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Immunothérapies

Par Peter J. Delves, PhD, University College London, London, UK

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Des agents immunothérapeutiques utilisent ou modifient les mécanismes immunitaires. L’utilisation de ces agents est en pleine évolution; il est certain que de nouvelles classes, de nouvelles substances et de nouvelles utilisations de ces substances vont être développées. Un grand nombre de classes différentes d'agents d'immunothérapie a été développé ( Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique*):

  • Anticorps monoclonaux

  • Protéines de fusion

  • Récepteurs solubles des cytokines

  • Cytokines recombinantes

  • Petites molécules mimétiques

  • Thérapies cellulaires

Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique*

Agent

Effets

Indications

Ac monoclonaux

Adalimumab

Anti–TNF-α

Polyarthrite rhumatoïde modérée à grave

Psoriasis en plaque

Maladie de Crohn modérée à sévère réfractaire aux traitements standards

Rectocolite hémorragique

Spondylarthrite ankylosante

Rhumatisme psoriasique

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire légère à sévère

Alemtuzumab

Anti–lymphocyte B (CD52)

Leucémie lymphoïde chronique réfractaire aux traitements standards

Basiliximab

Anti–récepteur de l'IL-2

Signes de rejet aigu de greffe rénale

Belimumab

Anti–B-lymphocyte stimulator protein (anti-BLyS)

Lupus érythémateux disséminé à auto-anticorps positifs chez l'adulte recevant un traitement standard

Brentuximab vedotin

Anti-CD30 (lié à l'agent antimitotique monométhylique auristatine E)

Lymphome hodgkinien après échec d'une greffe autologue de cellules souches ou d'au moins 2 polychimiothérapies chez les patients qui ne sont pas candidats à la greffe autologue de cellules souches

Lymphome systémique anaplasique à grandes cellules après échec d'au moins une polychimiothérapie

Canakinumab

Anti-IL-1β

Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (cryopyrinopathies) chez le patient de ≥ 4 ans

Arthrite juvénile idiopathique chez des patients de ≥ 2 ans

Certolizumab (fragment Fab' pégylé)

Anti–TNF-α

Polyarthrite rhumatoïde modérée à grave chez l'adulte

Maladie de Crohn modérée à sévère en cas de réponse insuffisante aux traitements conventionnels

Rhumatisme psoriasique

Spondylarthrite ankylosante

Daclizumab

Anti–récepteur de l'IL-2

Signes de rejet aigu de greffe rénale

Éculizumab

Anti–fraction C5 du complément

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Syndrome urémique et hémolytique atypique

Golimumab

Anti–TNF-α

Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (utilisé avec le méthotrexate)

Rhumatisme psoriasique

Spondylarthrite ankylosante

Une rectocolite hémorragique modérée à sévère si les patients ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements antérieurs ou si une corticothérapie continue est nécessaire

Ibritumomab

Anti–lymphocytes B (CD20; lié à l'agent radioactif yttrium 90)

Lymphome non hodgkinien à lymphocytes B, folliculaire de bas grade récidivant ou réfractaire, ou transformé

Infliximab

Anti–TNF-α

Maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique modérées à sévères en cas de réponse insuffisante aux traitements conventionnels

Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (utilisé avec le méthotrexate)

Spondylarthrite ankylosante active

Rhumatisme psoriasique actif

Psoriasis chronique sévère lorsque d'autres traitements sont moins appropriés

Ipilimumab

Anti-CTLA-4

Mélanome inopérable ou métastatique avancé

Natalizumab

Sous unité intégrine anti–α4

Récidive de sclérose en plaques ou de la maladie de Crohn lorsque d'autres traitements sont insuffisants

Ofatumumab

Anti–lymphocyte B (CD20)

LLC réfractaire à la fludarabine et à l'alemtuzumab

Omalizumab

Anti-IgE

Asthme modéré à sévère chez les patients de > 12 ans qui présentent des troubles allergiques documentés insuffisamment contrôlés par les corticostéroïdes inhalés

Urticaire idiopathique chronique chez les patients ≥ 12 ans qui demeurent symptomatiques malgré le traitement antihistaminique anti-H1

Rituximab

Anti–lymphocyte B (CD20)

Lymphome non hodgkinien à lymphocytes B, CD20+, folliculaire ou de bas grade, réfractaire ou récidivant

CD20 + LLC (utilisé avec la fludarabine et le cyclophosphamide)

Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (utilisé avec le méthotrexate) lorsque la réponse aux anti-TNF est insuffisante

Granulomatose avec polyangéïte (anciennement appelée granulomatose de Wegener)

Polyangéïte microscopique

Siltuximab

Anti-IL-6

Maladie de Castleman multicentrique chez des patients qui négatifs pour le VIH et le HHV-8

Tocilizumab

Anti-récepteur de l'IL-6 (anti–IL-6R)

Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère quand la réponse aux anti-TNF est insuffisante

Arthrite polyarticulaire ou arthrite juvénile idiopathique chez les patients ≥ 2 ans

Tositumomab

Anti–lymphocyte B (CD20; lié à l'iode radioactif [131I])

