La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est caractérisée par une accumulation progressive de lymphocytes B malins phénotypiquement matures. Les sites primaires de la maladie comprennent le sang périphérique, la moelle osseuse, la rate et les ganglions lymphatiques. Les symptômes peuvent être absents mais aussi comprendre des adénopathies, une splénomégalie, une hépatomégalie, une fatigue, des fièvres, des sueurs nocturnes, une perte de poids non intentionnelle et une satiété précoce. Le diagnostic est fait par cytométrie en flux et immunophénotypage du sang périphérique. Le traitement est retardé jusqu'à l'apparition des symptômes et implique généralement une chimiothérapie et une immunothérapie. Cependant, les traitements évoluent et les schémas thérapeutiques de première intention peuvent comprendre des agents ciblés tels que des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (Btk) et de Bcl-2, avec ou sans chimiothérapie.
(Voir aussi Revue générale des leucémies.)
La leucémie lymphoïde chronique est le type de leucémie le plus répandu dans le monde occidental. L'American Cancer Society estime qu'aux États-Unis en 2023, il y aura environ 19 000 nouveaux cas de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et environ 4500 décès; la plupart des cas et presque tous les décès seront chez l'adulte. L'âge moyen d'un patient atteint de leucémie lymphoïde chronique (LLC) est de 70 ans. La leucémie lymphoïde chronique est extrêmement rare chez l'enfant. Aux États-Unis, le risque moyen au cours de la vie pour la leucémie lymphoïde chronique dans les deux sexes est d'environ 0,57% (1 sur 175).
Bien que la cause de la leucémie lymphoïde chronique soit inconnue, des cas familiaux ont été rapportés. La leucémie lymphoïde chronique est rare au Japon et en Chine, et son incidence ne semble pas augmenter chez les sujets d'origine japonaise vivant aux États-Unis, ce qui est en faveur de l'importance des facteurs génétiques. La leucémie lymphoïde (LLC) chronique est plus fréquente chez les sujets d'origine juive Ashkénaze.
Physiopathologie de la leucémie lymphoïde (LLC) chronique
Dans la leucémie lymphocytaire chronique, les cellules B CD5+ subissent une transformation maligne. Les cellules B sont activées en permanence par l'acquisition de mutations qui induisent une lymphocytose monoclonale à cellules B. L'accumulation supplémentaire d'anomalies génétiques et la transformation oncogénique ultérieure des cellules B monoclonales conduisent à la leucémie lymphoïde chronique. Les lymphocytes s'accumulent initialement dans la moelle osseuse, puis diffusent dans les ganglions lymphatiques et d'autres tissus lymphoïdes, induisant finalement une splénomégalie, une hépatomégalie et des symptômes systémiques tels qu'une fatigue, une fièvre, des sueurs nocturnes, une satiété précoce et une perte de poids non intentionnelle.
À mesure que la leucémie lymphoïde chronique progresse, les troubles de l'hématopoïèse induisent une anémie, une neutropénie, une thrombopénie et une diminution de la production d'immunoglobulines. Une hypogammaglobulinémie peut survenir chez jusqu'à deux tiers des patients, ce qui augmente le risque de complications infectieuses. Les patients ont une susceptibilité accrue aux anémies hémolytiques auto-immunes (avec un test direct positif à l'antiglobuline) et à la thrombocytopénie auto-immune.
La leucémie lymphoïde chronique peut évoluer en leucémie prolymphocytaire à cellules B et se transformer en un cancer de grade supérieur. lymphome non hodgkinien. Environ 2 à 10% des cas de leucémie lymphoïde chronique se transforment en lymphome diffus à grandes cellules B (appelée transformation de Richter).
Symptomatologie de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Les patients sont souvent asymptomatiques au début; puis la survenue insidieuse de symptômes non spécifiques (p. ex., fatigue, asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre et/ou des sudations nocturnes qui peut motiver une consultation). Plus de 50% des patients ont des adénopathies. Les adénopathies peuvent être localisées (les ganglions cervicaux et supraclaviculaires sont les plus souvent touchés) ou généralisées. Une splénomégalie et une hépatomégalie sont moins fréquentes que les adénopathies. L'atteinte cutanée (voir photo Leucémie cutanée [localisée]) est rare.
Diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
NFS et frottis périphérique
Cytométrie en flux du sang périphérique
Immunophénotype
Le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique est suspecté pour la première fois lorsqu’une lymphocytose périphérique absolue > 5000/mcL (> 5 × 109/L) est observée. La cytométrie en flux du sang périphérique peut confirmer la clonalité des cellules B en circulation. Les lymphocytes en circulation doivent exprimer les chaînes légères CD5, CD19, CD20, CD23 et kappa ou lambda. Les patients qui ont un nombre absolu de lymphocytes < 5000/mcL (< 5 × 109/L) mais des signes de clonalité sont diagnostiqués comme ayant une lymphocytose monoclonale à cellules B. Environ 1 à 2% des cas de lymphocytose monoclonale à cellules B évoluent vers la leucémie lymphoïde chronique chaque année (1, 2). Le myélogramme et la biopsie de moelle osseuse ne sont pas nécessaires pour le diagnostic de leucémie lymphoïde chronique. Cependant, s'ils sont effectués, la moelle osseuse présente souvent > 30% de lymphocytes.
