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Cellules du système immunitaire

Par Peter J. Delves, PhD, University College London, London, UK

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Le système immunitaire est constitué d'éléments cellulaires et moléculaires qui agissent ensemble pour détruire les antigènes (Ag).

Cellules présentatrices de l'Ag

Bien que certains Ag puissent stimuler directement une réponse immunitaire, les réponses immunitaires acquises, dépendantes des lymphocytes T nécessitent généralement que des cellules présentatrices de l'Ag présentent les peptides dérivés des Ag au sein de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC).

Les Ag intracellulaires (p. ex., les virus) peuvent être captés et présentés aux lymphocytes T cytotoxiques CD8 par n'importe quelle cellule nucléée car toutes les cellules nucléées expriment les molécules de classe I du MHC. En codant pour des protéines qui interfèrent avec ce processus, certains virus (p. ex., le cytomégalovirus) peuvent échapper à l'élimination.

Les Ag extracellulaires doivent être modifiés en peptides et complexés avec des molécules de surface de classe II du MHC sur les cellules présentatrices de l'Ag pour être reconnus par les lymphocytes T helper CD4 (TH). Les cellules suivantes expriment constitutionnellement les molécules du MHC de classe II et agissent donc comme des cellules présentatrices de l'Ag professionnelles:

  • Lymphocytes B

  • Monocytes

  • Macrophages

  • Cellules dendritiques

Les monocytes présents dans la circulation sanguine sont les précurseurs des macrophages tissulaires. Les monocytes migrent dans les tissus, où pendant près de 8 h ils se développent dans les macrophages sous l'influence du facteur de stimulation des macrophages (M-CSF, macrophage colony-stimulating factor), sécrété par différents types de cellules (p. ex., cellules endothéliales, fibroblastes). Sur les sites d'infection, les lymphocytes T activés sécrètent des cytokines (p. ex., l'interféron-γ [IFN-γ]) qui induit la production du facteur inhibiteur de la migration macrophagique, empêchant ainsi la disparition des macrophages de ces zones.

Les macrophages sont activés par l'IFN-γ et le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Les macrophages activés tuent les micro-organismes intracellulaires et sécrètent l'IL-1 et le tumor necrosis factor-α (TNF-α). Ces cytokines stimulent la sécrétion d'IFN-γ et de GM-CSF et augmentent l'expression des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales, favorisant l'afflux de GB et la destruction des agents pathogènes. En fonction de différents profils d'expression des gènes, des sous-types de macrophages (p. ex., M1, M2) ont été identifiés.

Sous-types de macrophages

Caractéristiques

M1

M2

Agent d'activation

Stimulation des récepteurs Toll-like

IFN-γ (une cytokine produite par des cellules TH1)

IL-4 et IL-13 (cytokines produites par les cellules TH2)

Cytokines produites

Cytokines pro-inflammatoires (p. ex., TNF-α)

Cytokines immunosuppressives (p. ex., IL-10)

Autres fonctions

Favoriser les réponses TH1

Sont fortement microbicides

Promeut le remodelage tissulaire

IFN = interféron; IL = interleukine; cellules TH1 = un type de cellules T helper 1; cellules TH2 = un type de cellules T helper 2; TNF = tumor necrosis factor.

Les cellules dendritiques sont présentes au niveau de la peau (telles que les cellules de Langerhans), des ganglions lymphatiques et des tissus de l'organisme. Les cellules dendritiques de la peau agissent comme des cellules présentatrices de l'Ag sentinelles qui capturent l'Ag, puis transitent vers les ganglions lymphatiques locaux où elles peuvent activer les lymphocytes T. Les cellules dendritiques folliculaires correspondent à une lignée distincte, n'exprimant pas les molécules de classe II du MHC et donc ne présentant pas l'Ag aux lymphocytes TH. Elles ne sont pas phagocytaires; elles possèdent des récepteurs pour la région du fragment cristallisable (Fc) des IgG et du complément qui leur permettent de se lier à des complexes immuns et de présenter le complexe aux cellules B dans les centres germinatifs des organes lymphoïdes secondaires.

Leucocytes polynucléaires

Les polynucléaires également appelés granulocytes car leur cytoplasme contient des granules, comprennent les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles et les mastocytes

  • Neutrophiles

  • Éosinophiles

  • Basophiles

  • Mastocytes

Tous les leucocytes, sauf les mastocytes, se trouvent dans la circulation et tous ont des noyaux multilobés. Les mastocytes sont basés dans les tissus et sont fonctionnellement similaires aux basophiles dans le sang circulant.

Neutrophiles

Les neutrophiles constituent 40 à 70% du total des GB; ils constituent une première ligne de défense contre l’infection. Les neutrophiles matures ont une demi-vie d'environ 2 à 3 j.

Au cours d'une réponse inflammatoire aiguë (p. ex., à l'infection), les neutrophiles, attirés par des facteurs chimiotactiques et activés par l'expression de molécules d'adhésion présentent sur les vaisseaux de l'endothélium, quittent la circulation sanguine et pénètrent dans les tissus. Leur but est de phagocyter et de digérer les agents pathogènes. Les micro-organismes sont éliminés lorsque la phagocytose libère des enzymes lytiques et des composés réactifs de l'O2 (p. ex., superoxyde, acide hypochloreux) ou médiateurs de dégranulation (p. ex., défensines, protéases, protéines augmentant la perméabilité bactéricide, lactoferrine, enzymes lysosomiales). L’ADN et les histones sont également libérés et, en association avec les substances granulaires telles que l’élastase, ils induisent la fabrication de structures fibreuses appelées pièges à neutrophiles extra-cellulaires dans les tissus environnants; ces structures facilitent la mort par piégeage des bactéries et concentrent l’activité enzymatique.

Les patients qui ont des déficits immunitaires qui affectent la capacité des phagocytes à détruire les agents pathogènes (p. ex., une granulomatose chronique) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes et fongiques chroniques.

