la jambe, œdème et/ou thrombose des membres inférieurs, perte de vision unilatérale avec occlusion vasculaire rétinienne).

Des saignements (typiquement gastro-intestinaux) surviennent chez environ 10% des patients.

Un hypermétabolisme peut entraîner une fièvre modérée et une perte de poids et fait évoquer une progression vers une phase inactive de la polyglobulie qui peut être cliniquement non distinguable de la myélofibrose primitive.

Diagnostic

  • NFS

  • Test pour les mutations de JAK2

  • Parfois, examen de la moelle osseuse et dosage de l'érythropoiétine

  • Utilisation des critères de l'OMS

La polyglobulie primitive est souvent d'abord suspectée du fait d'une NFS anormale (p. ex., Hb > 18,5 g/dL chez l'homme ou > 16,5 g/dL chez la femme), mais doit être évoquée en cas de signes particuliers comme le syndrome de Budd-Chiari (cependant, certains patients développent un syndrome de Budd-Chiari avant que l'hématocrite augmente). Les neutrophiles et les plaquettes sont souvent, mais non toujours, augmentés; en cas d’élévation isolée de l’Hb, une polyglobulie primitive peut être présente, mais une polyglobulie secondaire, cause plus fréquente d’élévation de l'Hb, doit être envisagée en premier ( Érythrocytoses secondaires). La polyglobulie primitive doit également être envisagée chez les rares patients qui ont un taux normal d’Hb mais associé à une microcytose et une carence en fer; cette association peut être observée avec une hématopoïèse s'effectuant avec un manque de fer, qui est une caractéristique de certains cas de polyglobulie primitive.

De critères diagnostiques révisés ont été établis par l'OMS ( Critères diagnostiques révisés de l'OMS pour la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez*). Ainsi, les patients suspectés de présenter une polyglobulie primitive doivent être explorés pour rechercher des mutations de JAK2; l'examen de la moelle osseuse n'est pas toujours nécessaire.

Lorsqu'il est pratiqué, l'examen de la moelle osseuse montre typiquement une pan myélose, de grands mégacaryocytes en amas, et parfois des fibres de réticuline. Cependant, cet examen ne permet pas de différencier la polyglobulie primitive d'autres affections avec érythrocytose excessive comme la polycythémie familiale.

Le taux sérique de l'érythropoïétine est bas ou normal bas dans la polyglobulie primitive. Des taux élevés suggèrent une polyglobulie secondaire.

La détermination de la masse globulaire avec des globules rouges marqués au chrome permet de différencier la polyglobulie vraie d'un état d'hémoconcentration et de différencier les polyglobulies primitives d'autres troubles myéloprolifératifs. Cependant, ce test est techniquement difficile et est rarement effectué du fait d'une disponibilité limitée.

Les anomalies biologiques non spécifiques qui peuvent survenir dans la polyglobulie primitive comprennent l'élévation du taux de vitamine B12 et de la capacité de liaison de la vitamine B12, une hyperuricémie et une hyperuricosurie (présent chez 30% des patients), une augmentation de l'expression du gène PVR-1 dans les GB et une diminution de l'expression de C-mpl (récepteur de la thrombopoïétine) dans les mégacaryocytes et les plaquettes. Ces tests ne sont pas nécessaires pour le diagnostic.

Critères diagnostiques révisés de l'OMS pour la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez*

Taux

Détails

Critères majeurs

  • Signes d'augmentation de la masse globulaire, dont 1 des signes suivants:

    • Hb > 18,5 g/dL chez l'homme ou > 16,5 g/dL chez la femme

    • Hb ou hématocrite > 99e percentile de la fourchette de référence spécifique de la méthode, pour l'âge, le sexe et l'altitude de résidence

    • Hb > 17 g/dL chez l'homme ou 15 g/dL chez la femme, si associée à une augmentation documentée et soutenue d'au moins 2 g/dL de la valeur de base non expliquée par la correction d'une carence en fer

    • Volume globulaire élevé > 25% au-dessus de la valeur moyenne normale prédite

  • Présence de JAK2 617VF ou d'autres mutations fonctionnellement similaires (p. ex., mutation de JAK2 exon 12)

Critères mineurs

  • Biopsie de moelle osseuse montrant une hypercellularité pour l'âge avec une croissance des 3 lignées (pan myélose) et une prolifération excessive érythroïde, granulocytaire et mégacaryocytaire

  • Taux sériques d'érythropoïétine inférieurs à la fourchette normale de référence pour

  • Formation spontanée de colonies érythroïdes in vitro

*Diagnostic nécessitant la présence de 2 critères majeurs et un critère mineur ou la présence du premier critère majeur, plus 2 critères mineurs.