D'autres éléments qui peuvent être retrouvés au diagnostic sont une hypogammaglobulinémie (< 15% des cas), des LDH (lactate déshydrogénase) élevées, une élévation de l’acide urique, des enzymes hépatiques élevés et, rarement, une hypercalcémie. Les études cytogénétiques et moléculaires effectuées à partir du sang périphérique au moment du diagnostic aident à déterminer le pronostic.
La classification utilise les systèmes de classification par stades de Rai ou Binet. Aucun des deux systèmes ne prédit efficacement la progression précoce de la maladie. L'imagerie de routine n'est pas recommandée pour la classification par stades initiale. (voir tableau Classification par stade clinique de la leucémie lymphoïde chronique).
Références pour le diagnostic
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Traitement de la leucémie lymphoïde chronique
Chimiothérapie, thérapie ciblée et parfois radiothérapie
Soins de support
La leucémie lymphoïde chronique est considérée comme incurable par les traitements standards actuels; le traitement vise à améliorer les symptômes. Ainsi, le traitement est suspendu jusqu'à ce que les patients présentent l'un des symptômes suivants:
Symptômes attribués à la leucémie lymphoïde chronique
Lymphocytose évolutive avec une augmentation ≥ 50% sur une période de 2 mois
Temps de doublement des lymphocytes (augmentation de ≥ 100%) < 6 mois
Les symptômes qui nécessitent un traitement chez les patients qui ont une leucémie lymphoïde chronique comprennent les suivants
Symptômes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, fatigue extrême, perte de poids)
Hépatomégalie, splénomégalie et/ou adénopathie significatives
Infections récidivantes
Anémie et/ou thrombopénie symptomatiques
Les options thérapeutiques définies par la maladie les comprennent les suivantes
Chimioimmunothérapie
Thérapie ciblée
Radiothérapie
Les soins de support comprennent
Transfusion de culots de globules rouges en cas d'anémie
Transfusions de plaquettes en cas de saignements associés à la thrombopénie
Antimicrobiens pour les infections bactériennes, fongiques ou virales
Parce que la neutropénie et l'hypogammaglobulinémie limitent les défenses antibactériennes, le traitement antibiotique doit être bactéricide. Les perfusions IV de gamma-globulines doivent être proposées en cas d'hypogammaglobulinémie et d'infections résistantes ou en prophylaxie si ≥ 2 infections sévères sont survenues au cours des 6 derniers mois.
Thérapie initiale
L'objectif du traitement initial est de
Soulager les symptômes
Induire des rémissions durables
Prolonger la survie
Les patients sont surveillés jusqu'à ce que les symptômes se développent et le traitement consiste en une thérapie ciblée en association avec un anticorps monoclonal dirigé contre les lymphocytes B.
Des études ont suggéré que le traitement ciblé est aussi efficace sinon supérieur à la chimio-immunothérapie initiale chez la plupart des patients. Le choix du traitement initial dépend des caractéristiques du patient, des caractéristiques propres à la maladie, telles que la présence de del(17p) et des objectifs généraux du traitement.
Précédemment, les analogues de la purine (p. ex., la fludarabine) ainsi que des agents alkylants (bendamustine, chlorambucil, cyclophosphamide) ont été utilisés en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab. L'association de fludarabine, de cyclophosphamide et de rituximab (FCR) était la norme antérieure du traitement initial chez la plupart des patients médicalement aptes. Par le passé, la bendamustine et le rituximab étaient proposés aux patients âgés non traités, car ce protocole était mieux toléré (1). L'étude de référence E1912 a examiné l'efficacité du traitement par FCR par rapport à la nouvelle association d'ibrutinib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase de Bruton (Btk) et du rituximab chez les patients de < 70 ans atteints de leucémie lymphoïde chronique non traitée. Les résultats ont démontré une survie sans progression et une survie globale supérieures chez les patients qui ont reçu de l'ibrutinib plus du rituximab par rapport à la chimio-immunothérapie standard (2).