Éosinophiles

Les éosinophiles représentent jusqu'à 5% des GB.

Ils ciblent les micro-organismes trop volumineux pour être englobés; ils tuent en secrétant des substances toxiques (p. ex., composés réactifs de l'O2 similaires à celles produites par les neutrophiles), la protéine basique majeure (qui est toxique pour les parasites), la protéine cationique éosinophilique et plusieurs enzymes. Les éosinophiles sont également une source majeure de médiateurs de l'inflammation (p. ex., prostaglandines, leucotriènes, facteur activateur des plaquettes, plusieurs cytokines).

Basophiles

Les basophiles constituent < 5% des globules blancs et partagent plusieurs caractéristiques avec les mastocytes, bien que les 2 types de cellules soient de lignées distinctes. Tous deux ont des récepteurs à haute affinité pour les IgE appelés Fc εRI. Lorsque ces cellules rencontrent certains Ag, les molécules d'IgE divalentes fixées aux récepteurs se lient les unes aux autres (réticulation) en déclenchant une dégranulation mastocytaire avec libération de médiateurs de l'inflammation préformés (p. ex., histamine, facteur activateur des plaquettes) et de médiateurs néosynthétisés (p. ex., leucotriènes, prostaglandines, thromboxanes).

Mastocytes

Les mastocytes apparaissent dans les différents tissus du corps. Les granules des mastocytes des muqueuses contiennent de la tryptase et du sulfate de chondroïtine; les granules mastocytaires des tissus conjonctifs contiennent de la tryptase, de la chymase et de l'héparine. En libérant ces médiateurs, les mastocytes jouent un rôle clé via l’induction de réponses protectrices vis-à-vis de l’inflammation aiguë; les basophiles et les mastocytes sont à l’origine de réactions d'hypersensibilité de type I associés à une allergie atopique ( Réactions atopiques et allergiques). La dégranulation peut être déclenchée par la reticulation des récepteurs des IgE ou par les fractions du complément anaphylatoxines C3a et C5a.

Leucocytes cytotoxiques

Les GB cytotoxiques comprennent les

  • Cellules natural killer

  • Cellules tueuses activées

Cellules natural killer (NK)

Les cellules NK typiques constituent 5 à 15% des cellules mononucléés périphériques. Elles ont un noyau rond et un cytoplasme granuleux et induisent l'apoptose des cellules infectées ou anormales par un certain grand nombre de voies. En tant que cellules de la réponse innée, elles ne possèdent pas de récepteurs spécifiques des Ag, ni de mémoire immunologique. Les cellules NK sont mieux caractérisées par les marqueurs de surface CD2+, CD3-, CD4-, CD8+, CD16+ (un récepteur des IgG-Fc) et CD56+.

Les cellules NK classiques sont très importantes pour la surveillance tumorale. Les cellules NK expriment à la fois de récepteurs inhibiteurs et activateurs. Les récepteurs activateurs sur les cellules NK peuvent reconnaître de nombreux ligands sur les cellules cibles (p. ex., chaîne A des MHC de classe I [MICA] et chaîne B [MICB]); les récepteurs inhibiteurs sur les cellules NK reconnaissent les molécules MHC de classe I. Les cellules NK ne peuvent tuer leur cible qu'en l'absence de signal fort provenant des récepteurs inhibiteurs. La présence de molécules du MHC de classe I (habituellement exprimées sur les cellules nucléées) sur les cellules évitent donc la destruction des cellules; leur absence indique que la cellule est infectée par certains virus qui inhibent l’expression du MHC ou que la cellule n'exprime plus le MHC parce que le cancer a changé la cellule.

Les lymphocytes NK peuvent également sécréter plusieurs cytokines (p. ex., IFN-γ, IL-1, TNF-α); sont une source importante d'IFN-γ. En sécrétant l'IFN-γ, Les lymphocytes NK peuvent influencer le système immunitaire acquis en favorisant la différenciation des lymphocytes de type T1 helper (TH1) et en inhibant celle des lymphocytes de type 2 (TH2).

Les patients présentant des déficits des cellules NK (p. ex., certains types de déficit immunitaire combiné sévère) sont particulièrement sensibles à l'herpès et aux infections à papillomavirus humain.

Lymphocytes (killer) activés (LAK)

Certains lymphocytes se transforment en LAK puissants en mesure de tuer une grande variété de cellules cibles tumorales et des lymphocytes anormaux (p. ex., infectés par certains virus). Ces cellules sont un phénomène plutôt qu'une sous-population particulière de cellules. Les précurseurs des LAK sont hétérogènes mais peuvent être principalement classés comme des cellules de type NK (le plus fréquemment) ou de type T.

Lymphocytes

Les 2 types principaux sont les suivants

  • Les lymphocytes B (qui se développent jusqu'à maturité dans la moelle osseuse)

  • Les lymphocytes T (qui se développent jusqu'à maturité dans le thymus)

Les 2 types de lymphocytes sont morphologiquement indiscernables mais ont des fonctions immunitaires différentes. Ils peuvent être reconnus par des récepteurs de surface spécifiques de l’Ag et par des molécules appelées " clusters of differentiation " (CD), qui selon leur présence ou leur absence définissent certains sous-ensembles. Plus de 300 CD ont été identifiés (pour des informations supplémentaires sur les Ag CD, v. le site web Human Cell Differentiation Molecules). Chaque lymphocyte reconnaît un Ag spécifique via des récepteurs de surface.

Lymphocytes B

Environ 5 à 15% des lymphocytes du sang sont des lymphocytes B; ils sont également présents dans la moelle, la rate, les ganglions lymphatiques, et le tissu lymphoïde associé aux muqueuses.

Les lymphocytes B peuvent présenter l'Ag aux lymphocytes T et libérer des cytokines, mais leur fonction première est de se développer en plasmocytes, qui fabriquent et sécrètent les Ac ( Cellules du système immunitaire : Anticorps).