Lymphome non hodgkinien transformé ou folliculaire CD20+ réfractaire ou récidivant

Ustekinumab

Anti-IL-12 et -IL-23

Psoriasis en plaques modéré à sévère,

Rhumatisme psoriasique

Vedolizumab

Anti-α4β7intégrine

Rectocolite hémorragique active modérée à sévère si la réponse au traitement conventionnel ou anti-TNF est insuffisante

Maladie de Crohn modérée à sévère si la réponse à la thérapie conventionnelle ou aux anti-TNF est insuffisante

Protéines de fusion

Abatacept (domaine extracellulaire de CTLA-4 fusionné à la région Fc d'IgG1)

Inhibition de l'activation des lymphocytes T

Polyarthrite rhumatoïde modérée à grave

Dénileukine diftitox (fusion de l'IL-2 avec la toxine diphtérique)

Délivrance de la toxine au composant CD25 du récepteur de l'IL-2

Lymphome T cutané CD25+

Étanercept (fusion de 2récepteurs CD120 b du TNF-α à la région Fc des IgG1)

Diminution des taux de TNF

RA

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez des patients de ≥ 2 ans

Rhumatisme psoriasique

Spondylarthrite ankylosante

Psoriasis en plaque

Récepteur soluble des cytokines

Anakinra (antagoniste du récepteur de l'IL-1, parfois pégylé pour une demi-vie plus longue)

Inhibition compétitive des activités de l'IL-1α et de l'IL-1β

Chez les patients de 18 ans: polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, syndromes périodiques associés à la cryopyrine

Cytokines

IFN-α

Antiprolifératif et antiviral

Chez les patients de 18 ans: hépatite chronique C, sarcome de Kaposi lié au SIDA, leucémie à tricholeucocytes, leucémie myéloïde chronique, mélanome métastatique

IFN-β

Antiprolifératif et antiviral

Réduction du nombre des poussées de sclérose en plaques récurrente

IFN-γ

Immunostimulant et antiviral

Contrôle de l'infection dans la granulomatose chronique, retard de progression de l'ostéopétrose maligne sévère

IL-2

Immunostimulant

Carcinome rénal et mélanome métastatiques

IL-11

Facteur de croissance thrombopoïétique

Prévention de la thrombopénie après chimiothérapie myélosuppressive

G-CSF

Stimulation de la production de granulocytes

Réversibilité de la neutropénie après chimiothérapie et/ou radiothérapie

GM-CSF

Stimulation de la production de granulocytes et de monocytes/macrophages

Réversibilité de la neutropénie après chimiothérapie et/ou radiothérapie

Thérapie cellulaire

Sipuleucel-T

Cellules mononucléaires circulantes autologues ICAM-1 + du sang périphérique activées par la phosphatase acide prostatique et le GM-CSF

Le cancer de la prostate asymptomatique ou peu symptomatique métastatique réfractaire à la castration (hormonothérapie)

*Les Ac monoclonaux utilisés pour les tests diagnostiques et imagerie rx ne sont pas cités.

ANCA = antineutrophil cytoplasmic antibodies; CD = cluster of differentiation; CLL = chronic lymphocytic leukemia; CTLA =cytotoxic T-lymphocyte antigen; Fc =crystallizable fragment; G-CSF = granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF = granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; HHV-8 = human herpesvirus 8; ICAM = intercellular adhesion molecule; IFN = interferon; mAb = monoclonal antibody; TNF = tumor necrosis factor.

Anticorps monoclonaux

Les Ac monoclonaux (mAbs, monoclonal antibodies) sont fabriqués in vitro dans le but de reconnaître des Ag spécifiques ciblés; ils sont utilisés pour traiter des tumeurs solides et hématopoïétiques et des maladies inflammatoires. Les mAbs qui sont actuellement utilisés en clinique comprennent

  • Murins

  • Chimériques

  • Humanisés

Les Ac monoclonaux murins sont produits en injectant un Ag à une souris, en récupérant sa rate pour isoler les plasmocytes qui produisent des Ac spécifiques de l'Ag, en fusionnant ces cellules aux cellules immortalisées de myélome de souris, en cultivant ces cellules d'hybridomes (p. ex., dans une culture de cellules) et en récupérant l'Ac. Bien que ces mAbs soient similaires aux Ac humains, l'utilisation en clinique de ces Ac murins est limitée parce qu'ils entraînent la production d'Ac humains anti-souris, pouvant entraîner une maladie sérique à complexes immuns (une réaction d'hypersensibilité de type III), et parce qu'ils sont rapidement éliminés. Une exception est le muromonab-CD3 (OKT3), qui prévient efficacement le rejet aigu dans les transplantations d’organes solides; il n’est typiquement administré qu’1 ou 2 fois à un patient recevant d'autres immunosuppresseurs ( Revue générale des transplantations : Anticorps monoclonaux (mAbs, monoclonal antibodies)).