Cette recherche a été originellement publiée dans Blood. Adapté d'après Tefferi A, Thiele J, Orazi A, et al: Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 110:1092, 2007 © the American Society of Hematology.

Pronostic

Généralement, la polyglobulie primitive est associée à une durée de vie écourtée. L'espérance de vie médiane est de 8 à 15 ans, bien que de nombreux patients survivent bien au-delà de cette fourchette. Les thromboses sont les causes les plus fréquentes de décès, suivies par les complications de la myélofibrose et la leucémie aiguë.

Traitement

  • Éventuellement traitement par l'aspirine

  • Éventuellement saignée

  • Éventuellement traitement myélosuppresseur

La polyglobulie primitive étant la seule forme de polyglobulie pour laquelle un traitement myélosuppresseur est indiqué, il est impératif de poser un diagnostic tout à fait précis. Le traitement doit être adapté à chaque individu, en tenant compte de l'âge, du sexe, de l'état général, des manifestations cliniques et des données biologiques. Les patients sont classés en haut et bas risques. Les patients à haut risque ont > 60 ans et/ou présentent des antécédents de thrombose et/ou d'accidents ischémiques transitoires.

Aspirine

L'aspirine 81 à 100 mg po 1 fois/j réduit l'incidence des complications thrombotiques. Ainsi, sauf contre-indication, il convient d'administrer de l'aspirine aux patients traités par saignée seule ou saignée plus myélosuppression. Des doses d'aspirine plus élevées peuvent être associées à un risque accru de saignement.

Saignée

La saignée a été la base du traitement chez les patients à haut et faible risque. Le but de la saignée est de réduire l'hématocrite de > 45% chez l'homme et de > 42% chez la femme. Un essai contrôlé randomisé publié en 2013 a montré que les patients randomisés à une hématocrite < 45% avaient un taux significativement plus faible de décès d'origine cardiovasculaire et de thrombose, que ceux qui avaient une hématocrite objectif de 45 à 50%. Chez une minorité de patients qui présentent une érythrose symptomatique et des signes d'hyperviscosité, la saignée peut être thérapeutique.

Une soustraction initiale de 300 à 500 mL de sang est faite et renouvelée 1 j/2. Une quantité plus faible est prélevée (c.-à-d., 200 à 300 mL 2 fois/semaine) chez les patients âgés ou présentant des affections cardiaques ou cérébrovasculaires. Une fois la réduction de l'hématocrite obtenue, il est contrôlé tous les mois et maintenu à ce taux selon les besoins au moyen de saignées supplémentaires. Si nécessaire, la volémie peut être maintenue par des solutions de colloïdes ou de cristalloïdes. Les plaquettes peuvent augmenter avec la baisse de l'hématocrite, et l'anagrélide ou l'hydroxyurée peuvent être nécessaires.

Traitement myélosuppresseur

Un traitement myélosuppresseur est indiqué chez les patients à haut risque.

L'hydroxyurée, inhibiteur d'une enzyme, la ribonucléotide réductase, a été longtemps utilisée afin d'obtenir une myélosuppression. Il n’a pas été clairement démontré que ce médicament est leucémogène; cependant, la possibilité de transformation leucémique, bien que faible, existe. L'hydroxyurée est commencée à la dose de 500 à 1000 mg po 1 fois/j. Une NFS hebdomadaire est préconisée. Lorsque l'état stationnaire est atteint, l'intervalle entre 2 NFS peut passer à 2 puis à 4 semaines. Si le taux des globules blancs chute à < 4000/μL ou le taux des plaquettes à < 100 000/μL, le traitement par hydroxyurée est interrompu et repris à 50% de la dose lorsque ces valeurs se normalisent. Il est raisonnable de titrer la dose d'hydroxyurée pour parvenir à une quasi-normalisation de l'hématocrite, malgré l'absence de preuve que le titrage soit réellement bénéfique. Il est probablement plus important de normaliser la numération des GB, mais ceci n'a pas été encore démontré prospectivement. Il n'y a pas de preuve que la normalisation de la numération plaquettaire soit nécessaire et certains cliniciens n'augmentent pas la dose d'hydroxyurée tant que la numération plaquettaire est < 1,5 millions/μL. La toxicité aiguë est rare; mais certains patients développent un exanthème, des troubles gastro-intestinaux, de la fièvre, des anomalies des ongles et des ulcères cutanés, qui imposent l’arrêt de l'hydroxyurée.