Les patients qui ont des déficits immunitaires des lymphocytes B (p. ex., une agammaglobulinémie liée à l'X) sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes récurrentes.

Après un réarrangement aléatoire des gènes qui codent l'immunoglobuline (Ig) les lymphocytes B ont la capacité de reconnaître un nombre presque illimité d'Ag. Le réarrangement génique se réalise suivant des étapes programmées au niveau de la moelle osseuse pendant le développement du lymphocyte B. Le processus débute via une cellule-souche (lymphocytes) dite progéniteur, se poursuit par le stade de différenciation en prolymphocytes B et prélymphocytes B et aboutit à la synthèse des lymphocytes B immatures. À ce stade, toutes les cellules qui interagissent avec les auto-Ag (cellules auto-immunes) sont retirées de la population des cellules B immatures par inactivation ou apoptose (tolérance immunitaire). Les cellules qui ne sont pas éliminées (c.-à-d. celles qui reconnaissent l'Ag du non soi) continuent à se développer jusqu'au stade de lymphocytes B matures naïfs, quittent la moelle et colonisent les organes lymphoïdes périphériques, où elles rencontrent les Ag.

Leur réponse à l'Ag a 2 stades:

  • Réponse immunitaire primaire: lorsque les lymphocytes B matures naïfs rencontrent pour la première fois l'Ag, ils se transforment en lymphoblastes, subissent une prolifération clonale et se différencient en lymphocytes mémoires, qui pourront ultérieurement induire une réponse contre le même Ag ou en plasmocytes matures secrétant des Ac. Après la première exposition, il existe une période de latence de plusieurs jours avant que les Ac soient produits. Puis, seule l'IgM est synthétisée. Avec l'aide des lymphocytes T, les lymphocytes B peuvent ensuite réorganiser leurs gènes d'Ig et se mettre à produire des IgG, IgA ou IgE. Ainsi, après la première exposition, la réponse est lente et procure une immunité protectrice limitée.

  • Réponse immunitaire secondaire (anamnestique ou de rappel): lorsque les lymphocytes B et TH mémoire sont réexposés à l'Ag, les lymphocytes B mémoire prolifèrent rapidement, se différencient en plasmocytes matures et produisent rapidement une grande quantité d'Ac (principalement des IgG du fait du switch isotypique induit par les lymphocytes T). L'Ac est libéré dans le sang et dans d'autres tissus, où il peut réagir avec Ag. Ainsi, après réexposition, la réponse immunitaire est plus rapide et plus efficace.

Lymphocytes T

se développent à partir de cellules-souches de la moelle osseuse qui migrent dans le thymus, où s'effectue une sélection rigoureuse. Il existe 3 types principaux de lymphocytes T:

  • Helper

  • Régulateurs

  • Cytotoxiques

Les lymphocytes T qui réagissent à l'Ag du soi présenté par les molécules du MHC ou aux molécules du soi du MHC (quel que soit l'Ag présenté) sont éliminés par apoptose. Au cours de cette sélection, seuls les lymphocytes T qui peuvent reconnaître l’Ag complexé aux molécules MHC du soi, survivent; ils quittent le thymus pour le sang périphérique et les tissus lymphoïdes.

La plupart des lymphocytes T matures expriment soit le CD4 soit le CD8 et fixent l'Ag, présentent des récepteurs de surface de type Ig, appelés récepteurs des lymphocytes T (TCR). Il existe 2 types de récepteurs des lymphocytes T (TCR):

  • αβ TCR: composé de TCR α et de chaînes ß

  • γδ TCR: composé de TCR γ et des chaînes δ

Les gènes qui codent le TCR, tels que les gènes des Ig, sont réarrangés, ce qui induit une spécificité déterminée et une affinité pour le peptide dérivé de l'Ag présent au niveau de la molécule du MHC d'une cellule présentatrice de l'Ag. Comme pour les lymphocytes B, le nombre de spécificités des lymphocytes T est presque illimité.

Pour que les lymphocytes T soient activés, le TCR doit se lier au complexe Ag-MHC ( Modèle à deux signaux de l'activation des lymphocytes T). Les molécules accessoires costimulatrices doivent aussi interagir; sinon, le lymphocyte T devient anergique ou meurt par apoptose. Certaines molécules accessoires (p. ex., CTLA-4) inhibent les lymphocytes T antérieurement activés et donc atténuent la réponse immunitaire. Les polymorphismes du gène CTLA-4 sont associés à certaines maladies auto-immunes, dont la maladie de Graves-Basedow et le diabète de type I.

Modèle à deux signaux de l'activation des lymphocytes T

Les chaînes α et β du récepteur des lymphocytes T (TCR) se lient à l'antigène (Ag)–complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) sur une cellule présentatrice de l'Ag et les CD4 ou CD8 interagissent avec le MHC. Les deux actions stimulent les lymphocytes T (1er signal) par la chaîne accessoire CD3. Cependant, en l'absence de 2e signal (coactivation), le lymphocyte T est anergique ou tolérant. Le TCR est structurellement homologue au récepteur des lymphocytes B; les chaînes α et β (ou γ et δ) ont des régions constantes (C) et variables (V). (1) = 1er signal; (2) = 2e signal.

Les lymphocytes T Helper (TH) sont habituellement des CD4, mais peuvent être des CD8. Ils se différencient à partir de lymphocytes TH0 en l'un des suivants:

  • lymphocytes TH1: en général, les lymphocytes TH1 favorisent l'immunité à médiation cellulaire via les lymphocytes T cytotoxiques et les macrophages et sont donc particulièrement impliqués dans la défense contre les pathogènes intracellulaires (p. ex., les virus). Ils permettent également de promouvoir la production de certaines classe d'Ac.