Pour minimiser les problèmes dus à l'utilisation d'Ac purs murins, les chercheurs ont utilisé des techniques de recombinaison de l'ADN pour créer des Ac monoclonaux qui sont en partie humains et en partie murins. Suivant la proportion de la molécule Ac qui est humaine, le produit obtenu porte l'un des noms suivants:

  • Chimériques

  • Humanisés

Dans les deux cas, le processus commence habituellement comme ci-dessus avec la production de cellules d'hybridomes de souris qui fabriquent l'Ac dirigé contre l'Ag désiré. Alors l'ADN pour une partie ou la totalité de la partie variable de l'Ac murin est fusionné avec l'ADN de l'immunoglobuline humaine. L'ADN ainsi obtenu est placé dans une culture de cellules de mammifères, qui ensuite exprime le gène qui en résulte avec production de l'Ac désiré. Si le gène de souris codant pour toute la région variable est épissé à côté de la région humaine constante, le produit est appelé " chimérique ". Si le gène de souris codant pour la région de liaison de la région variable sont utilisées, le produit, appelé " humanisé ", et est encore plus humain.

Les mAbs chimériques activent les cellules présentatrices d'Ag et les lymphocytes T plus efficacement que les mAbs murins, mais ils peuvent toujours induire la production d'Ac humains contre les Ac chimériques.

Des mAbs humanisés contre divers Ag (AGS) ont été approuvés dans le traitement du cancer colorectal et du sein, de la leucémie, de l'allergie, de maladies auto-immunes, du rejet de greffe et de l'infection par le virus respiratoire syncytial.

Protéines de fusion

Ces protéines hybrides sont créées en liant ensemble les séquences de gènes codant pour tout ou partie de 2 protéines différentes pour générer un polypeptide chimère qui incorpore des caractéristiques souhaitées des molécules mères (p. ex., un élément de cellule cible associé à une toxine cellulaire). La demi-vie circulante des protéines thérapeutiques peut également souvent être améliorée en les fusionnant à une autre protéine qui possède naturellement une demi-vie sérique prolongée (p. ex., la région Fc d'IgG).

Récepteurs solubles des cytokines

Les versions solubles des récepteurs de cytokines sont utilisées comme agents thérapeutiques. Elles peuvent bloquer l'action de cytokines en se liant avec elles avant qu'elles ne se lient à leur récepteur de surface cellulaire habituel.

L'étanercept, une protéine de fusion, est constitué de 2 chaînes identiques issues du récepteur CD120b du tumor necrosis factor (TNF)-α. Ainsi, cet agent bloque le TNF-α et est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde réfractaire aux autres traitements, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et le psoriasis en plaque.

Des récepteurs d'IL solubles (p. ex., de l'IL-1, de l'IL-2, de l'IL-4, de l'IL-5 et de l'IL-6) sont en cours de développement pour le traitement des pathologies inflammatoires, de réactions allergiques et de cancers.

Cytokines recombinantes

Les facteurs stimulant les colonies (CSF), tels que l'érythropoïétine, G-CSF (G-CSF), et le granulocytes-macrophages CSF (GM-CSF), sont utilisés dans les chimiothérapies ou les greffes pour des maladies hématologiques et des cancers ( Quelques agents immunothérapeutiques utilisés en clinique*). L'interféron-α (IFN-α) et l'IFN-γ sont utilisés pour traiter les cancers, les déficits immunitaires et les infections virales; l'IFN-β est utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques récidivante. De nombreuses autres cytokines sont à l'étude.

L'anakinra, utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, est une forme recombinante légèrement modifiée de l'antagoniste naturel du récepteur de l'IL-1; ce médicament se fixe au récepteur de l'IL-1 et ainsi évite la liaison de l'IL-1, mais contrairement à IL-1, il n'active pas le récepteur.

Les cellules qui expriment les récepteurs aux cytokines peuvent être ciblées par des versions modifiées de la cytokine correspondante (p. ex., dénileukine diftitox, une protéine de fusion contenant des séquences de l'IL-2 et les chaînes A et B de la toxine diphtérique). La dénileukine est utilisée dans le traitement du lymphome cutané à lymphocytes T pour délivre la toxine à des cellules exprimant la composante CD25 du récepteur de l'IL-2.

Petites molécules mimétiques

Des petits peptides linéaires, des peptides cycliques et de petites molécules organiques sont développés comme agonistes ou antagonistes pour plusieurs applications. Les banques de peptides ou de composés organiques peuvent identifier des agents mimétiques potentiels (p. ex., agonistes des récepteurs pour l'érythropoïétine, la thrombopoïétine et le G-CSF).

Thérapies cellulaires

Les cellules du système immunitaire sont prélevées (p. ex., par leucaphérèse) et activées in vitro avant d'être réinjectées au patient. L'objectif est d'amplifier la réponse immunitaire naturelle normalement insuffisante contre le cancer de la prostate. Les méthodes d'activation des cellules immunitaires comprennent l'utilisation de cytokines pour stimuler et augmenter le nombre de cellules T cytotoxiques anti-tumorales et l'exposition pulsée à des cellules présentatrices d'antigène telles que les cellules dendritiques à des antigènes tumoraux.

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