L'interféron alpha-2b est utilisé si l'hydroxyurée ne permet pas de stabiliser la NFS ou lorsqu'il est mal toléré. Cependant, l'interféron alpha-2b pégylé est habituellement bien toléré. Ce médicament agit jusqu'au niveau moléculaire avec une toxicité relativement faible.

Plusieurs inhibiteurs de la voie JAK2 sont actuellement en essai clinique, principalement dans la myélofibrose avancée et ruxolitinib est approuvé dans la myélofibrose post-PV.

Le phosphore radioactif (32P) a longtemps été utilisé comme traitement de la polyglobulie primitive, même s'il est très peu disponible aujourd'hui. Le taux de succès est de 80 à 90%. Les résultats peuvent perdurer de 6 mois à plusieurs années. Le phosphore radioactif est bien toléré et nécessite peu de consultations de suivi une fois la maladie contrôlée. Toutefois, il est associé à une incidence accrue de transformation leucémique aiguë et la leucémie qui se développe après cette thérapie est souvent résistante à la chimiothérapie d'induction et n'est jamais curable. Ainsi, il est indispensable de sélectionner correctement les patients qui seront traités par phosphore radioactif (p. ex., traitement réservé aux patients qui risquent de décéder d'autres troubles dans les 5 ans). Il doit être proposé le plus exceptionnellement possible; de nombreux praticiens ne l’utilisent même plus du tout.

Les agents alkylants comme le chlorambucil sont leucémogènes et doivent être évités si possible.

Traitement des complications

La prescription d'allopurinol 300 mg po 1 fois/j est appropriée en cas d'hyperuricémie symptomatique ou lorsque le patient est sous traitement myélosuppresseur. Un traitement antihistaminique peut être prescrit en cas de prurit, mais celui-ci est souvent difficile à soulager; la myélosuppression est souvent la mesure la plus efficace. La cholestyramine, la cyproheptadine, la cimétidine ou la paroxétine peuvent donner de bons résultats. Après un bain, la peau doit être séchée délicatement. L’aspirine soulage les symptômes d’érythromélalgie; des doses supérieures peuvent être requises mais augmentent clairement le risque d’hémorragie.

Points clés

  • La maladie de Vaquez est un trouble myéloprolifératif chronique idiopathique qui implique une augmentation de la production de toutes les lignées cellulaires, dont les GR, les GB et les plaquettes.

  • La cause de la maladie de Vaquez semble être une mutation des cellules souches hématopoïétiques qui conduit à l'activation continue de la protéine JAK2, qui provoque la production de cellules en excès.

  • Les complications comprennent les thromboses, les saignements, et l'hyperuricémie; certains patients finissent par développer une myélofibrose ou rarement, une transformation en leucémie aiguë.

  • La maladie de Vaquez est souvent suspectée initialement devant une Hb élevée (> 18,5 g/dL chez les hommes, > 16,5 g/dL chez les femmes); les neutrophiles et les plaquettes sont souvent, mais non toujours, augmentés.

  • Rechercher des mutations de JAK et parfois examen de la moelle osseuse et dosage de l'érythropoïétine sérique et appliquer les critères de l'OMS ( Critères diagnostiques révisés de l'OMS pour la polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez*).

  • Le traitement doit être individualisé, mais la plupart des patients doivent prendre de l'aspirine; la saignée avec pour objectif une hématocrite < 45% est probablement utile; les patients à haut risque (âge > 60 ans, antécédents de thrombose et/ou d'accident ischémique transitoire) peuvent tirer profit de l'administration de médicaments myélosuppresseurs (p. ex., de l'hydroxyurée); les inhibiteurs de JAK2 sont actuellement testés.

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