  • Cellules TH2: les cellules TH2 sont particulièrement aptes à promouvoir la production d'anticorps par les cellules B (immunité humorale) et sont particulièrement impliquées dans la direction des réponses vers les pathogènes extracellulaires (p. ex., bactéries, parasites).

  • Lymphocytes TH17: les lymphocytes TH17 favorisent l'inflammation tissulaire.

Chaque type de cellule sécrète plusieurs cytokines ( Fonctions des lymphocytes T). D'autres phénotypes fonctionnels de lymphocytes TH ont été identifiés du fait des différents types de production de cytokines. En fonction de l'agent pathogène stimulant, cellules TH1 et TH2 peuvent, dans une certaine mesure, réguler négativement l'activité de l'autre, conduisant à la domination d'un TH1 ou une TH2 réponse.

Fonctions des lymphocytes T

Type

Substances produites

Fonctions primaires

TH1

IFN-γ

IL-2

Lymphotoxine

Faciliter les réponses des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques

TH2

IL-4

IL-5

IL-6

IL-10

IL-13

Stimuler la production d'Ac par les lymphocytes B

TH17

IL-17

IL-21

IL-22

Favoriser les réponses inflammatoires

Régulateurs

TGF-β

IL-10

IL-35

Suppriment la réponse immunitaire

TC

Perforine

Granzymes

FasL

Cytokines

Tue les cellules infectées

lymphocytes NKT activés

IL-4

IFN-γ

Permet de réguler les réponses immunitaires

FasL = ligand Fas; IFN = interféron; IL = interleukine; NK = natural killer; TC= lymphocyte T cytotoxique; TGF = transforming growth factor (facteur de croissance transformant); TH= lymphocytes T auxiliaires.

La distinction entre les différents lymphocytes TH est cliniquement importante. Par exemple, une réponse TH1 prédomine dans la lèpre tuberculoïde et une réponse TH2 prédomine dans la lèpre lépromateuse. La réponse TH1 est caractéristique de certaines maladies auto-immunes (p. ex., le diabète de type 1, la sclérose en plaques) et une réponse TH2 favorise la production d'IgE et le développement des maladies allergiques, et stimule les lymphocytes B à produire des auto-Ac dans certaines affections auto-immunitaires (p. ex., maladie de Graves-Basedow, myasthénie). Les lymphocytes TH17, via leur rôle dans l'inflammation, peuvent également contribuer à des troubles auto-immuns comme le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde. Les patients qui ont des déficits immunitaires caractérisés par des anomalies des cellules TH17 (p. ex., syndrome d'hyper-IgE [de Job]) sont particulièrement sensibles aux infections par Candida albicans et Staphylococcus aureus.

Les lymphocytes T régulateurs servent de médiateurs dans la suppression de la réponse immunitaire et expriment généralement le facteur de transcription Foxp3. Le processus implique des sous-ensembles fonctionnels de lymphocytes T CD4 ou CD8 qui sécrètent des cytokines qui ont des propriétés immunosuppressives ou suppriment la réponse immunitaire par des mécanismes mal définis qui nécessitent un contact cellule-cellule. Les patients présentant des mutations fonctionnelles de Foxp3 développent une maladie auto-immune appelé syndrome IPEX (immunodysregulation, polyendocrinopathy, entéropathy, syndrome lié à l'X.)

Les lymphocytes cytotoxiques T (TC) sont habituellement CD8 mais peuvent aussi être CD4; ils sont vitaux pour l’élimination des pathogènes intracellulaires, en particulier viraux. Les lymphocytes TC jouent un rôle dans le rejet de greffe d'organe.

Le développement des lymphocytes TC comprend 3 phases:

  • Une cellule précurseur, quand elle est correctement stimulée, peut se différencier en cellule TC

  • Une cellule effectrice qui s'est différenciée et peut tuer sa cible appropriée

  • Un lymphocyte mémoire qui est quiescent (qui n'est plus stimulé), mais qui est prêt à se transformer en cellule effectrice en cas de nouvelle stimulation par le complexe Ag-MHC

Les lymphocytes TC pleinement activés, comme les cellules NK, peuvent tuer une cellule cible infectée en induisant l'apoptose.

Les cellules TC peuvent sécréter des cytokines et, comme les cellules TH, elles ont été classées en types TC1 et TC2 en fonction de leurs profils de production de cytokines.

Les lymphocytes TC peuvent être

  • Syngéniques: générés en réponse aux cellules du soi (autologues) modifiées par une infection virale ou d'autres protéines étrangères

  • Allogéniques: synthétisés en réponse aux cellules qui expriment des molécules du MHC étrangères (p. ex., au cours des transplantations d'organes lorsque le donneur diffère du receveur)

Certains lymphocytes TC peuvent reconnaître directement les MHC étrangers (voie directe); d’autres peuvent reconnaître des fragments de MHC étrangers présentés par les molécules du MHC du receveur (voie indirecte).

Les lymphocytes T-NK sont un sous-ensemble distinct des lymphocytes T. Les lymphocytes T-NK activés sécrètent l'IL-4 et l'IFN-γ et régulent la réponse immunitaire.

Anticorps

Les Ac agissent comme le récepteur Ag à la surface des lymphocytes B et, en réponse à l'Ag, sont ensuite sécrétées par les plasmocytes. Les molécules d'Ac reconnaissent les sites de liaison antigénique qui présentent des configurations spécifiques (épitopes ou déterminants antigéniques) présents sur la surface des Ag (p. ex., protéines, polysaccharides, acides nucléiques). L'Ac et l'Ag se lient étroitement en raison de leurs formes et des propriétés de leur surface (p. ex., charge) qui sont relativement complémentaires. Le même Ac peut réagir de manière croisée avec des Ag proches si leurs épitopes sont suffisamment proches de ceux de l'Ag original.

