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Maladie de von Willebrand

Par David J. Kuter, MD, DPhil, Harvard Medical School;Massachusetts General Hospital Cancer Center

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La maladie de von Willebrand est un déficit héréditaire en facteur von Willebrand, qui entraîne un dysfonctionnement plaquettaire, qui provoque un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est habituellement légère. Les tests de dépistage retrouvent un taux de plaquettes normal et, parfois, un TCA légèrement allongé. Le diagnostic repose sur un taux d'Ag facteur von Willebrand bas et sur une activité du cofacteur de la ristocétine anormale. Le traitement comprend la surveillance des hémorragies par le traitement substitutif (concentré viralement inactivé, de facteur VIII de pureté intermédiaire) ou par la desmopressine.

Le facteur von Willebrand est synthétisé et sécrété par l'endothélium vasculaire pour intégrer la matrice périvasculaire. Le facteur von Willebrand favorise la phase d'adhésion plaquettaire de l'hémostase par sa liaison avec un récepteur sur la membrane de surface plaquettaire (glycoprotéine Ib/IX), qui relie les plaquettes à la paroi vasculaire. Le facteur von Willebrand est également nécessaire pour maintenir un taux plasmatique normal en facteur VIII. Les taux de facteur von Willebrand peuvent de manière transitoire augmenter en réaction à un stress, à un effort, à une grossesse, à une inflammation, ou à une infection.

La maladie de von Willebrand est classée en 3 types:

  • Type 1: un déficit quantitatif de facteur von Willebrand, qui est la forme la plus fréquente et est une affection autosomique dominante

  • Type 2: une altération qualitative de la synthèse du facteur von Willebrand qui peut résulter de diverses anomalies génétiques et est une affection autosomique dominante

  • Type 3: un trouble autosomique récessif rare dans laquelle les homozygotes n'ont pas de facteur von Willebrand détectable

La maladie de von Willebrand, comme l'hémophilie A, est une maladie héréditaire qui peut, quand elle est grave, favoriser un déficit en facteur VIII, mais ce déficit est habituellement modéré.

Symptomatologie

Les manifestations hémorragiques sont légères à modérées et comprennent des ecchymoses, des saignements muqueux, des saignements à partir de petites coupures cutanées peuvent s'arrêter et démarrer en quelques heures, parfois une augmentation des saignements menstruels et des saignements anormaux après une intervention chirurgicale (p. ex., extraction dentaire, amygdalectomie). Les plaquettes fonctionnent cependant suffisamment bien pour que des pétéchies et purpuras ne se produisent pas.

Diagnostic

  • Taux d'Ag facteur von Willebrand plasmatique total, fonction du facteur von Willebrand, et taux de facteur VIII plasmatique

La maladie de von Willebrand est suspectée devant des troubles hémorragiques, notamment en cas d'antécédents familiaux. Les tests de coagulation de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, INR normal, et parfois un TCA légèrement allongé. Les mesures du temps de saignement ne sont pas fiables et ne sont plus pratiquées.

Le diagnostic nécessite la mesure de l'Ag facteur von Willebrand plasmatique total, de la fonction du facteur von Willebrand telle que déterminée par la capacité du plasma à permettre l'agglutination des plaquettes normales par la ristocétine (activité cofacteur de la ristocétine), et le taux de facteur VIII plasmatique. Cependant, les stimuli qui augmentent de manière transitoire les taux de facteur von Willebrand peuvent entraîner des faux négatifs en cas de maladie de von Willebrand frustre; il peut être parfois nécessaire de répéter les tests.

Dans la forme commune (type 1) de la maladie de von Willebrand les résultats sont concordants; c.-à-d., que l'Ag facteur von Willebrand, la fonction du facteur von Willebrand et le taux de facteur VIII dans le plasma sont diminués de manière équivalente. L’importance de cette diminution varie entre environ 15 et 60% de la normale et détermine la gravité d’une hémorragie anormale. Les taux d’Ag facteur von Willebrand peuvent également être abaissés à 40% de la normale chez les patients sains de groupe sanguin O.

Les variants de type 2 sont suspectés si les tests sont discordants, c.-à-d., avec un taux d'Ag facteur von Willebrand plus élevé que prévu pour le niveau d'anormalité de l'activité cofacteur de la ristocétine. (Le taux d'Ag facteur von Willebrand est plus élevé qu'attendu parce que le défaut du facteur von Willebrand de type 2 est qualitatif, et non quantitatif.) Le diagnostic peut être confirmé par une concentration réduite des polymères de grande taille de facteur von Willebrand à l’électrophorèse sur gélose. On reconnaît 4 variants du type 2, qui se distinguent par différentes anomalies fonctionnelles de la molécule de facteur von Willebrand.

Les patients ont une maladie de von Willebrand de type 3 n’ont pas de facteur von Willebrand détectable et ont un déficit marqué en facteur VIII.

Traitement

  • Desmopressine

  • Remplacement du facteur von Willebrand selon les besoins

Le patient n'est traité que s'il a une hémorragie active ou s'il subit une intervention invasive (p. ex., chirurgie, extraction dentaire).

La desmopressine est un analogue de la vasopressine (hormone antidiurétique) qui stimule le relargage plasmatique du facteur von Willebrand et peut augmenter les taux de facteur VIII. La desmopressine peut être utile dans la maladie de von Willebrand de type 1 mais elle est habituellement inefficace dans les autres types et peut même être nuisible dans certains cas. Pour s'assurer de la réponse adéquate à ce médicament, on administre au patient une dose test et on mesure la réponse de l'Ag facteur von Willebrand. La desmopressine 0,3 mcg/kg dans 50 mL sérum physiologique à 0,9% IV en 15 à 30 min, permet au patient de subir des interventions mineures (p. ex., extraction dentaire, chirurgie mineure) sans nécessiter un traitement substitutif. Si un traitement substitutif est indiqué, la desmopressine peut réduire la dose nécessaire. Une dose de desmopressine est efficace pendant environ 8 à 10 h. Il faut environ 48 h pour que le facteur von Willebrand s'accumule à nouveau, permettant à la 2e injection de desmopressine d'être aussi efficace que la dose initiale. Chez de nombreux patients, la desmopressine intranasale est aussi efficace que le traitement IV.

En cas de procédures plus importantes ou de maladie de von Willebrand de type 2 ou 3, le traitement comprend la substitution du facteur von Willebrand par injection de concentrés de facteur VIII de pureté intermédiaire, qui contiennent des composants du facteur von Willebrand. Ces concentrés sont viralement inactivés et ne peuvent donc pas transmettre le VIH ou les virus des hépatites. Parce qu'ils n'entraînent pas d'infection post-transfusionnelle, ces concentrés sont préférables aux cryoprécipités fréquemment utilisés antérieurement. Les concentrés de facteur VIII de haute pureté sont préparés par immunochromatographie et ne contiennent pas de facteur von Willebrand et ne doivent pas être utilisés.

Points clés

  • Les patients présentent des ecchymoses et un purpura, habituellement muqueux, et rarement des saignements articulaires.

  • Les tests de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, INR normal, et parfois un TCA légèrement allongé.

  • Les tests de confirmation comprennent les taux d'Ag facteur von Willebrand plasmatique total, la fonction du facteur von Willebrand (évaluation du co-facteur de la ristocétine du facteur von Willebrand) et le taux de facteur VIII plasmatique.

  • Le traitement, la desmopressine ou parfois le concentré de facteur VIII de pureté intermédiaire, est administré en cas de saignement actif et avant une procédure invasive.