Des essais plus récents chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement suggèrent que l'association de l'acalabrutinib, un inhibiteur oral de Btk de deuxième génération et de l'obinutuzumab, un anticorps monoclonal glycoingénieurisé contre CD20, est aussi efficace et potentiellement mieux toléré que la chimio-immunothérapie conventionnelle (3). Compte tenu de l'avènement d'une thérapie ciblée dans le traitement initial des leucémies lymphoïdes chroniques, plusieurs études ont examiné une approche de traitement "limitée dans le temps". L'inhibiteur oral de Bcl2, le vénétoclax (un inhibiteur oral de Bcl-2) a été utilisé en association avec l'obinutuzumab pour traiter efficacement les patients pendant une durée fixe de 12 mois (4). Des recherches supplémentaires sont nécessaires en ce qui concerne la surveillance de la maladie résiduelle minimale dans la leucémie lymphoïde chronique et comment les modifications de la maladie résiduelle minimale peuvent guider la reprise du traitement.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou réfractaire
La rechute de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou son caractère réfractaire doivent être confirmés histologiquement avant de reprendre le traitement. La transformation en lymphome à grandes cellules (transformation de Richter) doit être spécifiquement exclue. Les patients asymptomatiques atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) sont surveillés attentivement à la recherche de symptômes obligeant au traitement. Les facteurs qui influencent le choix du traitement lors de la rechute comprennent les suivants
Thérapie initiale utilisée
Durée initiale de la réponse
Chez les patients qui ont reçu une chimio-immunothérapie initiale, le traitement par un inhibiteur de Btk peut améliorer le taux de réponse et la survie sans progression dans la leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire. Les inhibiteurs de Btk sont poursuivis jusqu'à ce qu'une toxicité se développe ou que la maladie progresse. D'autres traitements efficaces des leucémies lymphoïdes chroniques en rechute comprennent l'idélalisib (un inhibiteur oral de la phosphoinositide 3'-kinase [PI3K] delta) et le vénétoclax. Le vénétoclax peut être utilisé chez les patients qui ont une del(17p) et qui ont déjà reçu au moins un traitement. L'avènement d'un traitement ciblé initial peut rendre difficile le choix du traitement optimal en cas de récidive de leucémie lymphoïde chronique. Le cas échéant, la participation aux essais cliniques est encouragée.
La monothérapie par un anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) peut transitoirement pallier les symptômes.
L'acalabrutinib et le zanubrutinib inhibent de manière covalente l'enzyme Btk mais ont moins d'effets hors cible que l'ibrutinib sur les cibles non Btk, et leur utilisation entraîne donc moins d'effets indésirables. L'acalabrutinib (5) et le zanubrutinib (6, 7) ont été démontrés dans des essais randomisés avoir une meilleure tolérance, des taux d'abandon inférieurs et de meilleurs profils de sécurité que l'ibrutinib. Le zanubrutinib a également montré une efficacité améliorée par rapport à l'ibrutinib en cas de rechute de la leucémie lymphoïde chronique, y compris en cas de maladie à haut risque (6, 7).
Les patients qui ont une leucémie lymphoïde chronique en rechute après utilisation d'inhibiteurs de Btk et de vénétoclax ("double réfractaire") ont de mauvais résultats cliniques, et le développement d'options thérapeutiques pour ces patients est un besoin clinique non satisfait. Le pirtobrutinib est un inhibiteur sélectif et non covalent de Btk efficace chez ces patients (8). Le lisocabtagène maraleucel, un CAR-T (chimeric antigen receptor T) anti-CD-19 a également montré son efficacité chez des patients après traitement par un inhibiteur covalent de Btk/vénétoclax avec des rémissions à long terme observées chez certains patients "doubles réfractaires" (9).
Une greffe allogénique de cellules souches doit être envisagée chez les patients en état satisfaisant et dont la leucémie est réfractaire à de nouvelles associations de thérapies ciblées par des immunothérapies et des thérapies cellulaires émergentes.
Radiothérapie
Une irradiation palliative peut être administrée sur des adénopathies, la rate ou le foie qui ne répondent pas à la chimiothérapie. L'irradiation corporelle totale à petites doses permet parfois d'améliorer temporairement les symptômes.
Références pour le traitement
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020. doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Pronostic de la leucémie lymphoïde chronique
L'histoire naturelle de la leucémie lymphoïde chronique est très variable. La survie varie de 2 à > 20 ans, avec une médiane d'environ 10 ans. L'espérance de vie des patients au stade 0 à II de la classification de Rai au moment de la présentation est de 5 à 20 ans sans traitement.
D'autres caractéristiques pronostiques comprennent les suivants
Temps de doublement des lymphocytes
Anomalies génétiques spécifiques
Le temps de doublement des lymphocytes est le nombre de mois nécessaires pour doubler le nombre absolu de lymphocytes. Les patients non traités dont le temps de doublement des lymphocytes est < 12 mois ont une évolution clinique plus agressive.
Les anomalies cytogénétiques spécifiques à haut risque comprennent del(17p) et del(11q). Les autres caractéristiques pronostiques défavorables comprennent un gène de chaîne lourde d'immunoglobuline variable non muté, la présence de CD38 sur la cytométrie en flux et l'expression de ZAP-70.
Points clés
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie maligne lymphoproliférative indolente constituées de lymphocytes matures qui touche principalement les sujets âgés.
La leucémie lymphoïde chronique est le type de leucémie le plus fréquent dans le monde occidental.
L'histoire naturelle est très variable.
Le traitement est généralement non curatif et n'est pas commencé avant l'apparition des symptômes.
La chimioimmunothérapie diminue les symptômes et prolonge la survie.
Plus d'information
La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: fournit des informations sur la recherche et les essais cliniques et des ressources pour les soins spécialisés