Structure

Les Ac, produits par les lymphocytes B en réponse à des Ag, comprennent 4 chaînes polypeptidiques (2 chaînes lourdes identiques et 2 chaînes légères identiques) unies par des ponts disulfures résultant en une configuration en Y ( Récepteur du lymphocyte B). Les chaînes lourdes et légères sont divisées en une région variable (V) et une région constante (C).

Récepteur du lymphocyte B

Le récepteur du lymphocyte B comprend une molécule d'Ig ancrée à la surface de la cellule. CH = région constante de la chaîne lourde (heavy chain); CL = région constante de la chaîne légère (light chain); Fab = fragment fixant l'Ag (fragment antigen binding); Fc = fragment cristallisable; Lκ ou λ = 2 types de chaînes légères; VH = régions variables de la chaîne lourde (heavy chain variable region); VL = régions variables de la chaîne légère (light chain variable region).

Les régions V sont localisées à l’extrémité amino-terminale du bras Y; elles sont appelées variables parce que les acides aminés qu'elles contiennent sont différents dans les différents Ac. Au niveau des régions V, les régions hypervariables déterminent la spécificité de l'Ig. Ils fonctionnent également comme des antigènes (déterminants idiotypiques), avec lesquels certains Ac naturels (anti-idiotypes) sont en mesure de se lier; cette liaison permet de réguler des réponses des lymphocytes B.

La région C des chaînes lourdes contient une séquence d'acides aminés relativement constante (isotype) qui est différente pour chaque classe d'Ig. Une cellule B peut modifier l'isotype qu'elle produit et ainsi modifier la classe d'Ig qu'elle produit. Comme l'Ig retient la partie variable de la région V de la chaîne lourde et l'ensemble de la chaîne légère, elle garde sa spécificité antigénique.

L'extrémité aminoterminale (variable) de l'Ac se lie à l'Ag pour former un complexe Ac-Ag. Le fragment de liaison de l'Ag (Fab) consiste en une chaîne légère et en un fragment de chaîne lourde et contient les régions V de la molécule d'Ig (c.-à-d., les sites de liaison). Le fragment cristallisable (Fc) contient la plupart de la région C des chaînes lourdes; le fragment Fc est responsable de l'activation du complément et se lie aux récepteurs du Fc présents sur les cellules.

Classes d'anticorps

Les Ac sont classés en 5 classes:

  • IgM

  • IgG

  • IgA

  • IgD

  • IgE

Les classes sont définies par leur type de chaînes lourdes (μ pour les IgM, γ pour les IgG, α pour les IgA, ε pour les IgE et δ des IgD); il existe également 2 types de chaînes légères (κ et λ). Chacune des 5 classes d’Ig peuvent porter des chaînes légères κ ou λ.

L'IgM est le premier Ac formé après exposition à un nouvel Ag. Il comprend 5 molécules en forme de Y (10 chaînes lourdes et 10 chaînes légères), liées par une seule chaîne de liaison (J). L’IgM circule principalement dans l’espace intravasculaire; il forme un complexe avec l’Ag auquel il s’agglutine et peut activer le complément, favorisant ainsi la phagocytose. Les isohémaglutinines et de nombreux Ac dirigés contre les bactéries Gram négatives sont des IgM. L'IgM monomérique agit comme un récepteur d'Ag de surface sur les lymphocytes B. Les patients atteints de syndrome d'hyper-IgM ont un défaut dans les gènes impliqués dans la commutation de classe d'anticorps (p. ex., des gènes qui codent CD40, CD154, ou NEMO [nuclear factor–κB essential modulator]); par conséquent, les niveaux d'IgA, IgG et IgE sont bas ou nuls, et les niveaux d'IgM circulants sont souvent élevés.

L'IgG est l'isotype d'Ig le plus répandu dans le sérum qui est également présent dans les espaces intra- et extravasculaires. Il enrobe l'Ag afin d'activer le complément et de faciliter la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages. L'IgG est le principal type d'Ig circulante produite après une nouvelle exposition à l'Ag (réponse immunitaire secondaire). Il s'agit du principal isotype contenu dans les γ-globulines du commerce. L’IgG exerce un rôle protecteur vis-à-vis des bactéries, des virus et des toxines; c’est le seul isotype Ig qui traverse le placenta. Par conséquent, cette classe d'anticorps est importante pour protéger les nouveau-nés, mais les anticorps IgG pathogènes (p. ex., anticorps anti-Rh0[D], auto-anticorps stimulants anti-récepteur de la TSH), si elle est présente chez la mère, peuvent potentiellement causer une maladie importante chez le fœtus.

Il existe 4 sous-classes d'IgG: IgG1, IgG2, IgG3 et d'IgG4. Elles sont numérotées en fonction décroissante de leur concentration sérique. Les sous-classes d'IgG diffèrent d'un point de vue fonctionnel principalement par leur faculté à activer le complément; les IgG1 et IgG3 sont plus efficaces, les IgG2 sont moins efficaces et les IgG4 sont inefficaces. Les IgG1 et IgG3 sont des médiateurs efficaces de cytotoxicité cellulaire Ac-dépendante; les IgG4 et IgG2 sont moins efficaces.

Les IgA interviennent au niveau des muqueuses, dans le sérum et dans les sécrétions (salive; les larmes; les sécrétions respiratoires, génito-urinaires et digestives; le colostrum), où elles fournissent une défense antibactérienne et antivirale précoce. Les chaînes J se lient aux IgA dans un dimère pour former des IgA sécrétoires. Les IgG sécrétoires sont synthétisées par les plasmocytes dans les régions sous-épithéliales du tube digestif et des voies respiratoires. Le déficit sélectif en IgA est relativement commun, mais a souvent peu d'impact clinique car il existe une fonctionnalité croisée avec d'autres classes d'anticorps.

L'IgD est coexprimée avec les IgM à la surface des lymphocytes B naïfs. Le fait de savoir si ces 2 classes fonctionnent différemment à la surface du lymphocyte B et, si c'est le cas, de quelle manière elles fonctionnent différemment, est mal compris. Il peut simplement s'agir d'un exemple de dégénérescence moléculaire. Les taux d'IgD sériques sont très bas et la fonction de l'IgD circulante reste inconnue.

L'IgE est présente à faible taux dans le sérum et les sécrétions respiratoires et muqueuses du tube digestif. L'IgE se fixe avec une forte affinité aux récepteurs exprimés à forte concentration sur les mastocytes et les basophiles et à une plus faible concentration sur plusieurs autres cellules hématopoïétiques, dont les cellules dendritiques. Si des Ag relient 2 molécules d’IgE fixées à la surface d’un mastocyte ou d'un basophile, ce dernier se dégranule en libérant des médiateurs chimiques qui entraînent une réaction allergique. Les taux d'IgE sont élevés au cours des réactions atopiques (p. ex., allergie ou asthme extrinsèque, rhume des foins et dermatite atopique) et des infections parasitaires.

Substances réactives de la phase aiguë

Les réactifs de phase aiguë sont des protéines plasmatiques dont les taux augmentent considérablement (ils sont appelés réactifs positifs de phase aiguë) ou, dans certains cas, diminuent (appelés réactifs négatifs de phase aiguë) en réponse à des taux circulants élevés d'IL-1 et d'IL-6 lesquels se manifestent lorsqu'une infection ou des lésions tissulaires se produisent. L'augmentation la plus significative concerne la protéine C réactive (CRP) et la lectine liant le mannose (qui fixent le complément et agissent comme des opsonines), la protéine de transport α1-glycoprotéine acide et la substance amyloïde P sérique. Le CRP et la VS sont souvent mesurées; des taux élevés sont un indicateur non spécifique en faveur d'une infection ou d'une inflammation. L'augmentation du fibrinogène est la principale cause d'augmentation de la VS.

De nombreuses substances réactives de la phase aiguë sont fabriquées dans le foie. Collectivement, elles peuvent permettre de limiter une lésion tissulaire, d'améliorer la résistance de l'hôte à l'infection, et de promouvoir la réparation et la résolution de l'inflammation des tissus.

Cytokines

Les cytokines sont des polypeptides sécrétés par les cellules immunitaires ainsi que par d'autres cellules lorsque celles-ci réagissent avec un Ag spécifique, avec des molécules associées à des molécules telles qu'une endotoxine ou avec d'autres cytokines ( Cytokines sélectionnées). Les principales catégories comprennent les

  • Interférons (IFN-α, IFN-β, IFN-γ)

  • Tumor necrosis factors (TNF-α, lymphotoxine-α, lymphotoxine-β)

  • Interleukines

  • Chimiokines, interleukines

  • Facteurs de croissance transformants (TGF)

  • Facteurs hématopoïétiques stimulant les colonies (CSF, colony-stimulating factors)

Bien que l’interaction d’un lymphocyte avec un Ag spécifique stimule la sécrétion de cytokines; les cytokines elles-mêmes ne sont pas Ag spécifiques; par conséquent, elles font le lien entre l’immunité innée et acquise et influencent généralement l'ampleur des réactions inflammatoires ou immunitaires. Elles agissent séquentiellement, en synergie ou de manière antagoniste. Elles semblent agir par sécrétion autocrine ou paracrine.

Cytokines sélectionnées

Cytokines

Principales sources

Principaux effets

Pertinence clinique

Interleukines (IL)

IL-1α

IL-1β

Lymphocytes B, cellules dendritiques, endothélium, macrophages, monocytes, lymphocytes NK

Costimule l'activation des lymphocytes T en augmentant la production de cytokines (p. ex., IL-2 et son récepteur)

Stimule la prolifération et la maturation des lymphocytes B

Améliore la cytotoxicité des cellules NK

Induit la production d'IL-1, d'IL-6, d'IL-8, de TNF, de GM-CSF et de prostaglandine E2 par les macrophages

Est proinflammatoire en induisant les chimiokines, ICAM-1 et VCAM-1 sur l'endothélium

Induit le sommeil, une anorexie, une libération des facteurs tissulaires, des substances réactives de la phase aiguë et la résorption osseuse par les ostéoclastes

Est un pyrogène endogène

Le mAb (Ac monoclonal) anti-IL-1β est utilisé pour traiter les syndromes périodiques associés à la cryopyrine et à l'arthrite juvénile idiopathique.

L'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1RA) est utilisé pour traiter les adultes qui ont une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère et les patients atteints de maladie inflammatoire multisystémique néonatale (neonatal onset multisystem inflammatory disease, NOMID).

IL-2

Lymphocytes TH1

Induit une prolifération des lymphocytes T et B activés

Améliore la cytotoxicité des cellules NK et la destruction des cellules tumorales et des bactéries par les monocytes et les macrophages

L'IL-2 est utilisée pour traiter le carcinome rénal et le mélanome métastatique

Le mAb (Ac monoclonal) anti-récepteur IL-2 est utilisé pour prévenir le rejet rénal aigu.

IL-4

Mastocytes, lymphocytes NK, NK-T, Tγδ, TC2, TH2

Induit les lymphocytes TH2

Stimule la prolifération des B activés, des T et des mastocytes

Régule positivement les molécules de classe II du MHC sur les lymphocytes B et sur les macrophages et les CD23 sur les lymphocytes B

Régule négativement la production d'IL-12 et donc inhibe la différenciation des cellules TH1

Augmente la phagocytose des macrophages

Induit la commutation vers IgG1 et IgE

L'IL-4 est impliquée, avec l'IL-13, dans la production d'IgE dans l'allergie atopique.

IL-5

Mastocytes, lymphocytes TH2

Induit une prolifération des éosinophiles et des lymphocytes B activés

Induit le passage aux IgA

L'mAb (Ac monoclonal) anti-IL-5 a une efficacité dans le traitement des patients souffrant d'un asthme éosinophile grave.

IL-6

Cellules dendritiques, fibroblastes, macrophages, monocytes, lymphocytes TH2

Induit la différenciation des cellules B en plasmocytes et la différenciation des cellules souches myéloïdes

Induit les substances réactives de la phase aiguë

Augmente la prolifération des lymphocytes T

Induit la différentiation des cellules TC

Est un pyrogène

L'mAb (Ac monoclonal) anti-IL-6 est utilisé pour traiter la maladie de Castleman multicentrique chez des patients qui sont VIH et HHV-8-négatifs.

Le mAb (Ac monoclonal) anti-IL-6 est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde lorsque la réponse aux anti-TNF est insuffisante; il est également utilisé pour traiter l'arthrite juvénile idiopathique.

IL-7

Cellules stromales de la moelle osseuse et du thymus

Induit la différenciation des cellules-souches lymphoïdes en précurseurs des lymphocytes T et B

Lymphocytes T actifs matures

Son rôle dans la différenciation des cellules T a conduit à des essais cliniques de l'IL-7 comme agent immunostimulant potentiel dans le traitement d'infections virales et du cancer.

IL-8 (chimiokines)

Cellules endothéliales, macrophages, monocytes

Induit le chimiotactisme et l'activation des neutrophiles

Les antagonistes de l'IL-8 peuvent permettre de traiter les troubles inflammatoires chroniques

IL-9

Lymphocytes TH

Induit une prolifération des thymocytes

Favorise la croissance des mastocytes

Agit synergiquement avec l'IL-4 pour induire la commutation vers IgG1 et IgE

Les essais cliniques de l'anti-IL-9 mAb dans l'asthme ne se sont généralement pas avérés efficaces.

IL-10

Lymphocytes B, macrophages, monocytes, lymphocytes TC, lymphocytes TH2, lymphocytes régulateurs

Inhibe la sécrétion l'IL-2 par les lymphocytes humains TH1

Régule négativement la production de molécules MHC de classe II et de cytokines (p. ex., IL-12) par les monocytes, macrophages et cellules dendritiques et de ce fait inhibe la différentiation des cellules TH1

Inhibe la prolifération des lymphocytes T

Stimule la différentiation des lymphocytes B

L'IL-10 peut avoir une utilité clinique potentielle dans la suppression de la réponse immunitaire pathogène dans les allergies et les maladies auto-immunes.

IL-12

Lymphocytes B, les cellules dendritiques, macrophages, monocytes

Critique pour la différentiation TH1

Induit une prolifération des lymphocytes TH1, des lymphocytes T CD8, des lymphocytes T γδ et des cellules NK et leur production d'IFN-γ

Améliore la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8

L'anti-IL-12 mAb, un anticorps monoclonal anti-IL-12, est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques et l'arthrite psoriasique.

IL-13

Mastocytes, lymphocytes TH2

Inhibe l'activation et la sécrétion de cytokines par les macrophages

Co-active la prolifération des lymphocytes B

Régule positivement les molécules MHC de classe II et CD23 sur les lymphocytes B et les monocytes

Induit la commutation vers IgG1 et IgE

Induit le VCAM-1 sur l'endothélium

L'IL-13 est impliquée, avec l'IL-4, dans la production d'IgE dans l'allergie atopique.

IL-15

Lymphocytes B, cellules dendritiques, macrophages, monocytes, lymphocytes NK, lymphocytes T

Induit la prolifération des lymphocytes T, NK et B activés

Induit la production de cytokines et la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8

Est chimiotactique pour les lymphocytes T

Stimule la croissance de l'épithélium intestinal

L'IL-15 peut avoir un potentiel comme agent immunostimulant dans le traitement du cancer.

IL-17A (IL-17)

IL-17F

TH17, cellules γδ T, macrophages, cellules NKT

Sont pro-inflammatoires

Stimule la production de cytokines (p. ex., TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, G-CSF)

Les antagonistes de l'IL-17 sont à l'étude comme agents potentiels pour le traitement d'un certain nombre de maladies auto-immunes.

IL-18

Monocytes, macrophages, cellules dendritiques

Induit la production d'IFN-γ par les lymphocytes T

Améliore la cytotoxicité des cellules NK

IL-18 a été évalué en tant qu'agent immunothérapeutique en cas de cancer, mais son efficacité n'a pas été établie.

IL-21

lymphocytes NKT, lymphocytes TH

Stimule la prolifération des lymphocytes B après la réticulation (cross-linking) du CD40

Stimule les cellules NK

Costimule les cellules T

Stimule la prolifération des cellules précurseurs de la moelle osseuse

L'IL-21 a été utilisé dans des essais cliniques pour stimuler les cellules T cytotoxiques et les cellules NK dans le cancer.

Les antagonistes de l'IL-21 peuvent avoir un intérêt dans le traitement des troubles auto-immuns.

IL-22

Cellules NK, cellules TH17, cellules γδ

Est pro-inflammatoire

Induit la synthèse des substances réactives de la phase aiguë

Les antagonistes de l'IL-22 peuvent avoir un intérêt dans le traitement de troubles auto-immuns.

IL-23

Cellules dendritiques, macrophages

Induit une prolifération des lymphocytes TH

Le mAb (Ac monoclonal) anti-IL-23 est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques et l'arthrite psoriasique.

IL-24

Lymphocytes B, macrophages, monocytes, lymphocytes T

Supprime la croissance des cellules tumorales

Induit l'apoptose des cellules tumorales

L'IL-24 peut avoir un intérêt potentiel dans le traitement du cancer.

IL-27

Cellules dendritiques, macrophages monocytes

Induit les lymphocytes TH1

L'IL-27 peut avoir un intérêt potentiel dans le traitement du cancer.

IL-32

lymphocytes NK, lymphocytes T

Est pro-inflammatoire

Participe à l'activation de l'apoptose des lymphocytes T

Les antagonistes de l'IL-32 peuvent avoir un intérêt dans le traitement de troubles auto-immuns.

IL-33

Cellules endothéliales, cellules du stroma, cellules dendritiques

Induit les cytokines TH2

Favorise l'éosinophilie

Les antagonistes de l'IL-33 peut avoir un intérêt dans le traitement de l'asthme.

IL-35

Lymphocytes T régulateurs, macrophages, cellules dendritiques

Supprime l'inflammation, p. ex., en induisant des cellules T et B et en inhibant les cellules TH17

L'IL-35 peut avoir un intérêt potentiel pour supprimer les réponses immunitaires pathogènes dans l'allergie et les maladies auto-immunes.

Interférons (IFN)

IFN-α

Leucocytes

Inhibe la réplication virale

Augmente l'expression des MHC de classe I

Cet IFN est utilisé pour traiter l'hépatite chronique C, le sarcome de Kaposi lié au SIDA, la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique et le mélanome métastatique.

IFN-β

Fibroblastes

Inhibe la réplication virale

Augmente l'expression des MHC de classe I

Les interférons sont utilisés pour réduire de nombre de poussées des sclérose en plaques récurrentes.

IFN-γ

Lymphocytes NK, TC1, lymphocytes TH1

Inhibe la réplication virale

Augmente l'expression des MHC de classe I et II

Active les macrophages

Antagonise plusieurs actions de l'IL-4

Inhibe la prolifération des lymphocytes TH2

Cet interféron est utilisé pour contrôler l'infection dans la granulomatose chronique et pour retarder la progression de l'ostéopétrose maligne sévère.

Tumor necrosis factor (TNF)

TNF-α (cachectine)

Lymphocytes B, cellules dendritiques, macrophages, mastocytes T, monocytes, cellules NK, lymphocytes TH

Est cytotoxique pour les cellules tumorales

Provoque une cachexie

Induit la sécrétion de plusieurs cytokines (p. ex., IL-1, GM-CSF, IFN-γ)

Induit l'E-sélectine dans l'endothélium

Active les macrophages

Est antiviral

Les antagonistes du TNF-α (mAb ou récepteur soluble) sont utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis en plaques, la maladie de Crohn réfractaire aux traitements standards, la rectocolite hémorragique, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.

TNF-β (lymphotoxine) lymphocytes

TC, lymphocytes TH1

Est cytotoxique pour les cellules tumorales et antivirales

Améliore la phagocytose par les neutrophiles et les macrophages

Est impliqué dans le développement des organes lymphoïdes

Les antagonistes du TNF-β ont des effets similaires aux antagonistes du TNF-α bien connus, mais ils ne se sont pas avérés être supérieurs.

Facteurs stimulant les colonies (CSF, colony-stimulating factors)

G-CSF

Cellules endothéliales, fibroblastes

Stimule croissance des précurseurs neutrophiles

Ce CSF est utilisé pour traiter la neutropénie après une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

GM-CSF

Cellules endothéliales, fibroblastes, macrophages, mastocytes, lymphocytes TH

Stimule la croissance des précurseurs des monocytes, neutrophiles, éosinophiles et les basophiles

Active les macrophages

Ce CSF (colony-stimulating factors) est utilisé pour traiter la neutropénie après une chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

M-CSF

Cellules endothéliales, cellules épithéliales, fibroblastes

Stimule la croissance de précurseurs des monocytes

Le M-CSF peut avoir un potentiel thérapeutique de stimulation de la réparation tissulaire.

SCF

Cellules médullaires stromales

Stimule la division des cellules-souches

Le SCF pourrait avoir un potentiel thérapeutique pour stimuler la réparation tissulaire.

Facteurs de croissance transformants (TGF)

TGF-β

Lymphocytes B, macrophages, mastocytes, lymphocytes TH3

Est pro-inflammatoire (p. ex., par chimio-attraction des monocytes et des macrophages) mais également anti-inflammatoire (p. ex., par inhibition de la prolifération des lymphocytes)

Induit le passage aux IgA

Favorise la réparation tissulaire

Des essais cliniques d'antagonistes de TGF-β (p. ex., des oligonucléotides antisens) dans le cancer sont en cours.

CD = cluster of differentiation; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HHV-8 = human herpesvirus 8; ICAM-1 = intercellular adhesion molecule 1; IL-1RA = IL-1 receptor antagonist; IL-2R = IL-2 receptor; IL-6R = IL-6 receptor; mAb = monoclonal antibody; MHC = major histocompatibility complex; NK = natural killer; SCF = stem cell factor; TC cell = cytotoxic T cell; TH cell = helper T cell; TNF = tumor necrosis factor; VCAM-1 = vascular cell adhesion molecule 1.

Les cytokines adressent leurs signaux via des récepteurs cellulaires de surface. Par exemple, le récepteur de l'IL-2 se compose de 3 chaînes: α, β, et γ. L'affinité du récepteur pour l'IL-2 est

  • Élevée si les 3 chaînes sont exprimées

  • Intermédiaire si seulement les chaînes β et γ sont exprimées

  • Seulement si la chaîne α est exprimée

Des mutations ou délétion de la chaîne γ sont la base du déficit immunitaire commun sévère lié à l'X ( Déficit immunitaire combiné sévère SCID (Severe Combined ImmunoDeficiency)).

Les chimiokines induisent une chimiotaxie et une migration leucocytaire. Il en existe 4 sous-types, définis selon le nombre d'acides aminés interposés entre les 2 premiers résidus de cystéïne de la molécule. Les récepteurs des chimiokines (CCR5 sur les lymphocytes T mémoires, monocytes/macrophages et les cellules dendritiques; CXCR4 sur les lymphocytes T quiescents) agissent comme des corécepteurs pour l'entrée du VIH dans les cellules.

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